關于仿制藥一致性評價第一頁，共七十五頁，2022年，8月28日

第一部分仿制藥的基本概括PART01什么是仿制藥仿制藥一致性評價的對象仿制藥一致性評價的時限要求仿制藥與原研藥的一致性4第二頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥的基本概括什么是仿制藥？仿制藥：一般是指原研藥專利過期后，在療效上同原研藥一致的、以原研藥的“化學名”或“通用名”經批準后上市的藥品。趙曦.原研藥與仿制藥的較量——美國Hatch-Waxman法案簡介.中國發(fā)明與專利,2009(10):80-81.5第三頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥的基本概括仿制藥一致性評價的對象123評價對象化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，均須開展一致性評價。國產仿制藥進口仿制藥原研藥品地產化品種原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種6第四頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥的基本概括仿制藥一致性評價對象品種分類是否需要開展一致性評價能否成為參比制劑原研進口品種無需經仿制藥質量和療效一致性評價專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種未按照與原研藥品質量和療效一致原則申報和審評的，需按照有關規(guī)定開展一致性評價。上市前按照與原研藥品質量和療效一致原則申報和審評的,可列為參比制劑。進口仿制品種/國內仿制品種上市前按照與原研藥品質量和療效一致原則申報和審評的，按原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種上市前按照與原研藥品質量和療效一致原則申報和審評的程序執(zhí)行。上市前未按照與原研藥品質量和療效一致原則申報和審評的，需按有關規(guī)定開展一致性評價。改劑型、改鹽基的仿制品種需按照CFDA發(fā)布的相關指導原則開展一致性評價。國內特有、膳食補充、輔助治療等品種由CFDA發(fā)布品種名單，并會同行業(yè)協(xié)會等機構共同研究評價方法，經專家委員會論證后，另行發(fā)布。7第五頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥的基本概括仿制藥一致性評價的時限要求基本藥物口服固體制劑2007年前上市同劑型、同規(guī)格需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形2007年后上市基本藥物口服制劑不同劑型、不同規(guī)格不同酸根、不同堿基2018年2021年其他化學藥品口服固體制劑自第一家品種通過后，三年后不再受理申請。8第六頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥的基本概括仿制藥與原研藥的一致性1化學物質一致性23產品功能一致性生物等效性API雜質顆粒晶形穩(wěn)定性溶出度質量規(guī)格使用條件安全性有效性活性醫(yī)藥物成分（Activepharmaceuticalingredient）簡稱API，指的是藥物活性成分。9第七頁，共七十五頁，2022年，8月28日

第二部分參比制劑的選擇和要求PART02第八頁，共七十五頁，2022年，8月28日參比制劑是指用于仿制藥質量一致性評價的對照藥品，可為原研藥品或國際公認的同種藥物。原研藥品是指在全球市場率先上市的，擁有或曾經擁有相關專利、或獲得了專利授權的原創(chuàng)性藥品。國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國際公認的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據或生物等效性研究數(shù)據。參比制劑的概念第九頁，共七十五頁，2022年，8月28日13優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產地進口產品

選擇原研上市許可持有廠家其他產地進口產品，但該產品須在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。原研上市許可持有廠家和產地均發(fā)生變化的，需證明其為原研產品，且在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。

上述兩項仍無法確定的，可以選擇國際公認同種藥物作為參比制劑。

（一）選擇已在國內上市藥品作為參比制劑，按以下順序進行

參比制劑的選擇原則2第十頁，共七十五頁，2022年，8月28日1優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產地產品。若原研產品有其他產地，該產品須在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。

選擇國際公認同種藥物作為參比制劑。

（二）選擇未在國內上市的藥品品種作為參比制劑，按以下順序進行

2參比制劑的選擇原則第十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日1同一條生產線生產的原研國內地產化產品，同時在歐盟、美國或日本上市的，由原研企業(yè)提供確證資料，按照《關于仿制藥質量和療效一致性評價品種分類的指導意見》(正在征求意見，以下簡稱品種分類指導意見)中所述程序，證明原研國內地產化產品與原研藥品質量和療效一致的，經專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種

參比制劑的選擇原則第十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日2原研國內地產化產品與原研產品處方工藝等均未發(fā)生改變的，由原研企業(yè)提供確證資料，按照品種分類指導意見中所述程序，證明原研國內地產化產品與原研藥品質量和療效一致的，經專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種

