中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs1中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神病藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥(自學(xué))2中樞神經(jīng)系統(tǒng)3血腦屏障4第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics5鎮(zhèn)靜藥與催眠藥鎮(zhèn)靜藥使服用者處于思睡狀態(tài)催眠藥可引起類似正常的睡眠兩者無本質(zhì)區(qū)別，僅在于用量：小劑量 鎮(zhèn)靜作用較大劑量催眠作用大劑量 麻醉作用過量 致死、自殺鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時苯巴比妥的用法6鎮(zhèn)靜催眠藥的分類20世紀(jì)初 巴比妥類20世紀(jì)60年代之后 苯二氮卓類20世紀(jì)90年代之后 其他類(如唑吡坦)7重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系8重點藥物巴比妥類異戊巴比妥(amobarbital)苯二氮卓類地西泮

(diazepam)9結(jié)構(gòu)與命名5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione10添加氫在環(huán)系上上為了提提供結(jié)構(gòu)構(gòu)特征而而添加的的兩個氫氫中的一一個(不不是結(jié)構(gòu)構(gòu)位置上上的那個個)由定位號號和H，加上圓括號緊接在結(jié)構(gòu)特征征定位號號的后面5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione11結(jié)構(gòu)特征征環(huán)丙二酰酰脲(巴巴比妥酸酸)衍生生物5位被雙雙取代12發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥妥1912年用用于臨床床先后有2500多種巴巴比妥類類化合物物被合成成和研究究有50多多種藥物物上市13合成分析析反向合成成法(逆逆向合成成)典型反應(yīng)應(yīng)14巴比妥類類藥物的的合成丙二酸二二乙酯合合成法15理化性質(zhì)質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)應(yīng)與金屬離離子反應(yīng)應(yīng)16理化性質(zhì)質(zhì)酸性性內(nèi)酰亞胺胺醇-內(nèi)內(nèi)酰胺的的互變呈弱酸性性pKa=7.8，溶于于NaOH，Na2CO3異戊巴比比妥納17理化性質(zhì)質(zhì)水解解性酰脲結(jié)構(gòu)構(gòu)易水解解異戊巴比比妥納水水溶液易易水解失失活避免水解解失效不能預(yù)先先配置，，進行加加熱滅菌菌制成粉針針，臨用用時溶解解18理化性質(zhì)質(zhì)鑒別別反應(yīng)環(huán)丙二酰酰脲的鑒鑒別硝酸銀試試液白白色不溶溶二銀鹽鹽沉淀19理化性質(zhì)質(zhì)鑒別別反應(yīng)與金屬離離子反應(yīng)應(yīng)與銅離子子絡(luò)合紫紫藍色色(含含硫綠綠色)20理化性質(zhì)質(zhì)小結(jié)水解性1，6開環(huán)成成酰脲酸性互互變異構(gòu)構(gòu)與金屬離離子反應(yīng)應(yīng)互變變異構(gòu)21作用巴比妥類類藥物作作用于興興奮系統(tǒng)統(tǒng)的突觸觸傳遞過過程阻斷腦干干的網(wǎng)狀狀結(jié)構(gòu)上上行激活活系統(tǒng)使大腦皮皮質(zhì)細胞胞的興奮奮性下降降產(