藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病劉艷萍藥物的作用具有雙重性，有治療作用和不良反應(yīng)是藥物治療中互相矛盾而統(tǒng)一的兩個(gè)方面。藥物作用于機(jī)體時(shí)可呈現(xiàn)多種不同的效益，加上個(gè)體差異的存在，使得藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)常伴隨不良反應(yīng)的發(fā)生，在某些特殊人群中表現(xiàn)的更為突出。藥物不良反應(yīng)（ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。這是WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的定義。我國(guó)沿用的藥物不良反應(yīng)定義為：在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。藥源性疾?。―ID）又稱(chēng)藥物誘發(fā)性疾病，是指由于應(yīng)用藥物而致的疾病，是人類(lèi)在預(yù)防、治療或診斷疾病用藥中，因藥物或藥物之間的相互作用而引起的與治療目的無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)，致機(jī)體某個(gè)（或幾個(gè)）器官或局部組織產(chǎn)生某些病理性變化而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法用量情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且還包括由于超量、誤服、錯(cuò)誤應(yīng)用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。既是一類(lèi)藥物作為致病因子引起人體功能異常或組織結(jié)構(gòu)的損害并且具有相應(yīng)臨床過(guò)程的癥候群。藥物不良反應(yīng)主要指用藥后產(chǎn)生的某種反應(yīng)，而藥源性疾病強(qiáng)調(diào)組織、器官或系統(tǒng)損害。2011年4月，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布2010年藥品不良反應(yīng)年度報(bào)告，報(bào)告的藥品不良反應(yīng)/事件中，累及系統(tǒng)排名前三位的是皮膚及其附件損害（占28.9%）、胃腸系統(tǒng)損害（占26.1%）和全身性損害（占13.6%），其中“皮膚及其附件損害”占第一位，主要是皮膚及皮下組織的過(guò)敏反應(yīng)。盡管很多藥物引起的皮膚過(guò)敏反應(yīng)有一定的變應(yīng)性或毒性基礎(chǔ)，但其原因仍然不清，遺傳可能是一個(gè)比較重要的影響因素?；几尾?、腎病、AIDS病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者和老年人等發(fā)生皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)性較高。在住院病人中，藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)高達(dá)3％。事實(shí)上，所有的藥物都可能引起皮膚反應(yīng)，雖然大多比較輕微，但有些反應(yīng)很?chē)?yán)重，甚至危及生命，如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等。一般的皮膚反應(yīng)是在藥物使用后的短期內(nèi)發(fā)生，但也有幾星期內(nèi)，甚至數(shù)月發(fā)生的情況。本文主要介紹藥源性皮膚病。皮膚位于體表，有保護(hù)、吸收、調(diào)節(jié)體溫、感覺(jué)功能、合成維生素D等重要作用。