參比制劑的選擇原則第十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日3原研國內地產化產品與原研產品處方工藝等有改變，其生產企業(yè)需證明地產化產品與原研產品質量與療效一致后，按照品種分類指導意見中所述程序，證明原研國內地產化產品與原研藥品質量和療效一致的，經專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種

參比制劑的選擇原則第十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日4原研國內地產化產品與原研產品處方工藝等有改變，其生產企業(yè)無法自證一致性的，需另外確定國外原研藥品參比制劑。（三）原研企業(yè)在中國境內生產上市的品種

參比制劑的選擇原則第十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日

（四）改規(guī)格、改劑型、改鹽基的仿制品種

按照《仿制藥質量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮》、《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(普通口服固體制劑)評價一般考慮》、《仿制藥質量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》的要求，選擇參比制劑。

參比制劑的選擇原則第十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日參比制劑的獲得途徑

企業(yè)自主購買。藥品生產企業(yè)是開展仿制藥質量和療效一致性評價工作的主體，應自主購買參比制劑。需從國外購買的，應與一致性評價品種名單的品種規(guī)格核對后，按照食品藥品監(jiān)管總局《關于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告的要求，采用一次性進口的方式進行。

1第十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日

參比制劑的獲得途徑

(三)協(xié)助企業(yè)購買。特殊品種、通過市場途徑無法購買的品種，可由食品藥品監(jiān)管總局通過政府間合作渠道與原研企業(yè)協(xié)商等方式，協(xié)助企業(yè)購買。(二)委托第三方購買。鼓勵擁有進出口資質的第三方貿易公司提供參比制劑采購服務。食品藥品監(jiān)管總局也可公開已獲得的參比制劑相關信息，供企業(yè)參考。

23第十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日參比制劑要求（三）一致性評價辦公室可以將企業(yè)備案的、行業(yè)協(xié)會推薦選擇的以及企業(yè)主動申報的參比制劑信息向社會公開，供藥品生產企業(yè)參考。（一）參比制劑由企業(yè)自行購買，應有合法證明文件。在境外購買用于仿制藥質量和療效一致性評價研究用的參比制劑，應提供辦理一次性進口所需的《進口藥品批件》。其獲得參比制劑的批次和數(shù)量應滿足企業(yè)自身研究及藥品檢驗機構復核檢驗的需要。（二）主動申報作為參比制劑的藥品生產企業(yè)，應保障參比制劑的質量與可及性。（四）食品藥品監(jiān)管總局及時公布確定的參比制劑信息，藥品生產企業(yè)原則上應選擇公布的參比制劑開展一致性評價。1432第十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日

第三部分一致性評價的方法PART03體內外評價方法藥學研究生物等效性實驗臨床有效性實驗22第二十頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法體內外評價方法體外評價方法12反映內在質量特征的關鍵指標（如特征性雜質、原料晶型、輔料等）體外溶出曲線比較法體內評價方法12生物等效性試驗（BE）臨床有效性試驗與參比制劑進行全面比對研究23第二十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法藥學研究藥學研究（CMC）01制劑處方工藝02質量研究（雜質及溶出曲線等）03穩(wěn)定性考察24第二十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性實驗生物等效性（BE）：在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學研究藥效動力學研究臨床研究體外研究25第二十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗藥代動力學研究對于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進行比較。在上述定義的基礎上，以藥動學參數(shù)為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學參數(shù)作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學終點指標Cmax和AUC進行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質中的目標物質難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進行生物等效性研究。26第二十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗藥效動力學研究在藥動學研究方法不適用的情況下，可采用經過驗證的藥效動力學研究方法進行生物等效性研究。臨床研究當上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點評價指標的臨床研究方法驗證等效性。體外研究體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內結合膽汁酸的藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。27第二十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求1研究總體設計根據藥物特點，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計（一般藥物）；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗設計（半衰期較長的藥物）；3）重復試驗設計（部分高變異藥物；個體內變異≥30%）。28第二十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求2受試者選擇受試者的選擇一般應符合以下要求：1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應有適當?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應盡可能多地入選60歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。29第二十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求3參比制劑的選擇仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產品作為參比制劑，以保證仿制藥質量與原研產品一致。30第二十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求4單次給藥研究通常推薦采用單次給藥藥代動力學研究方法評價生物等效性，因為單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異。31第二十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求5穩(wěn)態(tài)研究若出于安全性考慮，需入選正在進行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行生物等效性研究。32第三十頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求6餐后生物等效性研究食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進行餐后生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險，則僅需進行餐后生物等效性研究。對于口服調釋制劑，建議進行空腹和餐后生物等效性研究。33第三十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法生物等效性試驗生物等效性的基本要求7生物樣品分析用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準確度、重現(xiàn)性等方面應符合要求。34第三十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日一致性評價方法臨床有效性實驗改變已批準處方、工藝的臨床有效性實驗未改變處方、工藝的應按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關藥品臨床試驗指導原則的相應要求開展試驗研究。按照《藥品注冊管理辦法》補充申請有關要求開展試驗研究。35第三十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日