chǎn)生鎮(zhèn)靜靜、催眠眠和抗驚驚厥作用用22臨床應(yīng)用用長時間催眠藥治療癲癇大發(fā)作23體內(nèi)代謝謝5位取代代基上的的氧化環(huán)丙二酰酰脲的水水解之后后葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸或或硫硫酸酸酯酯結(jié)結(jié)合合物物24其它它類類型型的的巴巴比比妥妥類型藥物長時巴比妥苯巴比妥中時異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥短時司可巴比妥戊巴比妥超短時己索巴比妥硫噴妥鈉25長時時巴巴比比妥妥巴比比妥妥苯巴巴比比妥妥26中時時巴巴比比妥妥異戊戊巴巴比比妥妥環(huán)己己烯烯巴巴比比妥妥27短效效巴巴比比妥妥戊巴巴比比妥妥司可可巴巴比比妥妥28超短短效效巴巴比比妥妥己鎖鎖巴巴比比妥妥硫噴噴妥妥納納29巴比比妥妥類類藥藥物物構(gòu)構(gòu)效效關(guān)關(guān)系系巴比比妥妥酸酸無無鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜催催眠眠作作用用當(dāng)5位位H被被雙雙取取代代之之后后才才表表現(xiàn)現(xiàn)出出活活性性起效效快快慢慢與與脂脂溶溶性性，，離離解解度度有有關(guān)關(guān)作用用時時間間長長短短與與代代謝謝速速度度有有關(guān)關(guān)30藥物物的的分分子子與與離離子子形形式式藥物物以以分分子子形形式式透透過過生生物物膜膜，，以以離離子子形形式式發(fā)發(fā)生生作作用用要有有合合適適的的解解離離度度以pKa衡量量解解離離度度31解離離度度與與pKa生理理條條件件下下，，弱弱酸酸性性物物質(zhì)質(zhì)的的解解離離度度：：32解離離度度大大不不易易通通過過生生物物膜膜巴比比妥妥酸酸、、苯苯巴巴比比妥妥酸酸生生理理條條件件下下幾幾乎乎全全部部解解離離，，無無鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜作作用用。。解離離度度小小，，分分子子態(tài)態(tài)易易通通過過生生物物膜膜苯巴巴比比妥妥、、己己鎖鎖巴巴比比妥妥分分子子態(tài)態(tài)50%和和90%，，易易被被吸吸收收進進入入大大腦腦皮皮層層，，未未解解離離比比例例高高的的己己鎖鎖巴巴比比妥妥比比苯苯巴巴比比妥妥起起效效更更快快。。33酯水水分分配配系系數(shù)數(shù)酯水水分分配配系系數(shù)數(shù)脂脂溶溶性性與與水水溶溶性性的的比比值值P=Co/Cw(正正辛辛醇醇、、水水)也也用用logP水溶溶性性在在體體液液內(nèi)內(nèi)運運輸輸脂溶溶性性通通過過生生物物膜膜和和血腦腦屏屏障障藥物物要要有有適適宜宜的的酯酯水水分分配配系系數(shù)數(shù)345位位雙雙取取代代基基的的總總碳碳數(shù)數(shù)總碳碳數(shù)數(shù)以以4-8為為最最好好使脂脂水水分分配配系系數(shù)數(shù)保保持持一一定定比比值值具有有良良好好的的鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜催催眠眠作作用用35起效效快快的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點碳數(shù)數(shù)超超過過8，，具具有有驚厥厥作用用在酰酰亞亞胺胺氮氮引引入入甲甲基基，，也也可可降降低低酸酸性性和和增增加加脂脂溶溶性性如HexobarbitalpKa為為8.4，，在在生生理理pH值值時時，，大大約約有有90.91%未未解解離離，，因因此此起起效效快快。。若在在2個個氮氮原原子子上上都都引引入入甲甲基基，，則則產(chǎn)產(chǎn)生生驚驚厥厥作作用用。。