禽流感的流行與分子特征聊城大學(xué)農(nóng)學(xué)院劉文強(qiáng)主要內(nèi)容禽流感為什么容易變異？禽流感向人群的傳播？人禽流感預(yù)防控制措施1、甲型流感病毒根據(jù)其表面（H和N）結(jié)構(gòu)及其基因特性的不同又可分為許多亞型，到目前為止，甲型流感病毒己發(fā)現(xiàn)的血凝素有15個亞型（H1~15），神經(jīng)氨酸酶有9個亞型（N1~9）。

2、病毒命名：A/北京/32/92（H3N2）

A/Ck/YN/2000(H9N2)

A/Swine/Sd/2002（H9N2）

一、禽流感病毒（AvainInfluenzaVirus，AIV）AIV電鏡照片（負(fù)染）AIV透射電鏡照片(立體)典型的流感病毒為球形直徑80-120nm

鱗片出血肺臟充血、出血和實變氣管環(huán)嚴(yán)重出血有下列情況之一的，確認(rèn)為高致病性禽流感：有典型的臨床癥狀和病理變化，發(fā)病急、死亡率高，且能排除雞新城疫和中毒性疾病，血清學(xué)監(jiān)測陽性；未經(jīng)免疫雞場的家禽出現(xiàn)H5、H7亞型禽流感血清學(xué)陽性；在禽群中分離到H5、H7亞型禽流感病毒株或其它亞型高致病力禽流感毒株。實驗室檢驗1、病料接種SPF雞胚或者M(jìn)DCK細(xì)胞，24-48h后，雞胚死亡或CPE，收集尿囊液或細(xì)胞上清檢測血凝性（HA）效價。不出現(xiàn)者盲傳三代。2、血清HI效價。3、AGP試驗。4、報送國家流感中心參考實驗室（北京）確定亞型。RT-PCR結(jié)果5、包括H5N1和H7N2亞型高致病性禽流感：被WHO定為A類傳染病，被我國農(nóng)業(yè)部列為一類監(jiān)測傳染病。

發(fā)生本病時要嚴(yán)格執(zhí)行封鎖、隔離、消毒、焚燒發(fā)病雞群和尸體等綜合防治措施；防止野禽進(jìn)入禽場、禽舍和飼料貯存間內(nèi)；疫區(qū)周圍5公里范圍之外環(huán)行接種（RingImmune）疫苗，形成免疫隔離帶；警惕豬流感的發(fā)生，使本身就復(fù)雜的疫情更加復(fù)雜。減少或避免豬與禽的接觸。6、防治禽流感的疫苗和藥物農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)的具有H5N1亞型滅活疫苗生產(chǎn)批號的廠家：國內(nèi)有9家，山東省內(nèi)有兩家，齊魯動保廠和青島益邦公司。中國農(nóng)科院哈爾濱獸醫(yī)研究所：以雞痘病毒作為載體生產(chǎn)的AIV基因工程疫苗也已上市。