第四部分一致性評價研究內容PART04第三十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日有關物質有關物質，其正確的定義是：有關物質主要是在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，以及貯藏過程中的降解產物等。有關物質中間體聚合體起始原料副產物降解產物第三十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日有關物質

有關物質是藥品的關鍵質量屬性之一，涉及藥品的安全性和質量可控性，因此對有關物質的認知，尤其是對藥品質量有顯著影響的有關物質的認知，非常必要。由于有關物質的相對不確定性，往往使得有關物質的控制變得繁雜而缺少頭緒。當前的仿制藥一致性評價中，如何對仿制藥的關鍵質量屬性——有關物質進行評價，成為瓶頸之一。第三十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥物有關物質來源仿制藥物API的合成過程,可能帶來相應的工藝雜質API的降解特性，包括在制劑工藝中的降解和自然放置過程中的降解仿制藥的定義是具有與被仿制藥相同的活性藥物成分（activepharmaceuticalingredient，API）、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，可見被仿制藥的信息應該是明確而清晰的，因此，在仿制藥一致性評價中，從被仿制藥的活性成分進行解讀，應該是評價的源頭。API與輔料的相容性差異第三十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥有關物質的文獻分析方法評估

分析方法的系統(tǒng)

適用性試驗特點分析方法評估

有關物質結構及理化特性的分析與文獻分析方法中分離系統(tǒng)的相關性

有關物質的結構特點確

定文獻分析方法的檢測

系統(tǒng)是否具有針對性已知雜質的歸屬分析方法的修正與完善第三十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日方法評估有關物質結構及理化特性的分析與文獻分析方法中分離系統(tǒng)的相關性有關物質與API是否存在極性差異，可以從文獻分析方法的如下特征加以判斷：1）分離模式是否特殊，其中包括分離色譜系統(tǒng)是否特殊，如使用離子柱或氰基柱等，且各種文獻中分離系統(tǒng)是否存在差異。2）色譜柱是否有特殊性要求，如對品牌是否有規(guī)定、對色譜柱的封端（sphericalbase-deactivatedend-capped）是否有特殊要求等。3）流動相是否含離子對（陽離子系統(tǒng)或陰離子系統(tǒng)）試劑。4）分離度試驗的提示，分離度試驗的方式：①雜質對照品法，提示與哪些雜質的分離至關重要，要求一組分離度或兩組分離度；②系列對照品法，提示系統(tǒng)的復雜性，并非一組分離度可以明確；③降解破壞法，提示降解途徑等等。5）是否采用多種液相方法進行測定，提示單一色譜系統(tǒng)不足以解決問題。第三十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日方法評估文獻分析方法的檢測系統(tǒng)是否具有針對性有關物質的結構特點確定當采用紫外檢測器進行分析時，有關物質結構的共軛體系與API結構是否有差異非常重要，當差異較大時，API與有關物質的紫外響應值會產生差異造成有關物質的計算誤差。而文獻檢測方法的以下特征可提示有關物質在結構上與API可能存在差異：1）檢測方法是否特殊，是否采用了非常規(guī)檢測手段，如熒光檢測、電化學檢測等，這種情況通常意味著紫外檢測器有局限性，不能完成檢測目的。2）檢測波長的針對性，是否有多波長檢測或檢測波長切換現(xiàn)象，這種情況通常意味著API與雜質的紫外吸收有差異，采用單一波長檢測會造成誤差。3）有關物質的計算方法是否采用外標法或校正因子法，通常如果API與有關物質的紫外吸收相近，采用自身對照法是最簡便易行的方法，但若采用外標法或校正因子法，則意味著API與有關物質的紫外吸收有差異，不能采用自身對照法。4）除了液相色譜法以外，是否采用了其他方法對有關物質進行監(jiān)控，如薄層色譜法或顏色控制方法等，這同樣說明液相方法有局限性。第四十頁，共七十五頁，2022年，8月28日方法評估分析方法的系統(tǒng)適用性試驗特點系統(tǒng)適用性試驗對分離度的要求，提示分離系統(tǒng)的關鍵點；對峰谷比的要求，提示系統(tǒng)完全分離是有困難的；對拖尾因子的要求，提示色譜峰尾部會有雜質峰，應注意；對連續(xù)進樣精密度的要求，提示系統(tǒng)中最容易出現(xiàn)問題的色譜峰，也是系統(tǒng)平衡的最低條件。以上這些信息在分析方法的可操作性上都有著重要的提示作用。第四十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日方法評估分析方法的修正與完善在對文獻分析方法評估的基礎上，確定測定方法是否已經完善以及尚存在的問題，針對問題進行修改。同時，可通過強制破壞試驗，從多角度探知API的降解途徑，確認所建立的色譜條件的有效性以及方法是否能真實反映產品的穩(wěn)定性。