36ThiopentalSodium將C-2上上的的氧氧以以硫硫代代替替，，脂脂溶溶性性增增加加ThiopentalSodium，，起起效效快快針尖尖麻麻醉醉37代謝謝速速度度與與藥藥效效的的關(guān)關(guān)系系代謝謝慢慢作作用用時時間間長長直鏈鏈烷烷烴烴、、芳芳香香烴烴氧氧化化速速度度慢慢不易易被被排排出出體體外外，，重重吸吸收收代謝謝快快作作用用時時間間短短支鏈鏈烷烷烴烴容容易易氧氧化化38構(gòu)效效關(guān)關(guān)系系總總結(jié)結(jié)S取代O起效快R3甲基取代起效快R1(R2)=H則無活性，應(yīng)有2~5碳鏈取代，或有一苯環(huán)取代，R1R2總碳數(shù)4~8直鏈烴或芳烴：長效支鏈烴或不飽和烴：短效39法國國停停止止苯苯巴巴比比妥妥用用于于非非癲癲癇癇適適應(yīng)應(yīng)癥癥自2001-04-09起，，暫停停所有有含苯苯巴比比妥的的產(chǎn)品品用于于非癲癲癇適適應(yīng)癥癥苯巴比比妥用用于癲癲癇的的療效效無無爭爭議但含苯苯巴比比妥產(chǎn)產(chǎn)品不不再用用于諸諸如心心臟健健康病病人的的心悸悸、輕輕度焦焦慮或或輕度度睡眠眠紊亂亂等適適應(yīng)癥癥40苯二氮氮卓類類Benzodiazepines41地西泮泮的結(jié)結(jié)構(gòu)42地西泮泮的命命名1-甲甲基-5-苯基基-7-氯氯-1，3-二二氫-2H-1，，4-苯并二二氮雜雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，，4-benzodiazepin-2-one安定、、苯甲甲二氮氮卓43定位氫氫2-H置于環(huán)環(huán)系之之前含義表示環(huán)環(huán)上飽和元元素的的位置置可指示示主主要功功能基基44定位氫氫2H-1，，4二二氮雜雜卓1-甲甲基-5-苯基基-7-氯氯-1，3-二二氫-2H-1，，4-苯并并二氮氮雜卓卓-2-酮45定位氫氫與添添加氫氫用途格式添加氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫中的一個不是結(jié)構(gòu)位置上的那個由定位號和H，加上圓括號緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面定位氫確定環(huán)上飽和元素的位置指示主要功能基由定位號和H，置于環(huán)系之前46苯二氮氮卓類類藥物物的結(jié)結(jié)構(gòu)特特點苯環(huán)和和七元元亞胺胺內(nèi)酰酰胺環(huán)環(huán)駢和和的苯苯二氮氮卓母母核47發(fā)現(xiàn)-氯氮氮卓(利眠眠寧)Chlordiazepoxide（（Librium）），第第一個個苯二二氮卓卓類藥藥物臨床治治療神神經(jīng)官官能癥癥如緊張張、焦焦慮和和失眠眠的藥藥物48Chlordiazepoxide的的結(jié)構(gòu)構(gòu)簡化化氧和脒脒結(jié)構(gòu)構(gòu)不是活活性的的必要要部分分結(jié)構(gòu)簡簡化發(fā)發(fā)現(xiàn)本本品地西泮泮是第第二個個苯二二氮卓卓類藥藥物49地西泮泮的作作用特特點較好的的抗焦焦慮和和鎮(zhèn)靜靜催眠眠藥安全范范圍大大目前已已完全全取代代巴比比妥類類等傳傳統(tǒng)的的鎮(zhèn)靜靜催眠眠藥物物50地西泮泮的合合成3-苯苯-5-氯氯-嗯嗯呢51理化性性質(zhì)水解性性酰胺鍵斷裂裂烯胺鍵斷裂裂52可逆水水解，，不影影響生生物利利用度度無活性性產(chǎn)物物534，5位可可逆水水解酸性條條件下下，水水解開開環(huán)中性和和堿性性條件件下，，脫水水閉環(huán)環(huán)口服地地西泮泮，在在胃中中4，，5位位水解解開環(huán)環(huán)，進進入腸腸道后后，又又閉環(huán)環(huán)成原原藥。。不影影響生生物利利用度度。