抗心肌缺血藥劉慧liuh@.DrugsUsedinmyocardialIschemia抗心肌缺血藥劉慧DrugsUsedinmyo1缺血性心臟?。╥schemicheartdisease），是指冠狀動脈功能性或器質性病變所致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。其臨床癥狀主要為心絞痛（angina）。缺血性心臟?。╥schemicheartdise2TheGripofAngina疼痛位置：胸部中間，甚至胸骨底部疼痛特性：緊縮、壓迫感，會放射到其他部位如肩、手臂持續(xù)時間：3~5分鐘，休息可舒緩TheGripofAngina疼痛位置：3誘發(fā)因素誘發(fā)因素4心絞痛臨床分型1.勞累性心絞痛2.自發(fā)性心絞痛穩(wěn)定型初發(fā)型惡化型臥位型變異型中間綜合征梗死后心絞痛3.混合性心絞痛心絞痛臨床分型1.勞累性心絞痛2.自發(fā)性心絞痛穩(wěn)定型初發(fā)5動脈粥樣硬化和心肌缺血動脈粥樣硬化和心肌缺血6ContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance>心絞痛發(fā)生的病理生理機制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipInfusiontimeContractileHeartrateWallOxyg7治療環(huán)節(jié)1.增加心肌供氧2.減少心肌耗氧3.改善心肌代謝4.抑制血小板聚集和抗血栓形成硝酸酯類鈣通道阻滯藥β腎上腺素受體阻斷藥抗血小板和抗血栓形成藥其他藥物治療環(huán)節(jié)1.增加心肌供氧硝酸酯類藥物8（一）硝酸酯類硝酸甘油（Nitroglycerin）（一）硝酸酯類硝酸甘油（Nitroglycerin）9舒張血管平滑肌舒張靜脈作用較動脈明顯基本作用舒張血管平滑肌舒張靜脈作用較動脈明顯基本作用10硝酸甘油一氧化氮（NO）鳥苷酸環(huán)化酶cGMP降鈣素基因相關肽（CGRP）ATP敏感的K+通道舒張血管保護心肌細胞谷胱甘肽轉移酶等激活GTPPGs降低細胞內(nèi)Ca2+濃度cGMP依賴蛋白激酶（PKG）激活釋放硝酸甘油一氧化氮（NO）鳥苷酸環(huán)化酶cGMP降鈣素基因相關肽11舒張靜脈回心血量↓前負荷↓室壁張力↓心肌耗氧量↓舒張動脈心臟射血動力↓后負荷↓舒張冠脈解痙攣/改變血分布缺血區(qū)冠脈血流量↑心內(nèi)膜供血↑心肌供氧量↑側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血緩解舒張靜脈舒張動脈舒張冠脈側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血12舒張靜脈回心血量↓前負荷↓室壁張力↓心肌耗氧量↓舒張動脈心臟射血動力↓后負荷↓舒張冠脈解痙攣/改變血分布缺血區(qū)冠脈血流量↑心內(nèi)膜供血↑心肌供氧量↑側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血緩解舒張靜脈舒張動脈舒張冠脈側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血13

非缺血區(qū)缺血區(qū)心肌局部缺血時給硝酸甘油后非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管阻力血管非缺血區(qū)缺血區(qū)心肌局部缺血時給硝酸甘油后非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送14藥理作用1.降低心肌耗氧量2.增加冠狀動脈血流量，改善缺血區(qū)的血流供應3.保護缺血的心肌細胞（NO、CGRP、PGI2）4.抑制血小板聚集藥理作用1.降低心肌耗氧量15體內(nèi)過程口服：

首關消除顯著——生物利用度低舌下含服：

生物利用度高：80%1～2分鐘起效，4分鐘血濃達高峰持續(xù)20～30分鐘體內(nèi)過程口服：16臨床應用各型心絞痛急性心肌梗死充血性心力衰竭臨床應用各型心絞痛17不良反應及耐受性多繼發(fā)于血管舒張作用：搏動性頭痛直立性低血壓誘發(fā)或加重心絞痛發(fā)作持續(xù)用藥——NO生成減少——耐受性