許多藥物可通過(guò)口服、注射、灌注、滴眼、滴鼻、漱口、含化、噴霧、外用、藥熏、陰道及膀胱沖洗等途徑進(jìn)入人體，引起的皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性炎癥，即藥物疹。其臨床表現(xiàn)是發(fā)病急，迅速出現(xiàn)皮膚搔癢、多種形態(tài)的皮損，如固定性紅斑、猩紅熱形紅斑及麻疹形藥疹、剝脫性皮炎等。藥疹嚴(yán)重者可有高熱、系統(tǒng)損害，甚至出現(xiàn)過(guò)敏性休克。常見(jiàn)致病藥物有磺胺類(lèi)、青霉素、四環(huán)素、解熱鎮(zhèn)痛藥等。藥物疹的臨床表現(xiàn)多種多樣，同一藥物在不同個(gè)體中可發(fā)生不同類(lèi)型的臨床表現(xiàn)，而同一臨床表現(xiàn)又可由完全不同的藥物引起。一、病歷資料患者，男,25歲，因受涼于昨日上午起發(fā)熱，鼻塞，流清涕，感咽喉不適。體檢：T39.5度，咽充血，心肺正常。診斷：上呼吸道感染。肌肉注射安痛定2ml，半小時(shí)后口腔出現(xiàn)多個(gè)綠豆大水皰，一天后面部、上肢及軀干部出現(xiàn)密集的粟粒至指甲大斑丘疹，伴發(fā)熱。當(dāng)晚皮疹迅速加重，融合成片，且口腔、外生殖器粘膜及眼結(jié)膜出現(xiàn)糜爛。皮科檢查：全身約90%皮膚出現(xiàn)暗紅色斑丘疹，軀干部融合成片，表皮松解剝脫，上肢及軀干兩側(cè)密布黃豆、蠶豆大小水皰，尼氏征陽(yáng)性，口腔、外生殖器、瞼緣和眼結(jié)膜出現(xiàn)潰瘍、糜爛?；颊咴V頭暈、心慌、氣憋、呼吸不暢、四肢發(fā)冷，隨即感呼吸困難，見(jiàn)患者大汗淋漓、面色蒼白、呼吸急促，而后抽搐、表情淡漠。測(cè)血壓0,脈搏微弱，呼吸36次/min，神志不清，呼之不應(yīng)。二、討論安痛定是目前臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，不良反應(yīng)少，臨床報(bào)道致過(guò)敏性休克病例少見(jiàn)，而本例患者在使用過(guò)程中出現(xiàn)上述過(guò)敏反應(yīng)，考慮因?yàn)榛颊叩膫€(gè)體差異所致。安痛定（2ml/支）其主要成分為氨基比林0.1g、安替比林0.4g、巴比妥鈉0.02g,其中巴比妥鈉可增強(qiáng)另兩者的鎮(zhèn)痛效果，主要用于解熱鎮(zhèn)痛。其成分中少劑量安替比林及巴比妥鈉不易導(dǎo)致過(guò)敏性休克，主要考慮由氨基比林引起。此例病情來(lái)勢(shì)兇猛，呈速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。搶救中，吸氧、肌注腎上腺素，可收縮血管抗休克；地塞米松及氫化可的松具有抗炎、抗過(guò)敏、抗休克作用，且氫化可的松屬短效類(lèi)糖皮質(zhì)激素，作用快速；多巴胺具有升壓作用。本例提示，我們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的既往用藥史及家庭藥物過(guò)敏史，對(duì)高敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎用，在使用后應(yīng)密切觀察用藥后的延緩反應(yīng)，及時(shí)處置。同時(shí)我們也應(yīng)該掌握一些常見(jiàn)的藥源性皮膚病的相關(guān)知識(shí)。三、藥源性皮膚病及其臨床表現(xiàn)（一）麻疹樣或猩紅熱樣紅斑型藥疹亦稱(chēng)發(fā)疹型藥疹。較常見(jiàn)，屬輕型藥疹，可能由第W型變態(tài)反應(yīng)所引起。1．引發(fā)藥物解熱鎮(zhèn)痛藥，巴比妥，青霉素，鏈霉素，磺胺等。2．臨床表現(xiàn)本病潛伏期長(zhǎng)短不一。在服藥后經(jīng)過(guò)一定的潛伏期就突然發(fā)病，常伴畏寒、發(fā)熱、體溫可達(dá)39-40°C或更高，突然出現(xiàn)粉紅或鮮紅色針頭大到米粒斑疹或斑丘疹，數(shù)目多，分布廣泛對(duì)稱(chēng)，迅速向軀干及四肢發(fā)展，于1-5日左右散發(fā)全身，并很快增多擴(kuò)大融合，呈廣泛性的水腫樣鮮紅色大片，在形態(tài)上象猩紅熱，但一般情況良好，遠(yuǎn)較猩紅熱為輕，也無(wú)猩紅熱的其它癥狀，發(fā)熱可為3-5日至1-2周左右退盡。