瑞士羅氏公司生產(chǎn)的“達(dá)菲”是可以有效治療禽流感的專利藥物，在國內(nèi)有羅氏上海分公司和上海諾華兩家。7、流感的宿主和傳播消化道呼吸道皮膚損傷眼結(jié)膜感染野鳥特別是遷棲的水鳥8、禽流感變異的分子基礎(chǔ)（1）禽流感的基因組為單股RNA。負(fù)責(zé)病毒基因組復(fù)制的RNA聚合酶沒有校正功能，所以很容易出現(xiàn)堿基錯配導(dǎo)致突變。突變可以累計。人與禽流感病毒基因組編碼的4500個氨基酸只有19個不同，一旦差異性降到10個氨基酸，禽流感就會突變。（2）高致病性和低致病性禽流感的分子差別(3)AIV與人IV基因重組和重排如何發(fā)生？分子基礎(chǔ)：病毒HA序列上的受體結(jié)合位點(diǎn)（226位的氨基酸）與Hostcellreceptor的結(jié)合特性。HIVHA（Leu）—人唾液酸-a2,6半乳糖苷受體AIVHA（Gln）—禽唾液酸-a2,3半乳糖苷受體而豬上皮細(xì)胞表面同時具有這兩種受體，因此，人與禽流感可以同時感染豬。病毒基因組是由8個分節(jié)段的部分組成。因此不同亞型的病毒混合感染時可能發(fā)生基因交換和重排。形成新的亞型病毒。流行毒株鳥類病毒人類病毒鳥類重配病毒鳥類病毒在豬中重配可能造成流行的鳥-人重配病毒的產(chǎn)生（4）為什么中國成為流感病毒流行的發(fā)源地歷史上的流感爆發(fā)*1918年世界大流感爆發(fā)--------人*1957年亞洲流感爆發(fā)（H2N2）---人*1968年香港流感爆發(fā)（H3N2）---人*1977年蘇聯(lián)流感爆發(fā)（H3N1）---人*1997年香港禽流感（H5N1）-----人與禽*1998年中國內(nèi)地與香港禽流感（H9N2）*2003-2004年東南亞和中國禽流感（H5N1）--人與禽*2005年俄羅斯，東歐、越南、蒙古及我國黑龍江、湖南等地-----禽與人（？）豬流感豬流感和禽與人流感交叉流行，主要亞型是H1N1和H3N2，都是由禽和人流感重組而來。2002年-2003年，在豬體內(nèi)分離到了H9N2型的禽流感，SIV的HA裂解位點(diǎn)序列與禽流感和人流感均不相同，是否是過渡？所以，中國華南地區(qū)由于水網(wǎng)密集，水禽眾多，人口稠密，豬禽養(yǎng)殖量大，成為流感病毒最好的“孵化器”。WHO許多流感標(biāo)準(zhǔn)毒株和疫苗株都來自于這個地區(qū)。二人-禽流感人--禽流感是由過去只感染動物的禽流感病毒（H5、H7、H9）跨越物種界限，引起人類感染的急性傳染病。問題1：到底AIV是否可以傳染人？2：人與人是否可以發(fā)生AIV的傳染？答案1：可以，但不多。2：目前，不可以。1、AIV感染人并不容易首先，人呼吸道上皮細(xì)胞不含禽流感病毒的特異性受體，即禽流感病毒不容易被人體細(xì)胞識別并結(jié)合；第二，所有能在人群中流行的流感病毒，其基因組必須含有幾個人流感病毒的基因片斷；第三，高致病性的禽流感病毒由于含堿性氨基酸數(shù)目較多，使其在人體內(nèi)的復(fù)制比較困難。1997年前，具有高致病性的H5和H7型只感染禽類，不感人類；人類主要對H1和H3型易感。2但是，這種傳染確實存在，并且越來越多！近年來不斷出現(xiàn)禽H5N1流感病毒感染病例，就有可能發(fā)生病原性變異或與人流感病毒發(fā)生基因重配，形成重配株，進(jìn)而獲得對人的致病性和在人間傳播的能力，將有可能導(dǎo)致人類的新型流感爆發(fā)。

世界上公認(rèn)的有4次世界性流感大流行，其中3次與AIV有關(guān)。疫苗和藥物研究滯后，新型流感一旦爆發(fā)流行，將對人類的健康產(chǎn)生極大的威脅。第一次1918~1919年流感大流行由H1N1流感病毒引起（血清學(xué)追溯）;首發(fā)地在法國；這一次流感大流行，全世界估計發(fā)病約7億，發(fā)病率20~40%;死亡人數(shù)2100萬，多為20~40歲的青壯年；這次大流行的流感病毒的HA基因雖更接近于禽流感病毒，但它屬于哺乳動物流感病毒，可能是禽流感病毒全基因先傳給豬再傳給人。該病毒的致病性、毒力以及分子特征與HPAIV極為類似第二次1957~1959年流感大流行

由H2N2流感病毒引起;首發(fā)地在我國貴州西部;發(fā)病率特別高，有的國家達(dá)80%;造成全世界近100萬人死亡；研究證實，這一亞型是人和禽流感病毒通過基因重配而來，其HA、NA、PB1三個基因片段來源于禽流感病毒，其余的基因片段來自當(dāng)時人流感病毒。第三次1968~1970年流感大流行H3N2流感病毒引起；首發(fā)地在香港；發(fā)病率30%左右；研究表明，這一亞型也是人和禽流感病毒通過基因重配而來，其HA和PB1基因來源于禽流感病毒，其余的基因節(jié)段來自當(dāng)時人流感病毒。3、人禽流感的流行史(1)1997年香港發(fā)現(xiàn)人感染