↑氧化應激？預防：小劑量、間歇用藥不良反應及耐受性多繼發(fā)于血管舒張作用：持續(xù)用藥——NO生成減18藥物相互作用PDEⅤ抑制藥——PDEⅤ↓——cGMP↑——NO↑（西地那芬）硝酸甘油——NO↑心衰心肌梗死腦卒中血管舒張，降壓加劇藥物相互作用PDEⅤ抑制藥——PDEⅤ↓——cGMP↑——N19OtherNitrates硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate，消心痛作用機制相似，起效慢，作用弱，維持時間較長適用于心絞痛預防和心肌梗死后心衰的長期治療單硝酸異山梨酯isosorbidemononitrate口服無明顯首關消除現(xiàn)象作用及應用與硝酸異梨酯相同OtherNitrates硝酸異山梨酯20

指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內(nèi)，減少細胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細胞功能的藥物（二）鈣通道阻滯藥

(Calciumantagonists;calciumchannelblockers）指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的鈣離子通21Ca2+是體內(nèi)重要的陽離子，具有多種生理功能細胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質釋放、腺體分泌——鈣拮抗藥作用廣泛的基礎鈣離子Ca2+是體內(nèi)重要的陽離子，具有多種生理功能鈣離子22受體調(diào)控性鈣通道(Receptoroperatedcalciumchannel，ROC)，電壓依賴性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel，VDC)，根據(jù)其電導值及動力學特性的不同電壓依賴性鈣通道又分若干亞型，L-、T-、N-、P-、Q-、R-等心臟主要為

L-及

T-型鈣通道的分類受體調(diào)控性鈣通道(Receptoroperatedcal23鈣通道的幾種狀態(tài)鈣通道的24內(nèi)側細胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控內(nèi)側細胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+C25

L-型鈣通道（Long-lasting）分布：心肌、血管平滑肌特點:開放時間較久電導值較大（25pS）細胞興奮時外鈣內(nèi)流的主要途徑

T-型鈣通道

（Transient）分布:動脈血管壁、心臟傳導系統(tǒng)（竇房結）特點：開放時間較短電導值較?。?pS）L-型鈣通道分布：T-型鈣通道

（Transi26IIIIVIIIIVIII5656OutInIIIIIIIVThe1subunitoftheL-typeCa2+channelisthepore-formingsubunitIIIIVIIIIVIII5656OutInI27Ⅰ類.選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa二氫吡啶類（DHPs）：硝苯地平（Nif）等Ⅰb地爾硫卓類(BTZs):地爾硫卓（Dil）等Ⅰc苯烷胺類（PAAs）：維拉帕米（Ver）等其他類Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物①作用于T型鈣通道米貝地爾等②作用于N型鈣通道ω-conotoxins③作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等

IUPHAR分類（1992年）Ⅰ類.選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓28ThedifferentbindingsitesofCCBsresultindifferingpharmacologicaleffectsVoltage-dependentbinding(targetssmoothmuscle)Use-dependentbinding(targetscardiaccells)Cellmembrane1outin+20-80mV2DiltiazemVerapamil11outin+20-80-3021NifedipineCellmembranemVThedifferentbindingsitesof29

鈣拮抗藥影響心血管系統(tǒng)的特點：頻率（使用）依賴性（PAAs和BTZs）組織選擇性

選擇性擴張血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平減慢心率和傳導，如維拉帕米，地爾硫卓

30藥理作用

1、對心肌的作用⑴負性肌力作用：

心肌收縮力減弱，心肌氧耗↓（Ver、Dil）

擴管降低后負荷，進一步降低氧耗。整體條件下，擴管、降壓、反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負性肌力作用，以Nif最強。藥理作用1、對心肌的作用整體條件下，擴管31藥理作用—對心肌的作用

影響竇房結、房室結的0相和4相：

.

降低竇房結Vmax、APA.降低竇房結自律性，減慢心率.減慢房室結傳導速度，延長ERP顯著延長房室結ERP，消除折返激動－－－治療陣發(fā)性室上性心動過速的藥理學基礎⑵負性頻率,負性傳導作用（ver、dil）

藥理作用—對心肌的作用影響竇房結、房室結的0相和32藥理作用—對心肌的作用⑶

對缺血心肌的保護作用：

缺血-能量代謝障礙-泵受抑制-胞內(nèi)鈣超負荷→

心功能減退，心肌細胞壞死鈣通道阻滯藥→胞內(nèi)鈣↓藥理作用—對心肌的作用⑶對缺血心肌的保護作用：33藥理作用—對心肌的作用(4)抗心肌肥厚，逆轉心室重構（非短效制劑）細胞中Ca2+濃度增加，在心肌肥厚中起著重要作用第二代DHPs如氨氯地平，能明顯逆轉LVH，其降低左室肥厚作用與ACE抑制劑相當。藥理作用—對心肌的作用(4)抗心肌肥厚，逆轉心室重構（非短34