皮疹從鮮紅變淡紅，繼以脫屑，脫屑為大小片狀，病程約為2-3周左右。如皮疹象麻疹，稱(chēng)之為麻疹形藥疹；象玫瑰糠疹，則稱(chēng)為玫瑰糠疹形藥疹。3．鑒別診斷應(yīng)與麻疹、猩紅熱相鑒別?？梢罁?jù)藥疹的發(fā)熱與發(fā)疹間無(wú)傳染病性規(guī)律，無(wú)扁桃腺化膿性炎癥、楊莓舌、卡他癥狀及全身嚴(yán)重性中毒癥狀幾點(diǎn)而與之鑒別。（二）固定性紅斑型藥疹又稱(chēng)固定性藥疹，屬輕型藥疹，較常見(jiàn)。1．引發(fā)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺類(lèi)藥等。2．臨床表現(xiàn)起病急，固定性紅斑潛伏期一般在4-6小時(shí)，快者在5分鐘內(nèi)。皮疹具有固定性、在病因第一次發(fā)病后，每次再服該藥時(shí)，常在原處復(fù)發(fā)，具有擴(kuò)大增多傾向。皮損為孤立性或數(shù)個(gè)境界清楚的圓或橢圓形水腫性紫紅色斑，一般不對(duì)稱(chēng)，l-4cm直徑大小，重者紅斑上可出現(xiàn)大皰，有癢感而一般無(wú)全身性癥狀。皮損可發(fā)生在皮膚任何部位，位于唇、口周、龜頭、肛門(mén)等皮膚粘膜交界部位者，常易出現(xiàn)糜爛或繼發(fā)感染而引起疼痛，此時(shí)，患者常來(lái)急診。皮損歷1周不退，留有灰黑色色素沉著斑，可持續(xù)很久，有長(zhǎng)達(dá)1-3年者。再服該藥時(shí)，于數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)在原處發(fā)癢，繼而出現(xiàn)同樣損害并向周?chē)鷶U(kuò)大，致使表現(xiàn)為中央色素加深而邊緣潮紅的損害。復(fù)發(fā)時(shí)，其他部位可出現(xiàn)新皮損。（三）蕁麻疹型藥疹較常見(jiàn)。多由第I型及第III型，偶由第II型變態(tài)反應(yīng)所引起。1．引發(fā)藥物多為青霉素類(lèi)，血清制品，痢特靈，水楊酸鹽，磺胺，普魯卡因等。2．臨床表現(xiàn)與急性蕁麻疹相似。也可有高熱、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大、血管性水腫、蛋白尿等血清病樣綜合征表現(xiàn)，并可累及內(nèi)臟，甚至發(fā)生過(guò)敏性休克。（四） Stevens-Johson綜合征型藥疹多由III型變態(tài)反應(yīng)引起，屬重型藥疹。1．引發(fā)藥物磺胺類(lèi)特別是長(zhǎng)效磺胺，巴比妥，保泰松等解熱鎮(zhèn)痛藥，苯妥英鈉等。2．臨床表現(xiàn)發(fā)病急，伴高熱等全身中毒性癥狀。皮損分布廣泛，以水皰、大皰、糜爛與結(jié)痂為主。常位于腔口周?chē)?，并?yán)重地侵及粘膜?？沙霈F(xiàn)肝、腎功能障礙并伴發(fā)肺炎等合并癥，病死率5%?10%。（五） 紫癜型藥疹由II或III型變態(tài)反應(yīng)引起。1．引發(fā)藥物磺胺類(lèi)，保泰松，消炎痛，苯妥英鈉，巴比妥等。2．臨床表現(xiàn)輕者雙小腿出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑，散在或密集，重者四肢、軀干均可累及，甚至伴有粘膜出血，貧血等。III型反應(yīng)引起者為血管炎的表現(xiàn)，皮損形態(tài)可自風(fēng)團(tuán)、丘疹、結(jié)節(jié)，水皰至壞死潰瘍等多種成分，但均有可觸及紫瘢性損害palpablepurpura）出現(xiàn)。重者可有腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)受累，并伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀。中毒性壞死性表皮松解型藥疹(TEN)為最重型藥疹，一般均在急診中先見(jiàn)到。1．引發(fā)藥物水楊酸鹽，保泰松、氨基比林等解熱鎮(zhèn)痛藥，磺胺類(lèi)，酚酞，青霉素，四環(huán)素，巴比妥，苯妥英鈉等。2．臨床表現(xiàn)起病急，伴有高熱、煩躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明顯全身中毒癥狀。皮膚表現(xiàn)為表皮全層壞死及表皮下大皰形成。開(kāi)始時(shí)為大片鮮紅斑片，繼而紫褐色，1?2天內(nèi)斑上出現(xiàn)大皰并擴(kuò)展，融合成幾十厘米大小，呈現(xiàn)出多數(shù)平行性條狀縐紋。大皰極易擦破而出現(xiàn)大片糜爛，類(lèi)似II度燙傷°Nilolsky征(十)同時(shí)，口、眼、鼻、上呼吸道、陰部、食管處粘膜，可廣泛受累。粘膜脫落后出現(xiàn)大片糜爛面。疼痛極著。體溫常持續(xù)在40°C上下，歷2?3周不退。心、腎、肝、腦亦常受累。預(yù)后嚴(yán)重，病死率25%?50%。多因繼發(fā)感染、肝腎功能障礙、水電解質(zhì)紊亂而死亡。鑒別診斷需與中毒性休克綜合征(toxicshocksyudrome)相鑒別。后者發(fā)生在月經(jīng)來(lái)潮期婦女，皮膚雖出現(xiàn)廣泛性紅斑及脫屑，但無(wú)大皰出現(xiàn)，亦無(wú)疼痛而可鑒別。此外尚須與葡萄球菌性皮膚燙傷樣綜合征相鑒別(staphylococcalscaldedskinsyndrome,簡(jiǎn)稱(chēng)SSSS),該病全身性中毒反應(yīng)亦明顯，出現(xiàn)全身性紅斑及大皰性損害，但其病變較淺，表皮松解所形成的裂隙在角層下面的顆粒層和棘細(xì)胞層上部；而前者則發(fā)生在基底細(xì)胞下方。若診斷有困難時(shí)，可取水皰表皮進(jìn)行冰凍切片做HE染色即可鑒別。剝脫性皮炎型藥疹可能由W型變態(tài)反應(yīng)或重金屬藥物的直接毒性作用所引起，屬重型藥疹。引發(fā)藥物多為魯米那，磺胺類(lèi)，保泰松，苯妥英鈉，對(duì)氨基苯甲酸，鏈霉素，金、砷等重金屬。其他如羥吡唑嘧啶(Allopurinol)、甲氧噻吩頭抱菌素(Cefoxitin)、甲氰咪胍、氯喹、異煙肼、硫酰脲(Sulfonylurea)等亦可引起。臨床表現(xiàn)潛伏期長(zhǎng)短不一，—般潛伏期長(zhǎng)，如是第一次用藥，常在20天以上。一般在20天以上。其中部分患者是在發(fā)疹型藥疹基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥而發(fā)生。剝脫性皮炎發(fā)病突然，以發(fā)熱出疹為開(kāi)始，疹形以猩紅熱或麻疹樣者多見(jiàn)，但病情發(fā)病較慢。在發(fā)展過(guò)程中，常有不規(guī)則的畏寒發(fā)熱，病變部位燒灼感，有時(shí)伴有劇癢，皮疹融合，成彌漫性皮膚紅腫。呈顏色鮮紅到紅棕，部分患者的紅斑中，可出現(xiàn)疹斑。部分皮膚，特別是面部，可表現(xiàn)顯著水腫，伴以滲液和結(jié)痂。多數(shù)患者口唇、外陰、口腔粘膜亦紅腫糜爛、少數(shù)還可出現(xiàn)血粘液大便、腸粘膜的剝脫現(xiàn)象。本病有一個(gè)典型的剝脫階段，此時(shí)全身皮膚呈大量的大小片鱗屑脫落，這種脫屑可持續(xù)1個(gè)月左右，重者頭發(fā)、指甲可完全脫落、可伴發(fā)支氣管肺炎，中毒性肝炎，腎炎，皮膚感染，甚至敗血癥。若處理不當(dāng)伴發(fā)水電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染時(shí)也可危及生命。（八）光感型藥疹服藥后需經(jīng)紫外線作用后才出現(xiàn)皮損。分光毒及光過(guò)敏性反應(yīng)兩類(lèi)。1．誘發(fā)藥物磺胺類(lèi)，四環(huán)素，灰黃霉素，酚噻嗪類(lèi)，萘啶酸，苯海拉明，奎寧，異煙肼，維生素Bl,氨甲喋吟等。2.