54前體藥藥物根據(jù)4，5位的的可逆逆水解解，可可以制制造地地西泮泮的前前體藥藥物RO-7355水水溶性性藥物物體內(nèi)經(jīng)經(jīng)肽酶酶水解解代謝謝中性或或堿性性環(huán)境境下，，合環(huán)環(huán)成1，4苯并并二氮氮卓551，2位水水解1，2位水水解將將會降降低此此類藥藥物的的生物物利用用度進行結(jié)結(jié)構(gòu)改改造，，抑制制1，，2位位的水水解則則提升升此類類藥物物的藥藥效在7位位，1，2位上上都有有吸電電子基基團，，降低低1，，2位位水解解的機機率。。56地西泮泮的作作用與中樞樞苯二二氮卓卓受體體結(jié)合合安定、、鎮(zhèn)靜靜、催催眠、、肌肉肉松弛弛和抗抗驚厥厥臨床上上用于于治療療神經(jīng)經(jīng)官能能癥。。57作用靶靶點中樞二二苯氮氮卓受受體GABAA受體、、苯二二氮卓卓受體體(BzR)、、與GABA受受體偶偶聯(lián)的的氯離離子通通道復(fù)復(fù)合物物苯二氮氮卓類類藥物物與BzR結(jié)合合強化化了抑抑制性性神經(jīng)經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)GABA與GABA受受體的的結(jié)合合。誘導(dǎo)了了Cl-通道的的開放放強度度，增增加的的Cl-流入胞胞內(nèi)，，產(chǎn)生生超極極化而而減少少突出出放電電，減減少中中樞神神經(jīng)原原放電電，起起到中中樞抑抑制作作用。。58苯二氮氮卓與與GABAGABA：：體內(nèi)內(nèi)抑制制性神神經(jīng)遞遞質(zhì)γ-氨氨基丁丁酸(Gamma-aminobutyricacidGABA)苯二氮氮卓類類藥物物不影影響體體內(nèi)GABA的的水平平苯二氮氮卓類類藥物物的作作用與與GABA的水水平有有關(guān)GABA水平高高藥藥物效效應(yīng)強強GABA水水平低低藥藥物效效應(yīng)弱弱這與此此類藥藥物作作用靶靶點有有關(guān)59BenzodiazepinesproducearangeofeffectsfromdepressingtostimulatingthecentralnervoussystemviamodulatingtheGABAAreceptor,themostprevalentinhibitoryreceptorwithinthebrain.ThesubsetofGABAAreceptorswhichalsobindbenzodiazepinesarereferredtoasbenzodiazepinereceptors(BzR).TheGABAAreceptoriscomposedoffivesubunits,mostcommonlytwoαα's,twoββ's,andoneγγ(αα2β2γ).Furthermoreforeachsubunit,multiplesubtypesexist(α1-6,ββ1-3,andγγ1-3).GABAAreceptorswhicharemadeupofdifferentcombinationsofsubunitsubtypeshavedifferentproperties,differentdistributionswithinthebrain,anddifferentactivitiesrelativetopharmacologicalandclinicaleffects.Asmentionedabove,differentbenzodiazepinescanhavedifferentaffinitiesforBzRsmadeupofdifferentcollectionofsubunits.Forinstance,benzodiazepineswithhighactivityattheα1areassociatedwithsedation,whereasthosewithhigheraffinityforGABAAreceptorscontainingα2and/orαα3subunitshavegoodanti-anxietyactivity.60GABAA受體苯二氮氮卓類類藥物物通過過調(diào)節(jié)節(jié)GABAA受體起起作用用苯二氮氮卓受受體位位于GABAA受體上上GABAA受體有有不同同的亞亞單位位2α、2β和1γα亞單位位α6個亞亞型α1亞型鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜作用用α2，3亞型抗抗焦焦慮作作用β亞單位位3個亞亞型γ亞單位位3個亞亞型61體內(nèi)代代謝在肝臟臟中進進行N去甲甲基，，3-C羥羥基基化羥基化化的產(chǎn)產(chǎn)物與與葡萄萄糖醛醛酸結(jié)結(jié)合，，排出出體外外替馬西西泮奧沙西西泮62構(gòu)效關(guān)關(guān)系七元亞亞胺內(nèi)內(nèi)酰胺胺環(huán)為為活性性必需需結(jié)構(gòu)構(gòu)引入吸吸電子子取代代基，，能顯顯著增增強活活性強的吸吸電子子基團團（如如-NO2或三唑唑環(huán)等等）存存在時時，水水解反反應(yīng)幾幾乎都都在4，5位上上進行行。安安定作作用增增強63其他苯苯二氮氮卓類類藥物物氯氮卓氟西泮勞拉西泮64硝西泮氟硝西泮65奧沙西西泮地西泮泮活性性代謝謝物，，副作作用小小，適適用于于老年年人或或肝腎腎功能能不良良者催眠和和鎮(zhèn)靜靜作用用C-3具有有手性性右旋對對應(yīng)體體活性性大于于左旋旋對應(yīng)應(yīng)體66唑侖(-azolam)類苯并氮氮卓4,5位并并入四四氫惡惡唑，，通用用名詞詞干唑唑侖(-azolam)作用較較強的的苯并并氮卓卓藥物物氯惡唑唑侖cloxazolam美沙唑唑侖mexazolam67唑侖類類2苯并氮氮卓類類1，，2位位并上上五元元含氮氮雜環(huán)環(huán)，(如咪咪唑和和三唑唑)，，仍以以唑侖侖為詞詞干三唑侖侖，阿阿普唑唑侖等等68三唑侖侖(triazolam)通用名名三唑唑侖(triazolam)海樂神神、酣酣樂欣欣，俗俗稱迷迷魂藥藥作用強強，有有成癮癮性1，2位并并入三三唑環(huán)環(huán)，穩(wěn)穩(wěn)定性性增強強，不不易水水解并入三三唑環(huán)環(huán)后，，增強強了與與受體體的親親和力力按一類類麻醉醉藥管管理麻醉搶搶劫犯犯罪等等69其他類類鎮(zhèn)靜靜催眠眠藥非苯二二氮卓卓類70唑吡坦坦(zolpidem)新結(jié)構(gòu)構(gòu)類型型第一個個上市市的咪咪唑唑并吡吡啶(imidazolpryridine)類類藥物物目前歐歐美國國家主主要鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜催催眠藥藥常用酒酒石酸酸鹽71體內(nèi)代代謝口服給藥后后迅速吸收收（first-passeffect）代謝謝（氧化）72唑吡坦的作作用特點較強的鎮(zhèn)靜靜催眠作用用，類似于于苯二氮卓卓類藥物極少產(chǎn)生耐耐受性和成成癮性較少有抗焦焦慮、肌肉肉松弛和抗抗驚厥作用用GABAA受體α1亞型與鎮(zhèn)靜靜作用有關(guān)關(guān)咪唑并吡啶啶選擇性與與苯二氮卓卓受體ω1亞型結(jié)合，，而對ω2、ω3受體亞型親親和力差73阿吡坦vs唑吡坦唑吡坦ω1受體亞型完完全激動劑劑鎮(zhèn)靜催眠作作用阿吡坦ω1受體亞型部部分激動劑劑無鎮(zhèn)靜作用用抗焦慮藥適用于焦慮慮癥但對苯苯二氮卓類類藥物過于于敏感或過過于不敏感感者74小結(jié)巴比妥類藥藥物異戊巴比妥妥苯二氮卓類類藥物地西泮其他類藥物物唑吡坦GABAA受體亞單位亞型α1對應(yīng)于鎮(zhèn)靜靜作用α2，3對應(yīng)于抗焦焦慮75第二節(jié)抗抗癲癇藥antiepileptics76癲癇病理大腦功能失失調(diào)綜合癥癥由于大腦局局部病