2、舒張血管平滑?。篘if>Ver>Dil⑴擴張動脈：↓BP，Nif作用最強⑵擴張冠脈：↑冠脈流量和側支循環(huán)，Nif作用最強⑶擴張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最強⑷擴張外周血管：

擴張腎小動脈：增加腎血流量，抑制腎小管對Na＋的再吸收－－－利尿，腎臟保護

對多數(shù)靜脈血管作用很小，不影響心臟前負荷2、舒張血管平滑?。篘if>Ver>Dil353、抗動脈粥樣硬化（AS）作用抑制實驗性AS斑塊的形成，對已形成的斑塊無作用

保護血管內(nèi)皮細胞降低血管平滑肌的遷移、增殖減少細胞外基質（ECM）減少多種生長因子的釋放抑制血小板聚集

3、抗動脈粥樣硬化（AS）作用抑制實驗性AS斑塊的形成，對已364.舒張非血管平滑?。褐夤堋⑽改c道、膽道、生殖泌尿系統(tǒng)平滑肌

5.其他藥理作用：抑制血小板聚集抑制內(nèi)分泌功能對腎臟功能的作用4.舒張非血管平滑?。?7

鈣通道阻滯藥

對離體及在體心臟及血管作用的比較CCBs心肌收縮力房室傳導心率擴血管離體在體離體在體離體在體Nif↓↓↓↓↑0↓↓0↓↑0＋＋＋Ver↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓＋＋Dil↓↓↓↓↓↓↓0↓＋↑增強，↓減弱，0無作用，↑↓0表示作用不定鈣通道阻滯藥

對離體及在體心臟38——1、心血管系統(tǒng)疾病（1）心絞痛A勞累性心絞痛Dil、Ver、Nif增加患者的運動耐量，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，減少硝酸甘油的用量，改善缺血性心電圖變化，減輕疼痛。

不宜單用Nif，因加重心肌缺血。宜與普萘洛爾合用。臨床應用——1、心血管系統(tǒng)疾?。?）心絞痛臨床應用39B不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)：Ver、Dil

不單用NifC變異型心絞痛(variantangina)

Nif(首選)、Dil、Ver

直接緩解冠脈痙攣，同時改善血液流變學，降低心肌氧耗。——心血管系統(tǒng)疾病臨床應用B不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)：Ver40——心血管系統(tǒng)疾病臨床應用

(2)高血壓輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病的患者。Nif、Dil、Ver。

⑶心律失常陣發(fā)性室上性心動過速首選藥，心房顫動、心房撲動用Ver、Dil。不用Nif。

⑷肥厚性心肌病Ver、氨氯地平

⑸慢性心功能不全不用短效鈣通道阻滯劑?？蛇x用長效鈣通道阻滯劑——氨氯地平

(6)心肌梗死、動脈粥樣硬化——心血管系統(tǒng)疾病臨床應用(2)高血壓412腦血管疾病：腦缺血、腦栓塞、腦血管痙攣等可用尼莫地平、氟桂嗪等。蛛網(wǎng)膜下腔出血、突發(fā)性耳聾、偏頭痛也可應用3其他：