H5N1禽流感病毒病例第一次證實H5N1禽流感病毒直接從禽類傳到人；5月出現(xiàn)了首例病例(三歲男孩)。在隨后的幾個月中（主要發(fā)生在11-12月），共有18個人發(fā)病，其中6人死亡；14歲以下兒童11例,成人7例；6例死亡病例：2例<14歲的兒童,4例成人；7人有可疑禽類暴露史，9例無明確與家禽和/或鳥類等接觸史在出現(xiàn)人禽流感病人之前，當(dāng)?shù)赜须u的禽流感疫情,市場中有20%的雞檢出H5N1病毒；所有8個基因片段均來自于禽流感病毒，人與禽類的病毒呈現(xiàn)高度同源性；采用微量中和實驗、ELISA和westernblot實驗對5362份標(biāo)本(4394人)檢測了H5抗體。H5抗體呈陽性：家庭成員12%、同事0%、醫(yī)務(wù)人員3%、禽類從業(yè)人員8%。

(2)2003年香港再次發(fā)現(xiàn)人感染

H5N1禽流感病毒病例高姓男子的女兒8歲,

2003年１月26日到達(dá)福建平潭，27日發(fā)病，２月3日死于肺炎；兒子10歲,１月26日到達(dá)福建,2月8日返回香港，9日發(fā)病，12日住院治療,康復(fù)出院；高姓男子1月31日到達(dá)福建，2月6日發(fā)病，

2月8日返港后病情加重，13日開始惡化，17日死亡；

2月24日香港衛(wèi)生署公布檢出父子感染甲型流感病毒H5N1；福建平潭所有密接者75人無人發(fā)病,血清H5抗體均陰性；從公園病、死野禽中分離出H5N1人中分離出的新病毒與野禽中分離出的病毒在基因水平上相似；沒有人流感基因片段；與1997年人中分離出的

H5N1病毒在抗原性和基因水平上截然不同；推測是禽傳給人。（3）越南、泰國的H5N1禽流感病毒感染人的情況2004年1月12日，越南官方首次有人死于禽流感病毒感染，至2月6日止，共報告H5N1感染確診病例15人，11人死亡。15人中有14人是兒童，1人為30歲的女性。2004年1月23日，泰國首次確認(rèn)有兩人感染禽流感的H5N1病毒，至2月6日止，共報告H5N1感染確診病例5例，均死亡；全是兒童，年齡在6－7歲之間。根據(jù)目前從越南送往香港衛(wèi)生署病毒實驗室中分離的4株H5N1病毒（病人2株，病雞2株）均對金剛烷胺耐藥。（4）2003年荷蘭發(fā)現(xiàn)人感染

H7N7禽流感病毒病例在禽類發(fā)生H7N7禽流感暴發(fā)疫情期間，禽類從業(yè)人員和他們的家人中發(fā)生H7N7禽流感病毒感染病例；83人發(fā)病，1人死亡癥狀輕微，癥狀局限于眼部感染——結(jié)膜炎，一些人有呼吸道癥狀）死亡病例是一個獸醫(yī)，曾去過一個受感染的農(nóng)場，死于急性呼吸窘迫綜合征；（5）廣東、香港發(fā)現(xiàn)人感染H9N2禽流感病毒病例1998年我省韶關(guān)、汕頭分別發(fā)現(xiàn)4例和5例H9N2禽流感病毒感染病例，為全球首次發(fā)現(xiàn)H9N2感染病例；1999年我省廣州市發(fā)現(xiàn)1名兒童感染H9N2；1999年香港也在發(fā)現(xiàn)2名兒童感染H9N2，呼吸道癥狀較輕；全球人類感染禽流感情況年份地區(qū)亞型病例數(shù)死亡數(shù)1997香港H5N11861998廣東H9N2（？）911999香港廣州H9N2H9N221002003香港H5N1212003荷蘭H7N78312003香港H9N2102004加拿大H7202004越南泰國日本H5/H5N12717520120(1997-2004)，截至2004.10.294.人禽流感是通過受感染的禽類