而且，在強制破壞試驗之后，應注意是否有新的雜質出現(xiàn)，特別應該關注新增雜質是否與加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的雜質相重合，如果有，應關注其實際含量，并根據其含量是否超過鑒定限，確認有無必要進行雜質的定性和后續(xù)的安全性研究。修改后的分析方法通過方法學驗證，確認其有效性和可操作性，為后續(xù)的雜質譜分析奠定基礎。分析方法的驗證應參照相關的技術指導原則進行，重點關注專屬性和靈敏度的驗證。第四十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日方法評估已知雜質的歸屬從相關的文獻資料中，可以了解到對原研產品或被仿制藥已認知的安全性要求，即對已知雜質、未知雜質及雜質總量的限度要求。從歐洲藥典或美國藥典中，即可了解到許多關于已知雜質的信息，包括化學名和結構式，并通過對其的分析和解讀，推測被仿制產品可能的合成工藝路線、可能產生的工藝雜質以及降解雜質，直至了解到已知雜質的歸屬。而通過對雜質限度的解讀，則能對這些雜質的安全性和工藝允許達到的水平有所了解，這些信息對了解被仿制產品的雜質歸屬及安全水平有重要意義牛劍釗,林蘭,馬銳,等．我國仿制藥研究及監(jiān)管現(xiàn)狀[J].中國新藥雜志,2014,23(1):6-10．第四十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日仿制藥與被仿制藥實際樣品的雜質譜分析在仿制藥有關物質一致性評價中，通過上述文獻方法評估，采用相對完善的分析方法進行測定，完成以下雜質譜的比較仿制藥與被仿制藥實際樣品的雜質譜仿制藥與被仿制藥的穩(wěn)定性影響因素試驗的雜質譜仿制藥工藝變更前后的雜質譜仿制藥既往加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗末期產品（甚至是過期產品）的雜質譜原料藥與制劑的雜質譜第四十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日雜質限度的確定質量研究中確立了有關物質的具可操作性的有效檢測方法，同時應確定有關物質的限度范圍，使制劑的安全性與質量具備可控性。已知雜質（特定雜質）的限度超過鑒定限的未知雜質的限度未超過鑒定限的未知雜質的限度總雜質的限度第四十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日1已知雜質2超過鑒定限的未知雜質通常人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(ICH)成員國藥典同品種標準中控制的結構已知及結構未知（如僅以RRT認定）的特定雜質，其安全性已經通過相關審核，因此其限度應參照相應標準中的要求進行控制。若出現(xiàn)與原研藥不同的雜質，且其含量超過鑒定限時，應分析、評估雜質的來源，并對其進行定性分析，在結合工藝等信息而排除其為遺傳毒性雜質或其他高毒性雜質的情況下，按照《雜質研究技術指導原則》的要求，進行安全性求證或鑒定限度控制，且采用RRT或其他方式指認，作為特定雜質進行控制，同時，根據安全性和穩(wěn)定性數(shù)據，結合生產工藝，綜合評估和確定雜質限度的科學性與合理性。而遺傳毒性雜質信息數(shù)據庫有待進一步積累，除了目前少數(shù)已知結構的遺傳毒性雜質如烷化劑、黃曲霉等之外，其他遺傳毒性雜質的限度控制應參考歐洲藥品管理局（EMA）、ICH等相關技術指導原則的基本思路，一般限度不超過1.5μg.d-1或1ppm（1ppm=0.0001%）。雜質限度的確定第四十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日1未超過鑒定限的未知雜質的限度2總雜質的限度對于與原研藥中相同或不相同的非特定雜質，需按標準中任一單個雜質的限度進行控制。總雜質的限度需參考標準的要求進行控制，但應注意雜質總量的限度，不是單純每個已知雜質和未知雜質的加和，而應該綜合考慮；另外雜質總量的計算，要注意校正因子法中的峰面積應校正后進行加和或計算。雜質限度的確定李雪梅,張哲峰.我國仿制藥雜質研究中常見問題分析[J].中國新藥雜志,2015,24(8):865-868.第四十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日有關物質小結仿制藥一致性評價中有關物質研究的目的是對藥品安全性問題的認知，以致在安全性保障的前提下，做到藥品質量的可控性。因此，隨著人們對藥物研發(fā)、藥品質量管理與控制科學規(guī)律的進一步認識，秉承QbD和質量風險管理的理念，在仿制藥的生產過程中建立并保證產品的可控狀態(tài)，不斷促進產品質量的提升和改進，對仿制藥的研發(fā)將帶來深刻的影響。對保證仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，同時有效保障患者利益，都有著積極的意義。