臨床表現(xiàn)光毒反應(yīng)性損害，可發(fā)生在初次服藥的患者，經(jīng)日曬后2-8h，暴光部位皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫或大皰。光過(guò)敏反應(yīng)性損害則于暴光后有5-20天致敏潛伏期，以后再暴光時(shí)，于數(shù)分鐘至48小時(shí)內(nèi)發(fā)病。皮損可為紅斑風(fēng)團(tuán)性損害，也可為丘疹、水腫性斑塊、結(jié)節(jié)、水皰或濕疹樣等多形態(tài)性損害。除暴光部位外，非暴光部位也可發(fā)生。均伴瘙癢。（九）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）綜合征樣反應(yīng)誘發(fā)SLE的藥物指能激發(fā)潛在的SLE,或使已出現(xiàn)的SLE癥狀加重的藥物。主要為青霉素，磺胺類(lèi)，保泰松等。臨床表現(xiàn)與SLE相同。停藥后并不能阻止病程的發(fā)展。產(chǎn)生SLE的藥物指具有引起SLE綜合征效能的藥物。主要為肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，異煙肼，苯妥英鈉等。所引起的臨床癥狀與真性SLE相同，但較輕?？购丝贵w滴度很高，紅斑狼瘡細(xì)胞（+），而抗雙鏈DNA抗體（-）,補(bǔ)體總活性值正常。腎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)很少受累。停藥后可愈。四、藥源性皮膚病的診斷（一）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)，分析其為變應(yīng)性或非變應(yīng)性。既往對(duì)藥物的耐受性患者對(duì)引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的藥物，過(guò)去多能較好耐受。藥物劑量藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，多出現(xiàn)在常用的治療劑量，有時(shí)小于常用劑量也可出現(xiàn)，故可依此排除毒性反應(yīng)或蓄積作用。臨床表現(xiàn)藥物變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)，常與其他物質(zhì)引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病相似，但與藥物的藥理學(xué)作用引起的反應(yīng)不同。對(duì)治療中出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象，當(dāng)伴有典型變態(tài)反應(yīng)性疾病的臨床特點(diǎn)，如血清病樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、蕁麻疹、血管性水腫、哮喘、各種過(guò)敏性皮疹及變應(yīng)性接觸性皮炎時(shí)，要考慮到藥物變態(tài)反應(yīng)的可能性。潛伏期藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的過(guò)程，與一般變態(tài)反應(yīng)相同。藥物進(jìn)入機(jī)體后，要經(jīng)過(guò)一定的潛伏期，機(jī)體才會(huì)被致敏，一般為7-10天。在潛伏期內(nèi)，因過(guò)敏狀態(tài)還未形成，對(duì)所用藥物不會(huì)發(fā)生反應(yīng)。過(guò)敏狀態(tài)形成后，再用該藥，則在數(shù)十分鐘至24小時(shí)內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，一般不超過(guò)72小時(shí)。這段時(shí)間是為反應(yīng)時(shí)間。5．反應(yīng)再發(fā)這種反應(yīng)一旦發(fā)生，以后再用該藥或與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，即使用量很小，也可引起再發(fā)。