傳給人，還沒有足夠證據(jù)顯示

可以人傳人病人的接觸者中，出現(xiàn)抗體陽轉(zhuǎn)的多為有家禽接觸史的人，而沒有家禽接觸史的則很少出現(xiàn)抗體陽轉(zhuǎn)；發(fā)病與發(fā)病前一周內(nèi)接觸過活禽有關(guān)，而外出旅行、近期接觸過呼吸道疾病患者（包括已知感染H5N1的病人）等與發(fā)病無關(guān)；1997年醫(yī)護(hù)人員在對人禽流感患者的醫(yī)療救治過程中，僅戴一次性口罩，并未采取特殊的呼吸道傳染病防護(hù)措施，但未發(fā)現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員感染發(fā)??；從患者中分離到的H5N1毒株不含有人流感病毒的基因片斷。但不排除H5N1會人傳人香港：有少數(shù)沒有明確病禽接觸史、只有病人接觸史的人中，出現(xiàn)抗體陽轉(zhuǎn)并發(fā)病；香港的回顧性研究表明：在接觸過病人的217名醫(yī)務(wù)人員中，有8名抗體呈陽性。但是此后，世界各地均沒有此類情況發(fā)生的報道。臨床表現(xiàn)起病急，發(fā)熱、咳嗽、全身不適、肌痛、鼻塞流涕、腹痛、惡心、腹瀉水樣便，眼結(jié)膜炎，眼結(jié)膜炎與持續(xù)高熱比較常見；大部分患者可完全康復(fù)，部分患者病情迅速加重；出現(xiàn)病毒性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、心衰及腎衰等多器官衰竭而導(dǎo)致死亡。香港1997年18例禽流感患者

的臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、乏力、肌痛、咽喉痛、咳嗽和流涕；一些病人有結(jié)膜炎和胃腸道的癥狀；在疾病發(fā)生的早期，很難判斷哪些病人會進(jìn)展成嚴(yán)重疾??；18人中有7人僅表現(xiàn)為輕微上呼吸道癥狀就很快痊愈，11人發(fā)展成肺炎，6人死于急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能衰竭。嚴(yán)重的H5N1感染與97年前流感大流行中的重癥病例臨床進(jìn)程有所不同,沒有重癥病人繼發(fā)合并細(xì)菌性肺炎，而這是流感大流行中主要死因。H5N1感染的特點(diǎn)是臨床進(jìn)展迅速，大部分病人在發(fā)病一星期內(nèi)會住院，住院后很快就有下呼吸道表現(xiàn)并且在幾天之內(nèi)病人就需要吸氧;另一個顯著的特征是所有重癥病人都會在發(fā)病早期出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，而輕癥病人則不會出現(xiàn)。有2例重癥病人出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。重癥H5N1感染病人會進(jìn)展為嚴(yán)重的原發(fā)性病毒性肺炎，淋巴細(xì)胞減少，肝功能損傷，凝血時間延長，腎臟損傷。診斷依據(jù)1.流行病學(xué)史：病前10天內(nèi)接觸過病禽、死禽；2.臨床表現(xiàn)：持續(xù)發(fā)熱（體溫≥38℃）咽痛、咳嗽、全身肌肉酸痛、乏力、呼吸困難；3.實驗室檢查分離病毒陽性，包括RT-PCR陽性。或病人雙份血清抗體，測定恢復(fù)期抗體較急性期增高4倍或以上治療原則早期服流感病毒藥物；對癥治療、減輕癥狀；防止并發(fā)癥發(fā)生。鹽酸金剛乙胺和鹽酸金剛烷胺奧司他韋-Oseltamivir，商店叫達(dá)菲-Tamiflu。此兩類藥物用于治療時，需在發(fā)病的頭48小時內(nèi)給藥才有效，超出48小時給藥療效下降，甚至無效。三、人禽流感預(yù)防控制措施1、管理傳染源加強(qiáng)禽類疫情監(jiān)測,及時禽類疫情；受感染禽類應(yīng)立即銷毀，對疫源地進(jìn)行封鎖和徹底消毒,防止該地區(qū)的病禽流入市場患者應(yīng)隔離治療，醫(yī)護(hù)人員做好必要的防護(hù)，患者在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)戴上口罩。2、切斷傳播途徑發(fā)生疫情時，避免直接接觸病禽及其排泄物;接觸禽類時應(yīng)戴上手套和口罩，穿上防護(hù)衣,工作前徹底消毒等;接觸患者或患者分泌物后應(yīng)洗手；處理患者血液或分泌物時應(yīng)戴手套；被患者血液或分泌物污染的醫(yī)療器械應(yīng)消毒。3、保護(hù)易感人群注意體育鍛煉與飲食平衡；保持室內(nèi)通風(fēng)；必要時可服用金剛烷胺和達(dá)菲；高危易感人群接種流感疫苗：老人、兒童、慢性