第四十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日第五部分仿制藥一致性評價程序PART05確定擬評價品種產品一致性評價確定參比制劑臨床實驗數(shù)據核查藥品復核檢驗資料匯總技術審評資料結果公告第四十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日1評價品種名單的發(fā)布2選定原則國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布開展仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）的品種名單。藥品生產企業(yè)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的品種名單，對所生產的仿制藥品開展一致性評價研究。評價品種的選定原則是以基本藥物中用藥人群廣泛，內在質量差異大的品種優(yōu)先。前期挑選擁有原研信息的且原研企業(yè)在國內有生產的相同的劑型和規(guī)格的品種先行探索，積累經驗，然后逐步推開，全面推進。確定擬評價品種2第五十頁，共七十五頁，2022年，8月28日確定參比制劑參比制劑確定01參比制劑選擇02參比制劑要求第五十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日產品一致性評價（1）化學藥品仿制藥口服固體制劑一致性評價申報資料要求；（2）普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則。藥學一致性評價以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則。體內生物等效性評價按照仿制藥生物等效性試驗指導原則。體外生物等效性評價第五十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日（1）對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數(shù)據的真實性、規(guī)范性和完整性的核查，由核查中心負責總體組織協(xié)調。其中對申請人提交的國內仿制藥品的臨床研究數(shù)據，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門進行核查，核查中心進行抽查；（2）對申請人提交的進口仿制藥品的國內臨床研究數(shù)據，由核查中心進行核查；對申請人提交的進口仿制藥品的國外臨床研究數(shù)據，由核查中心進行抽查。一致性評價辦公室可根據一致性評價技術評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，通知核查中心開展有因核查。填臨床實驗數(shù)據核查第五十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日承擔一致性評價和補充申請復核檢驗的藥品檢驗機構，收到申報資料和三批樣品后進行復核檢驗，并將國內仿制藥品的復核檢驗結果報送藥品生產企業(yè)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門；進口仿制藥品的復核檢驗結果報送受理中心。藥品復核檢驗藥品復核檢驗第五十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日資料匯總各省級食品藥品監(jiān)督管理部門將形式審查意見、研制現(xiàn)場核查報告、生產現(xiàn)場檢查報告、境內臨床研究核查報告、復核檢驗結果及申報資料進行匯總初審，并將初審意見和相關資料送交一致性評價辦公室。由核查中心開展的國內仿制藥品的境內抽查、進口仿制藥品的境外檢查和境外核查的結果，及時轉交一致性評價辦公室。受理中心對進口仿制藥品的申報資料進行形式審查，將形式審查意見、境內研制現(xiàn)場核查報告、境內臨床研究核查報告、復核檢驗結果及申報資料進行匯總初審，并將初審意見和相關資料送交一致性評價辦公室。第五十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日技術評審一致性評價辦公室形成的綜合意見和補充申請審評意見，均提交專家委員會審議。審議通過的品種，報國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布。一致性評價辦公室組織藥學、醫(yī)學及其他技術人員，對初審意見、藥品研制現(xiàn)場核查報告、藥品生產現(xiàn)場檢查報告、境內臨床研究核查報告、已轉交的境外檢查和核查報告、藥品復核檢驗結果和申報資料進行技術評審，必要時可要求申請人補充資料，并說明理由。第五十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日結果公告國家食品藥品監(jiān)督管理總局對通過一致性評價的結果信息，及時向社會公告。信息公開結果公告對一致性評價工作中參比制劑備案信息、接收與受理信息、核查和檢查結果、復核檢驗結果、評審結果和專家審議信息等內容，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局及時向社會公布，確保一致性評價工作的公開和透明。第五十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日