6．好發(fā)于易感性個(gè)體這種反應(yīng)只見(jiàn)于少數(shù)有易感性的人，這種人或其家族成員常有變應(yīng)性疾病的歷史。7．病程的自限性絕大多數(shù)的病程具有自限性，停用致敏藥物后可以迅速消退，僅有少數(shù)例外。8．其他抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素對(duì)這種反應(yīng)有較好效果，有些患者有嗜伊紅白細(xì)胞增加等，都有助于判斷。但應(yīng)注意有些其他疾病也可以出現(xiàn)類(lèi)似情況，故只能作為參考。（二）藥源性非變態(tài)反應(yīng)與藥理學(xué)不良反應(yīng)的鑒別有些藥物引起的非變態(tài)反應(yīng)性不良反應(yīng)，有時(shí)可與變應(yīng)性反應(yīng)相混淆，需要加以鑒別。藥物引發(fā)的類(lèi)似變態(tài)反應(yīng)的癥狀，并不一定均由于變態(tài)反應(yīng)機(jī)制。常見(jiàn)的蕁麻疹型反應(yīng)，多數(shù)是變態(tài)反應(yīng)機(jī)制產(chǎn)生的，但也可由于組胺釋放機(jī)制而致。阿司匹林引發(fā)的蕁麻疹，可由于變態(tài)反應(yīng)，也可由于組胺釋放機(jī)制。組胺釋放機(jī)制是與變態(tài)反應(yīng)無(wú)關(guān)的藥理學(xué)作用。釋放組胺的有效濃度，因藥因人而異。由含碘的放射造影劑及右旋糖酐等引致的速發(fā)型反應(yīng)，也可能屬于這種機(jī)制。藥物變態(tài)反應(yīng)引起的面紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣和偶然出現(xiàn)的血壓降低，與藥理學(xué)作用引起的組胺釋放所引致的癥狀，常易相互混淆。由非變態(tài)反應(yīng)機(jī)制引起的慢性蕁麻疹患者，對(duì)組胺藥物的易感性可能增加。有肥大細(xì)胞增多癥（如色素性蕁麻疹、肥大細(xì)胞痣、彌漫性皮膚肥大細(xì)胞增多癥及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥等）的患者，對(duì)小劑量的組胺釋放藥，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的反應(yīng)。組胺釋放藥所致反應(yīng)的主要特點(diǎn)是，第一次接受這類(lèi)藥物時(shí)即可出現(xiàn)癥狀，多無(wú)既往用藥史，不需要一定的潛伏期，此點(diǎn)可供鑒別。（三）病因診斷——致病藥物的分析1．藥物與癥狀的關(guān)系藥物種類(lèi)和臨床表現(xiàn)之間，包括變態(tài)反應(yīng)性與非變態(tài)反應(yīng)性，都不存在固定不變的聯(lián)系，不能要求通過(guò)臨床表現(xiàn)去判斷致病藥物的種類(lèi)。但臨床實(shí)踐提示，某種藥物時(shí)常出現(xiàn)某些反應(yīng)，對(duì)推測(cè)致病藥物的種類(lèi)還可起一定的線索作用。因此，在臨床推斷時(shí)，既往報(bào)告資料中提供的經(jīng)驗(yàn)，仍具有一定的參考價(jià)值，只是在具體應(yīng)用時(shí)不要只憑過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)生搬硬套。2.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生與用藥時(shí)間的關(guān)系變態(tài)反應(yīng)中的致敏時(shí)間（sensitizationtime）也就是所謂潛伏期（latentperiod），在討論藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制時(shí)已有介紹，即一個(gè)藥物初次被引入人體之后，或與人體接觸之后（可為半抗原或全抗原），到變態(tài)反應(yīng)的臨床癥狀開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)間，稱(chēng)為致敏時(shí)間或潛伏期。