支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等可用Nif、Nimo。雷諾病、間歇性跛行可用Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪。臨床應用2腦血管疾?。号R床應用42硝苯地平(nifedipine)血管擴張作用強于抑制心臟作用反射性交感神經(jīng)興奮作用較明顯治療變異型心絞痛的首選藥，適用于伴有房室傳導阻滯的患者主要不良反應繼發(fā)于擴管作用硝苯地平(nifedipine)血管擴張作用強于抑制心臟作43氨氯地平(amlodipine)作用與Nif相似，但血管選擇性更強作用時間明顯延長，起效時間緩慢，血藥濃度的峰谷波動小，少有快速擴管引起的不良反應治療高血壓、各型心絞痛和CHF，對老年人及伴有心、腎功能不佳者尤佳氨氯地平(amlodipine)作用與Nif相似，但血管選擇44尼莫地平(Nimodipine)脂溶性高,可迅速穿過血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度約為血漿的10%。為一強效腦血管擴張藥。其在降壓作用不明顯或劑量相對較小時就表現(xiàn)出對腦血管的舒張作用和對腦細胞的保護作用。尼莫地平(Nimodipine)脂溶性高,可迅速穿過血腦屏45維拉帕米(verapamil)對心臟有明顯的抑制作用中等程度地阻斷a受體、5-HT受體為陣發(fā)性室上性心動過速首選藥可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘維拉帕米(verapamil)對心臟有明顯的抑制作用46氟桂利嗪(flunarizine)選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細胞內(nèi)積蓄所致的細胞損害。臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。較嚴重的不良反應為抑郁癥和錐體外系反應。氟桂利嗪(flunarizine)選擇性舒張腦血管，解除其痙47

DiltiazemVerapamilDihydropyridinesOverall0-3%10-14%9-39%Hypotension+++++++Headaches0++++PeripheralEdema+++++++Constipation0++0CHF(Worsen)0+0AVblock+++0ComparativeAdverseEffects

ComparativeAdverseEffects48（四）β受體阻斷藥

(1)降低心肌耗氧量：阻斷β受體，使心率減慢及心肌收縮力減弱。(2)改善缺血區(qū)的供血、供氧：HR減慢、舒張期延長，有利于冠脈灌注非缺血區(qū)血管阻力增加，缺血區(qū)血管擴張，促使血流流向缺血區(qū)抗心絞痛作用（四）β受體阻斷藥

(1)降低心肌耗氧量：抗心絞痛493.改善心肌代謝：促進氧自血紅蛋白解離，增加組織供氧；改善缺血區(qū)對葡萄糖攝取，保護線粒體結構和功能，維持缺血區(qū)能量供應。4.抑制ADP及腎上腺素誘導的血小板聚集作用－－－抗心絞痛作用3.改善心肌代謝：－－－抗心絞痛作用50β受體阻斷藥的臨床應用穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，對兼有高血壓與心律失常者更為適用。心肌梗死，但不宜用于冠狀動脈痙攣有關的變異型心絞痛患者。普萘洛爾與硝酸酯類藥物合用，協(xié)同降低心肌氧耗量，抵消雙方的不良反應。β受體阻斷藥的臨床應用穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，對兼有高血壓與51注意事項普萘洛爾有效量個體差異較大，應從小量開始，逐漸增加劑量至有效量。久用停藥時，應逐漸減量，突然停藥加劇心絞痛發(fā)作，引起心肌梗死或突然死亡。禁用于變異型心絞痛。注意事項52Propranololcanbeadministeredconcomitantlywithnitroglycerin

nitroglycerin

Propranolol--------------------------------------------------------------------HR↑

↓

contractility↑

↓

VentricularVolume

↓

↑

Ejectiontime

↓

↑

---------------------------------------------------------------------------------IncreasingmyocardialoxygensupplyreducingmyocardialoxygendemandIncommonPropranololcanbeadminist53（四）抗血小板和抗血栓形成藥物抗冠狀動脈內(nèi)血栓形成（四）抗血小板和抗血栓形成藥物抗冠狀動脈內(nèi)血栓形成54膜磷脂環(huán)內(nèi)過氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集血管內(nèi)皮COX1血小板（一）（一）阿司匹林（Aspirin）（一）膜磷脂環(huán)內(nèi)過氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板TX55TXA2合成酶抑制劑：達唑氧苯抑制ADP活化血小板的藥物：噻氯匹啶升高血小板內(nèi)cAMP水平的藥物

