第十七章

抗慢性心功能不全藥12/11/20221慢性心功能不全：又稱充血性心力衰竭（CHF）是多種病因?qū)е碌某?fù)荷心肌病。絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血液灌流不足，同時(shí)出現(xiàn)體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血的表現(xiàn)。少數(shù)患者以舒張功能障礙為主，稱舒張性心力衰竭。12/11/20222第一節(jié)

CHF的病理生理學(xué)及治療藥物的分類12/11/20223一、CHF早期，機(jī)體產(chǎn)生代償機(jī)制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：血管收縮、心率加快早期：短暫維持血液循環(huán)與重要器官血流灌注

長(zhǎng)期：增加后負(fù)荷→心肌重構(gòu)、心室重塑－－惡性循環(huán)、不可逆發(fā)展腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活：

鈉水潴留→增加血容量、前負(fù)荷→提高心輸出量

久之也將造成惡性循環(huán)，加重發(fā)病過程。

12/11/20225心鈉素：

又稱心房利鈉因子(ANF)或心房肽(ANP)

生物效應(yīng)：利尿排鈉、擴(kuò)張血管、抑制RAAS系統(tǒng)心肌細(xì)胞β1受體的密度下調(diào)：受體長(zhǎng)期與較高濃度NA相接觸的結(jié)果。也可使心臟免受過量Ca2+負(fù)荷之害。

12/11/20226正性肌力藥物強(qiáng)心苷類：地高辛等非強(qiáng)心苷類正性肌力藥:β受體激動(dòng)藥、磷酸二酯酶抑制藥血管擴(kuò)張藥：硝酸甘油、硝普鈉、哌唑嗪、CCB等利尿藥：氫氯噻嗪腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯β受體阻斷藥：美托洛爾等二、治療心力衰竭藥物的分類12/11/20227第二節(jié)強(qiáng)心苷主要來源：毛花洋地黃、紫花洋地黃

又稱洋地黃類藥物

藥物：洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K等作用性質(zhì)基本相同，只是因化學(xué)結(jié)構(gòu)上的某些取代基不同，而有作用強(qiáng)弱、快慢和久暫之分。12/11/20228慢效類：洋地黃毒苷。脂溶性高，口服吸收率90~100%，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)97%，作用慢、持久，有蓄積性，存在肝腸循環(huán)，主要在肝臟代謝。適用于慢性心力衰竭。中效類：地高辛。口服吸收率60%~80%，吸收率的個(gè)體差異大，口服1-2小時(shí)起效，亦可靜注。排泄快，蓄積性較小。適用于急、慢性心力衰竭。速效類：毒毛花苷K?？诜章实?，宜靜注，血漿蛋白結(jié)合率低、起效快、蓄積性更小，常用于危急病人。去乙酰毛花苷丙宜靜注用于危急患者。待控制病情后改用其他強(qiáng)心苷維持。12/11/202210（一）正性肌力作用作用機(jī)制：治療量：抑制心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）

Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)

Na+、K+

Na+-Ca2+雙向交換Na+

外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力中毒量：強(qiáng)烈抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)Na+、Ca2

+↑↑，K+↓↓→心肌細(xì)胞自律性↑、傳導(dǎo)性↓→心律失常禁鈣補(bǔ)鉀12/11/202212特點(diǎn)：1、使心肌收縮有力而敏捷心肌纖維縮短速度↑，心室收縮期↓，舒張期相對(duì)↑→有利于心臟休息，同時(shí)心肌供血和回心血量↑。12/11/2022142、增加心衰患者的心輸出量（1）心肌收縮力增強(qiáng)，心室排空完全→心輸出量↑（2）正性肌力作用反射性地減弱交感神經(jīng)活性，外周阻力↓，增加心輸出量（3）舒張期延長(zhǎng)，回心血量增加，也可使心輸出量增加3、降低心衰患者的耗氧量（1）心肌收縮力↑，心排出量↑，心室殘余血量↓，心室容積↓，室壁張力↓→心肌耗氧量↓（2）心率減慢→心肌耗氧量↓12/11/202215（二）負(fù)性頻率作用明顯減慢CHF患者心率心肌收縮力加強(qiáng)→心排出量↑→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性→心率↓對(duì)患者有利：降低心肌耗氧量，有利于心臟休息靜脈血充分回流獲得較多冠脈血液供應(yīng)12/11/202216（三）負(fù)性傳導(dǎo)作用治療量：加強(qiáng)迷走神經(jīng)活性→降低竇房結(jié)自律性、心房的有效不應(yīng)期縮短興奮迷走神經(jīng)→減慢Ca2+內(nèi)流→房室結(jié)傳導(dǎo)↓大劑量：浦肯野纖維自律性增加，有效不應(yīng)期縮短，易引起室性心動(dòng)過速、室顫等。12/11/202217（四）對(duì)心電圖的影響治療量：T波壓低，甚至倒置S-T段呈魚鉤狀P-R間期延長(zhǎng)：房室傳導(dǎo)減慢

Q-T間期縮短：浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短

P-P間期延長(zhǎng)：竇性頻率減慢

中毒量：可引起各種心律失常12/11/202218（五）對(duì)其他系統(tǒng)的作用擴(kuò)張血管：心衰患者－－外周阻力↓血流↑利尿作用：腎血流增加抑制Na+-K+-ATP酶→腎小管對(duì)Na+的重吸收減少12/11/202220神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)：抑制交感神經(jīng)及RAAS活性抑制交感神經(jīng)活性，降低循環(huán)NA，改善預(yù)后抑制RAAS，減少AngⅡ和醛固酮的釋放，保護(hù)心臟中毒量：增強(qiáng)交感活性，易引起快速型心律失常發(fā)生興奮延腦CRT→嘔吐中樞興奮癥狀：精神失常、譫妄、驚厥

12/11/202221

2．某些心律失常

(1)房顫：不能終止房顫發(fā)作、但能↓心室率，對(duì)心室起保護(hù)作用

首選治療藥物(2)房撲：不均一地縮短心房ERP→折返激動(dòng)→心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為心房纖顫少數(shù)患者停藥后可恢復(fù)竇性心律(3)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：興奮迷走神經(jīng)→房室傳導(dǎo)↓12/11/202223三、毒性反應(yīng)及其防治胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：

眩暈、頭痛、乏力、失眠、譫妄，黃視癥、綠視癥等

視覺障礙－－停藥指征患者在陽光下見到：一串水色、淡綠藍(lán)色、桔黃色氣球12/11/202224中毒的預(yù)防給藥劑量個(gè)體化：注意避免誘發(fā)因素：電解質(zhì)紊亂：低鉀、低血鎂、高血鈣等疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等肝、腎功能不全、老年人等也易中毒

12/11/202226警惕中毒先兆癥狀：惡心、嘔吐、視覺異常心室率低于60次／min及頻發(fā)性室性期前收縮、二聯(lián)律和三聯(lián)律應(yīng)立即停藥注意：兒童以房性心律失常為最可靠的中毒征兆必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度：地高辛血藥濃度在3ng／mL洋地黃毒苷在45ng／mL以上12/11/202227中毒的治療及時(shí)停用強(qiáng)心苷補(bǔ)K+：快速型心律失常輕者口服，重者靜滴－－減少?gòu)?qiáng)心苷與受體結(jié)合使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：苯妥英鈉、利多卡因竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品地高辛特異性抗體片段：12/11/202228第五節(jié)

RAAS抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮受體拮抗藥：螺內(nèi)酯12/11/202230一、ACEI抗心力衰竭的作用機(jī)制1、降低外周血管阻力減輕心臟后負(fù)荷：抑制AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，使血液及組織中AngⅡ含量降低，從而減弱了AngⅡ的收縮血管作用。ACEI還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，緩激肽可促進(jìn)NO和PGI2生成，發(fā)揮NO和PGI2的擴(kuò)血管、降低心臟后負(fù)荷作用。2、減少醛固酮生成降低心臟前負(fù)荷：減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷12/11/2022313、中止和逆轉(zhuǎn)心肌及血管肥厚與重構(gòu)：血管緊張素Ⅱ及醛固酮是導(dǎo)致心肌及血管肥厚與重構(gòu)的主要因素4、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：降低血管阻力，增加心輸出量，改善心臟的舒張功能降低腎血管阻力，增加腎血流量5、抑制交感神經(jīng)活性：ACEI擴(kuò)張血管不伴心動(dòng)過速上調(diào)β受體密度而改善心室功能12/11/202232臨床應(yīng)用對(duì)各階段CHF者均有有益作用常與強(qiáng)心苷和利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床。特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。

12/11/202233常用ACEI參考劑量表

起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mgtid25-50mgtid依那普利2.5mgQd10mgbid培哚普利2mgQd4mgQd雷米普利1.25-2.5mgQd2.5-5mgbid苯那普利2.5mgQd5-10mgbid福辛普利10mgQd20-40mgQd西拉普利0.5mgQd1-2.5mgQd賴諾普利2.5mgQd5-20mgQd12/11/202234以下情況須慎用：（1）雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。（2）血肌酐水平顯著升高>225.2μmol/L(3mg/dl)。（3）高鉀血癥（>5.5mmol/L)。（4）低血壓（SBP<90mmHg）：低血壓患者需經(jīng)其他處理，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。12/11/202235二、AngII受體（AT1受體）拮抗藥不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路)產(chǎn)生的AngII，能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，降低CHF患者再住院率和病死率。抗CHF作用與ACEI類似，常作為ACEI無效或不能耐受ACEI不良反應(yīng)者的替代品。不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等12/11/202236三、醛固酮拮抗藥膠原堆積纖維化

-心肌-血管

Na+潴留

H2O潴留

K+排出

Mg2+排出水腫心律失常醛固酮螺內(nèi)酯醛固酮受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑12/11/202237第六節(jié)

其他抗慢性心功能不全藥利尿藥β受體阻斷藥12/11/202238利尿藥治療心力衰竭的作用機(jī)制利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；利尿藥促進(jìn)Na+的排泄，減少血管內(nèi)Ca2+的含量，舒張血管，降低心臟后負(fù)荷；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。

一、