所謂初次用藥或初次與藥物接觸，是指機(jī)體已具有易感性，即有了可被該藥物致敏的好發(fā)因素之后（注意此時(shí)還未被致敏），第一次使用或接觸這種藥物。對(duì)絕大多數(shù)藥物而言，潛伏期約需7?10天，很少在1周以?xún)?nèi)。反應(yīng)時(shí)間(reactiontime)是指藥物變態(tài)反應(yīng)癥狀的出現(xiàn)與末次用藥相距的時(shí)間。反應(yīng)時(shí)間一般很短，例如過(guò)敏性休克多出現(xiàn)于過(guò)去已被致敏，并已有幾天或幾年時(shí)間未再接觸，以后可于再次使用該致敏藥物之時(shí)出現(xiàn)。有些類(lèi)型的反應(yīng)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)兩天甚至幾周，例如血清病樣綜合征。對(duì)致敏時(shí)間和反應(yīng)時(shí)間的正確分析，有助于推斷致敏藥物。但不能單純根據(jù)時(shí)間上的聯(lián)系輕易得出結(jié)論，還要注意是否是好發(fā)變態(tài)反應(yīng)的藥物，并對(duì)其臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，進(jìn)行細(xì)致分析。在推斷用藥與反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間關(guān)系時(shí)，詳細(xì)和準(zhǔn)確的病史很重要。一定要仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者在反應(yīng)發(fā)生前的用藥史，尤其是反應(yīng)出現(xiàn)前兩周內(nèi)的用藥史。對(duì)患者用過(guò)的每一種藥都要細(xì)致地分析和估計(jì)，常見(jiàn)的致敏藥物固然常導(dǎo)致反應(yīng)，但對(duì)較少致敏的藥物也不應(yīng)忽視。3．光敏感性因素藥物外用、口服或注射后，受日光照曬部位可發(fā)生濕疹皮炎樣反應(yīng)，有紅斑、水腫、丘疹或小水皰，預(yù)后留色素斑。其發(fā)生機(jī)制有兩種，一為光毒性(phototoxic),—為光變應(yīng)性(photoallergic)。藥物的光變應(yīng)性反應(yīng)好發(fā)于日光照射部位，如面、頸前、手背或其他易受日曬部位。對(duì)于發(fā)生上述部位的皮膚病變，要考慮到光變應(yīng)機(jī)制的可能，應(yīng)詳詢(xún)服藥和光照歷史。引起這種反應(yīng)的常見(jiàn)藥物有四環(huán)素類(lèi)、灰黃霉素、氯丙嗪、氫氯噻嗪、磺胺藥和合成甜味劑等內(nèi)用藥，以及焦油類(lèi)、水楊酸鹽類(lèi)及六氯酚等外用藥。4．對(duì)物種不純物質(zhì)的反應(yīng)對(duì)有完全抗原性質(zhì)的藥物，如各種疫苗和動(dòng)物器官制劑及中草藥制劑等引發(fā)變態(tài)反應(yīng)時(shí)，要注意制劑中的不純物質(zhì)或添加劑的作用。如糖尿病患者，注射由動(dòng)物器官提取的胰島素后，過(guò)敏者會(huì)出現(xiàn)全身蕁麻疹性反應(yīng)，而改用合成的胰島素制劑后無(wú)反應(yīng)發(fā)生。有些中草藥注射制劑中因含有不純物質(zhì)常引發(fā)過(guò)敏性休克。因此，提高各種制劑的純度或改用生物合成制劑有助于減少不良反應(yīng)發(fā)生。5．停藥觀察大多數(shù)藥物變態(tài)反應(yīng)病例，在停用致敏藥物之后，其臨床癥狀在較短時(shí)間內(nèi)減輕或消失，故停藥觀察有時(shí)可成為有力的診斷手段。但如同時(shí)使用幾種藥物，則判斷困難。