1.磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達莫(潘生丁)2.腺苷環(huán)化酶激活劑：前列環(huán)素(PGI2)血小板糖蛋白(GPIIb/Ⅲa)受體拮抗劑：阿昔單抗(abciximab);lamifiban;xemilofibanTXA2合成酶抑制劑：達唑氧苯56（五）其他抗心肌缺血藥物尼可地爾（nicorandil）嗎多明（molsidomine）阿米洛利（amiloride）（五）其他抗心肌缺血藥物尼可地爾（nicorandil）57小結小結58鈣拮抗藥β受體阻斷藥硝酸酯類降低氧耗量心肌收縮力↓外周阻力↓HR收縮力↓（LVEDV↑—室壁張力↑—耗氧↑）舒張V—室壁肌張力↓舒張A-室內(nèi)壓↓增加供氧擴張冠脈血管—缺血區(qū)供血↑α—冠狀動脈收縮—心肌缺血↑HR↓—心舒間期↑—心外膜流向心內(nèi)膜↑舒張側枝血管-分流到缺血區(qū)↑回心血量↓—LVEDP↓—心內(nèi)膜供血↓對缺血心肌細胞作用阻鈣超負荷，減輕心肌細胞損傷降低PLT聚集非酯化脂肪酸↓缺血組織對糖利用↑維持能量供應釋放NO,促cGRPPGI2↑——直接保護臨床應用各型心絞痛（變異型心絞痛首選）穩(wěn)定及不穩(wěn)定型心絞痛；心肌梗死各型心絞痛急性心肌梗死CHF不宜用于變異型鈣拮抗藥β受體阻斷藥硝酸酯類降低氧耗量心肌收縮力↓HR收縮59常用抗心絞痛藥比較

硝酸酯類β受體阻斷藥

鈣拮抗藥--------------------------------------------------------------------血壓下降下降下降心肌收縮力增加降低降低心率加快減慢減慢心室容積縮小增大（±）心室內(nèi)壓力降低增加降低心內(nèi)膜下供血增加增加增加舒張期灌注時間縮短增加增加射血時間縮短延長(±)總血管阻力降低增加降低側支血流增加增加增加---------------------------------------------------------------------------------常用抗心絞痛藥比較60思考題抗心絞痛藥的分類、主要機制及代表藥？硝酸甘油的藥理作用及機制？普萘洛爾和硝酸甘油聯(lián)合用藥抗心絞痛的機制？鈣拮抗藥的分類及代表藥？鈣拮抗藥的藥理作用及臨床應用？思考題抗心絞痛藥的分類、主要機制及代表藥？61WhichCCBismostlikelytocausehypotensionandreflextachycardia?DiltiazemNifedipineVerapamilWhichCCBismostlikelytoca62ContraindicationsforCCBsinclude(chooseallappropriate):SupraventriculartachycardiasHypotensionAVheartblockHypertensionCongestiveheartfailureContraindicationsforCCBsinc63CCBsmayimprovecardiacfunctionby:ReducingcardiacafterloadIncreasingO2supplyDecreasingcardiacpreloadNormalizingheartrateinpatientswithsupraventriculartachycardiasCCBsmayimprovecardiacfunct64抗心肌缺血藥劉慧liuh@.DrugsUsedinmyocardialIschemia抗心肌缺血藥劉慧DrugsUsedinmyo65缺血性心臟?。╥schemicheartdisease），是指冠狀動脈功能性或器質性病變所致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。其臨床癥狀主要為心絞痛（angina）。缺血性心臟病（ischemicheartdise66TheGripofAngina疼痛位置：胸部中間，甚至胸骨底部疼痛特性：緊縮、壓迫感，會放射到其他部位如肩、手臂持續(xù)時間：3~5分鐘，休息可舒緩TheGripofAngina疼痛位置：67誘發(fā)因素誘發(fā)因素68心絞痛臨床分型1.勞累性心絞痛2.自發(fā)性心絞痛穩(wěn)定型初發(fā)型惡化型臥位型變異型中間綜合征梗死后心絞痛3.混合性心絞痛心絞痛臨床分型1.勞累性心絞痛2.自發(fā)性心絞痛穩(wěn)定型初發(fā)69動脈粥樣硬化和心肌缺血動脈粥樣硬化和心肌缺血70ContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance>心絞痛發(fā)生的病理生理機制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipInfusiontimeContractileHeartrateWallOxyg71治療環(huán)節(jié)1.增加心肌供氧2.減少心肌耗氧3.改善心肌代謝4.抑制血小板聚集和抗血栓形成硝酸酯類鈣通道阻滯藥β腎上腺素受體阻斷藥抗血小板和抗血栓形成藥其他藥物治療環(huán)節(jié)1.增加心肌供氧硝酸酯類藥物72（一）硝酸酯類硝酸甘油（Nitroglycerin）（一）硝酸酯類硝酸甘油（Nitroglycerin）73舒張血管平滑肌舒張靜脈作用較動脈明顯基本作用舒張血管平滑肌舒張靜脈作用較動脈明顯基本作用74硝酸甘油一氧化氮（NO）鳥苷酸環(huán)化酶cGMP降鈣素基因相關肽（CGRP）ATP敏感的K+通道舒張血管保護心肌細胞谷胱甘肽轉移酶等激活GTPPGs降低細胞內(nèi)Ca2+濃度cGMP依賴蛋白激酶（PKG）激活釋放硝酸甘油一氧化氮（NO）鳥苷酸環(huán)化酶cGMP降鈣素基因相關肽75舒張靜脈回心血量↓前負荷↓室壁張力↓心肌耗氧量↓舒張動脈心臟射血動力↓后負荷↓舒張冠脈解痙攣/改變血分布缺血區(qū)冠脈血流量↑心內(nèi)膜供血↑心肌供氧量↑側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血緩解舒張靜脈舒張動脈舒張冠脈側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血76舒張靜脈回心血量↓前負荷↓室壁張力↓心肌耗氧量↓舒張動脈心臟射血動力↓后負荷↓舒張冠脈解痙攣/改變血分布缺血區(qū)冠脈血流量↑心內(nèi)膜供血↑心肌供氧量↑側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血緩解舒張靜脈舒張動脈舒張冠脈側支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血77