灶神神經(jīng)元興奮奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性性放電并向周圍擴擴散77癲癇的分類類大發(fā)作小發(fā)作精神運動性性發(fā)作局限性發(fā)作作癲癇持續(xù)狀狀態(tài)78拉斐爾的作作品“耶穌穌顯容”可能是癲癇癇發(fā)作79癲癇的誘因因過呼吸睡眠光刺激1946年年W.GreyWalter在在科學(xué)雑誌誌《Nature》》上發(fā)表的的文章中指指出，每秒秒鐘20-50次左左右的光的的明滅會引引發(fā)病癥1997年年日本動畫畫片《神奇奇寶貝》，，引起兒童童癲癇2012年年英國倫敦敦奧運會宣宣傳片，引引起部分觀觀眾癲癇發(fā)發(fā)作不同顏色交交替閃爍的的畫面80抗癲癇藥抗癲癇藥的的作用抑制大腦神神經(jīng)的興奮奮防止和控制制癲癇病發(fā)發(fā)作化學(xué)結(jié)構(gòu)巴比妥類、、苯并二氮氮卓類環(huán)內(nèi)酰脲類類二苯并氮卓卓類其他類81環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)結(jié)構(gòu)類82重點藥物苯妥英鈉(sodiumphenytoin)卡馬西平(carbamazepine)83苯妥英鈉5，5-二二苯基-2，4-咪咪唑烷二酮酮鈉鹽5，5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium大倫丁鈉(dilantinsodium)84理化性質(zhì)吸濕性酸性性水解性鑒定反應(yīng)85吸濕性和酸酸性苯妥英鈉白白色粉末；；無臭、味味苦；微有有引濕性；；在空氣中中吸收二氧氧化碳，分分解為苯妥妥英苯妥英結(jié)構(gòu)構(gòu)類似巴比比妥，具有有環(huán)狀酰脲脲結(jié)構(gòu)，可可以互變成成亞胺醇式式顯酸性，，pKa=8.386水解性水解（環(huán)環(huán)狀酰脲結(jié)結(jié)構(gòu)）與堿加熱，，分解產(chǎn)生生二苯基脲基基乙酸，最后生成成二苯基氨氨基乙酸，，并釋放出出氨。（可可供鑒別））87鑒別反應(yīng)HgCl2試液苯妥英與HgCl2生成白色沉沉淀，且不不溶于氨水水巴比妥類也也有類似反反應(yīng)，但沉沉淀溶于氨氨水88體內(nèi)代謝在肝臟中代代謝(肝肝微粒體酶酶)零級藥代動動力學(xué)典型型藥物當(dāng)一定劑量量使肝臟代代謝飽和時時，增加很很小劑量，，也會造成成血藥濃度度不成比例例升高，產(chǎn)產(chǎn)生毒性反反應(yīng)20%以原原藥形式排排出體外肝藥酶的強強誘導(dǎo)劑可使合并應(yīng)應(yīng)用的一些些藥物代謝謝加快89主要代謝產(chǎn)產(chǎn)物苯基的氧化化代謝物物無活性90作用苯妥英鈉治治療癲癇大大發(fā)作和局局限性發(fā)作作，對小發(fā)發(fā)作無效。。作用機理目目前還有爭爭議抗癲癇作用用與穩(wěn)定細細胞膜作用用有關(guān)增加大腦中中樞抑制性性神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)5-羥色色胺和GABA91二苯并氮卓卓類卡馬西平92卡馬西平卡馬西平(carbamazepine)5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰酰胺5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide酰胺咪嗪、、卡巴咪嗪嗪93結(jié)構(gòu)特點兩個苯與氮氮雜卓駢合合而成二苯苯并氮雜卓卓兩個苯環(huán)之之間有雙鍵鍵相連形成成共軛體系系具有尿素的的結(jié)構(gòu)尿素94合成95理化性質(zhì)穩(wěn)定性干燥和室溫溫時穩(wěn)定潮濕環(huán)境中中，二水