在少數(shù)情況下，有些臨床癥狀，在停用有關(guān)致敏藥物后，還可持續(xù)存在數(shù)周或數(shù)月，例如長(zhǎng)效青霉素等長(zhǎng)效制劑及排泄緩慢的溴劑、碘劑及砷劑引起的反應(yīng)即屬此類(lèi)。此外，還有已造成的不可恢復(fù)的組織損傷，雖停用致敏藥物，但病情仍可繼續(xù)惡化，甚至最后死亡，例如粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少癥、大皰性表皮壞死性松解型藥疹及剝脫性皮炎等。6．誘發(fā)試驗(yàn)誘發(fā)試驗(yàn)是指給患者再次使用可疑致敏藥物，觀察是否可引起癥狀再發(fā)。這種方法雖能比較可靠地確定病因，但很危險(xiǎn)，有時(shí)甚至引起死亡，不宜輕易應(yīng)用。有人主張?jiān)谏贁?shù)情況下，對(duì)輕癥反應(yīng)可進(jìn)行這種試驗(yàn)，如考慮到前一次發(fā)生輕癥反應(yīng)，后一次有可能發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的臨床事實(shí)，還是不用為妥。若患者的病情十分危重，非此藥就不能挽救生命時(shí)，也必須對(duì)可能發(fā)生的一切情況有充分估計(jì)，有充分的應(yīng)急準(zhǔn)備，處理上有足夠的經(jīng)驗(yàn)，才能考慮謹(jǐn)慎進(jìn)行。（四）皮膚試驗(yàn)和體外檢測(cè)上述的臨床診斷方法，雖仍屬于推斷性的，卻常能較準(zhǔn)確地判明致敏藥物的種類(lèi)，能滿(mǎn)足一般臨床工作的需要。但有幾種可能致敏藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，則較難得出肯定的判斷。此外，還存在這樣的問(wèn)題：①在少數(shù)情況下，可疑的致敏藥物，很可能是對(duì)原有疾病的治療上是必需的，也許還不能用其他藥物代替；②從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度講，即使這一次藥物變態(tài)反應(yīng)的癥狀治愈了，也還需要最后確定致敏藥物的種類(lèi)，以便今后禁用這種藥物及化學(xué)結(jié)構(gòu)上類(lèi)似的藥物；③對(duì)于某些易于致敏，但治療中卻常常需要的藥物，如何在用藥前預(yù)知患者對(duì)此是否過(guò)敏。因此，還可通過(guò)皮膚劃痕試驗(yàn)、皮內(nèi)注射試驗(yàn)、斑貼試驗(yàn)等客觀的試驗(yàn)方法，來(lái)確定致敏藥物的種類(lèi)。口服激發(fā)試驗(yàn)、皮內(nèi)及劃痕試驗(yàn)非屬迫切需要，不可輕易施行，以免造成嚴(yán)重后果。由于皮試方法的缺陷（陽(yáng)性并非必出現(xiàn)反應(yīng)，陰性也不能完全排除反應(yīng)的發(fā)生）及其本身的危險(xiǎn)性，使得尋求體外測(cè)試的方法更為迫切。目前較好的方法有放射性變應(yīng)原吸附試驗(yàn)（RAST）和McAb-BA酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（McAb-BA-ELISA）。五、治療治療原則包括停用一切可疑致病藥物；促進(jìn)體內(nèi)致病藥物排泄，應(yīng)用抗過(guò)敏藥物；預(yù)防和控制繼發(fā)感染；支持療法。避免搔抓、摩擦、熱水或肥皂水洗滌及其他附加刺激。摒除辛辣刺激食品，清理胃腸，保持大便通暢，避免精神過(guò)度緊張。輕癥藥物疹鼓勵(lì)患者多飲水，應(yīng)用抗組織胺藥物如選用苯海拉明25-50mg、撲爾敏4-8mg,每日3-4次口服；可并用維生素C100-200mg每日3-4次口服；鈣劑可口服鈣片，肌注維丁膠性鈣、靜脈注射10%葡萄糖酸鈣；必要時(shí)加用腎上腺皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松10-20mg，每日3-4次，口服；或地塞米松10-20mg，加入5%葡萄糖液500m中，靜滴，每日1