非缺血區(qū)缺血區(qū)心肌局部缺血時給硝酸甘油后非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管阻力血管非缺血區(qū)缺血區(qū)心肌局部缺血時給硝酸甘油后非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送78藥理作用1.降低心肌耗氧量2.增加冠狀動脈血流量，改善缺血區(qū)的血流供應3.保護缺血的心肌細胞（NO、CGRP、PGI2）4.抑制血小板聚集藥理作用1.降低心肌耗氧量79體內(nèi)過程口服：

首關消除顯著——生物利用度低舌下含服：

生物利用度高：80%1～2分鐘起效，4分鐘血濃達高峰持續(xù)20～30分鐘體內(nèi)過程口服：80臨床應用各型心絞痛急性心肌梗死充血性心力衰竭臨床應用各型心絞痛81不良反應及耐受性多繼發(fā)于血管舒張作用：搏動性頭痛直立性低血壓誘發(fā)或加重心絞痛發(fā)作持續(xù)用藥——NO生成減少——耐受性

↑氧化應激？預防：小劑量、間歇用藥不良反應及耐受性多繼發(fā)于血管舒張作用：持續(xù)用藥——NO生成減82藥物相互作用PDEⅤ抑制藥——PDEⅤ↓——cGMP↑——NO↑（西地那芬）硝酸甘油——NO↑心衰心肌梗死腦卒中血管舒張，降壓加劇藥物相互作用PDEⅤ抑制藥——PDEⅤ↓——cGMP↑——N83OtherNitrates硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate，消心痛作用機制相似，起效慢，作用弱，維持時間較長適用于心絞痛預防和心肌梗死后心衰的長期治療單硝酸異山梨酯isosorbidemononitrate口服無明顯首關消除現(xiàn)象作用及應用與硝酸異梨酯相同OtherNitrates硝酸異山梨酯84

指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內(nèi)，減少細胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細胞功能的藥物（二）鈣通道阻滯藥

(Calciumantagonists;calciumchannelblockers）指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的鈣離子通85Ca2+是體內(nèi)重要的陽離子，具有多種生理功能細胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質釋放、腺體分泌——鈣拮抗藥作用廣泛的基礎鈣離子Ca2+是體內(nèi)重要的陽離子，具有多種生理功能鈣離子86受體調(diào)控性鈣通道(Receptoroperatedcalciumchannel，ROC)，電壓依賴性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel，VDC)，根據(jù)其電導值及動力學特性的不同電壓依賴性鈣通道又分若干亞型，L-、T-、N-、P-、Q-、R-等心臟主要為

L-及

T-型鈣通道的分類受體調(diào)控性鈣通道(Receptoroperatedcal87鈣通道的幾種狀態(tài)鈣通道的88內(nèi)側細胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控內(nèi)側細胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+C89