第六部分相關政策解讀PART06第五十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日相關政策解讀WHY有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距使仿制藥在質量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥保證公眾用藥安全有效第五十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日1保障措施建抓手，食品藥品監(jiān)管總局在藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革領導小組的框架下，設立了仿制藥一致性評價辦公室建督導機制，同時要落實好資料受理、現(xiàn)場核查和抽樣檢驗、資料匯總和報送工作建信息平臺，強化信息公開建專家隊伍，一致性評價辦公室組織設立專家委員會，專業(yè)范圍覆蓋藥學、臨床醫(yī)學、藥物經濟學、統(tǒng)計學、法學34第六十頁，共七十五頁，2022年，8月28日

第七部分藥品生產企業(yè)與一致性評價PART07第六十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日藥品生產企業(yè)應對一致性評價：

一致性評價工作，既是挑戰(zhàn)也是機遇?！兑庖姟访鞔_規(guī)定，藥品生產企業(yè)是開展一致性評價的主體。食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布開展一致性評價的品種名單后，藥品生產企業(yè)應對照總局發(fā)布的名單，分期分批對所生產的仿制藥品開展一致性評價的研究。初步統(tǒng)計，2007年10月前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，在基藥目錄中有289個品種、17740個批準文號或注冊證號，涉及1817家國內生產企業(yè)、42家進口藥品企業(yè)。一致性評價對企業(yè)是生死問題，是優(yōu)勝劣汰的過程，文號多少沒有意義，質量療效與原研藥一致的品種才能有市場價值。第六十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日

企業(yè)要選擇有把握的品種，對晶型、輔料、工藝等做好基礎研究，進行體外溶出度試驗，再做生物利用度臨床試驗，少走彎路。一個企業(yè)有幾個品種完成一致性評價，加上上市許可持有人制度實施，可以在競爭中取得先機。我國藥品產能嚴重過剩，企業(yè)數(shù)量過多，部分企業(yè)通不過一致性評價很正常。通過一致性評價的藥品企業(yè)，可以作為藥品的上市許可持有人委托其他企業(yè)生產；通不過一致性評價的企業(yè)，可以利用自身的優(yōu)勢從事藥品的委托加工。關鍵是企業(yè)要找準定位。第六十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日

企業(yè)應當科學安排一致性評價工作：1.藥品生產企業(yè)對擬進行一致性評價的品種，首先應參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第61號）的要求選擇參比制劑。按照《仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第99號），將選擇的參比制劑向食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”）備案。行業(yè)協(xié)會可向一致性評價辦公室推薦參比制劑，原研藥品生產企業(yè)、國際公認的同種藥物生產企業(yè)可向一致性評價辦公室申報參比制劑。一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。食品藥品監(jiān)管總局及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產企業(yè)原則上應選擇公布的參比制劑開展一致性評價。對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的，應由藥品生產企業(yè)開展臨床有效性試驗。第六十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日

2.在開展一致性評價的過程中，藥品生產企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質量標準、晶型、粒度和雜質等主要藥學指標的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應的質量標準提供依據。對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產企業(yè)申報，一致性評價辦公室組織審核后公布，允許該藥品生產企業(yè)采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。第六十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日3.開展生物等效性試驗的品種，應根據《關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關要求進行試驗研究。第六十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日4.對無參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，應區(qū)分兩種情況處理：（1）如屬于未改變處方、工藝的