L-型鈣通道（Long-lasting）分布：心肌、血管平滑肌特點:開放時間較久電導值較大（25pS）細胞興奮時外鈣內(nèi)流的主要途徑

T-型鈣通道

（Transient）分布:動脈血管壁、心臟傳導系統(tǒng)（竇房結）特點：開放時間較短電導值較?。?pS）L-型鈣通道分布：T-型鈣通道

（Transi90IIIIVIIIIVIII5656OutInIIIIIIIVThe1subunitoftheL-typeCa2+channelisthepore-formingsubunitIIIIVIIIIVIII5656OutInI91Ⅰ類.選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa二氫吡啶類（DHPs）：硝苯地平（Nif）等Ⅰb地爾硫卓類(BTZs):地爾硫卓（Dil）等Ⅰc苯烷胺類（PAAs）：維拉帕米（Ver）等其他類Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物①作用于T型鈣通道米貝地爾等②作用于N型鈣通道ω-conotoxins③作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等

IUPHAR分類（1992年）Ⅰ類.選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓92ThedifferentbindingsitesofCCBsresultindifferingpharmacologicaleffectsVoltage-dependentbinding(targetssmoothmuscle)Use-dependentbinding(targetscardiaccells)Cellmembrane1outin+20-80mV2DiltiazemVerapamil11outin+20-80-3021NifedipineCellmembranemVThedifferentbindingsitesof93

鈣拮抗藥影響心血管系統(tǒng)的特點：頻率（使用）依賴性（PAAs和BTZs）組織選擇性

選擇性擴張血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平減慢心率和傳導，如維拉帕米，地爾硫卓

94藥理作用

1、對心肌的作用⑴負性肌力作用：

心肌收縮力減弱，心肌氧耗↓（Ver、Dil）

擴管降低后負荷，進一步降低氧耗。整體條件下，擴管、降壓、反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負性肌力作用，以Nif最強。藥理作用1、對心肌的作用整體條件下，擴管95藥理作用—對心肌的作用

影響竇房結、房室結的0相和4相：

.

降低竇房結Vmax、APA.降低竇房結自律性，減慢心率.減慢房室結傳導速度，延長ERP顯著延長房室結ERP，消除折返激動－－－治療陣發(fā)性室上性心動過速的藥理學基礎⑵負性頻率,負性傳導作用（ver、dil）

藥理作用—對心肌的作用影響竇房結、房室結的0相和96藥理作用—對心肌的作用⑶

對缺血心肌的保護作用：

缺血-能量代謝障礙-泵受抑制-胞內(nèi)鈣超負荷→

心功能減退，心肌細胞壞死鈣通道阻滯藥→胞內(nèi)鈣↓藥理作用—對心肌的作用⑶對缺血心肌的保護作用：97藥理作用—對心肌的作用(4)抗心肌肥厚，逆轉心室重構（非短效制劑）細胞中Ca2+濃度增加，在心肌肥厚中起著重要作用第二代DHPs如氨氯地平，能明顯逆轉LVH，其降低左室肥厚作用與ACE抑制劑相當。藥理作用—對心肌的作用(4)抗心肌肥厚，逆轉心室重構（非短98

2、舒張血管平滑?。篘if>Ver>Dil⑴擴張動脈：↓BP，Nif作用最強⑵擴張冠脈：↑冠脈流量和側支循環(huán)，Nif作用最強⑶擴張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最強⑷擴張外周血管：

擴張腎小動脈：增加腎血流量，抑制腎小管對Na＋的再吸收－－－利尿，腎臟保護

對多數(shù)靜脈血管作用很小，不影響心臟前負荷2、舒張血管平滑?。篘if>Ver>Dil993、抗動脈粥樣硬化（AS）作用抑制實驗性AS斑塊的形成，對已形成的斑塊無作用

保護血管內(nèi)皮細胞降低血管平滑肌的遷移、增殖減少細胞外基質（ECM）減少多種生長因子的釋放抑制血小板聚集

3、抗動脈粥樣硬化（AS）作用抑制實驗性AS斑塊的形成，對已1004.舒張非血管平滑?。褐夤堋⑽改c道、膽道、生殖泌尿系統(tǒng)平滑肌

5.其他藥理作用：抑制血小板聚集抑制內(nèi)分泌功能對腎臟功能的作用4.舒張非血管平滑肌：101

鈣通道阻滯藥

對離體及在體心臟及血管作用的比較CCBs心肌收縮力房室傳導心率擴血管離體在體離體在體離體在體Nif↓↓↓↓↑0↓↓0↓↑0＋＋＋Ver↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓＋＋Dil↓↓↓↓↓↓↓0↓＋↑增強，↓減弱，0無作用，↑↓0表示作用不定鈣通道阻滯藥

對離體及在體心臟102——1、心血管系統(tǒng)疾?。?）心絞痛A勞累性心絞痛Dil、Ver、Nif增加患者的運動耐量，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，減少硝酸甘油的用量，改善缺血性心電圖變化，減輕疼痛。

不宜單用Nif，因加重心肌缺血。宜與普萘洛爾合用。臨床應用——1、心血管系統(tǒng)疾?。?）心絞痛臨床應用103B不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)：Ver、Dil

不單用NifC變異型心絞痛(variantangina)

Nif(首選)、Dil、Ver

直接緩解冠脈痙攣，同時改善血液流變學，降低心肌氧耗?！难芟到y(tǒng)疾病臨床應用B不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)：Ver104——心血管系統(tǒng)疾病臨床應用

(2)高血壓輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病的患者。Nif、Dil、Ver。

⑶心律失常陣發(fā)性室上性心動過速首選藥，心房顫動、心房撲動用Ver、Dil。不用Nif。

⑷肥厚性心肌病Ver、氨氯地平

⑸慢性心功能不全不用短效鈣通道阻滯劑?？蛇x用長效鈣通道阻滯劑——氨氯地平

(6)心肌梗死、動脈粥樣硬化——心血管系統(tǒng)疾病臨床應用(2)高血壓1052腦血管疾?。耗X缺血、腦栓塞、腦血管痙攣等可用尼莫地平、氟桂嗪等。蛛網(wǎng)膜下腔出血、突發(fā)性耳聾、偏頭痛也可應用3其他：

支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等可用Nif、Nimo。雷諾病、間歇性跛行可用Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪。臨床應用2腦血管疾?。号R床應用106硝苯地平(nifedipine)血管擴張作用強于抑制心臟作用反射性交感神經(jīng)興奮作用較明顯治療變異型心絞痛的首選藥，適用于伴有房室傳導阻滯的患者主要不良反應繼發(fā)于擴管作用硝苯地平(nifedipine)血管擴張作用強于抑制心臟作107氨氯地平(amlodipine)作用與Nif相似，但血管選擇性更強作用時間明顯延長，起效時間緩慢，血藥濃度的峰谷波動小，少有快速擴管引起的不良反應治療高血壓、各型心絞痛和CHF，對老年人及伴有心、腎功能不佳者尤佳氨氯地平(amlodipine)作用與Nif相似，但血管選擇108尼莫地平(Nimodipine)脂溶性高,可迅速穿過血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度約為血漿的10%。為一強效腦血管擴張藥。其在降壓作用不明顯或劑量相對較小時就表現(xiàn)出對腦血管的舒張作用和對腦細胞的保護作用。尼莫地平(Nimodipine)脂溶性高,可迅速穿過血腦屏109維拉帕米(verapamil)對心臟有明顯的抑制作用中等程度地阻斷a受體、5-HT受體為陣發(fā)性室上性心動過速首選藥可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘維拉帕米(verapamil)對心臟有明顯的抑制作用110氟桂利嗪(flunarizine)選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細胞內(nèi)積蓄所致的細胞損害。臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。較嚴重的不良反應為抑郁癥和錐體外系反應。氟桂利嗪(flunarizine)選擇性舒張腦血管，解除其痙111

DiltiazemVerapamilDihydropyridinesOverall0-3%10-14%9-39%Hypotension+++++++Headaches0++++PeripheralEdema+++++++Constipation0++0CHF(Worsen)0+0AVblock+++0ComparativeAdverseEffects

ComparativeAdverseEffects112（四）β受體阻斷藥

(1)降低心肌耗氧量：阻斷β受體，使心率減慢及心肌收縮力減弱。(2)改善缺血區(qū)的供血、供氧：HR減慢、舒張期延長，有利于冠脈灌注非缺血區(qū)血管阻力增加，缺血區(qū)血管擴張，促使血流流向缺血區(qū)抗心絞痛作用（四）β受體阻斷藥

(1)降低心肌耗氧量：抗心絞痛1133.改善心肌代謝：促進氧自血紅蛋白解離，增加組織供氧；改善缺血區(qū)對葡萄糖攝取，保護線粒體結構和功能，維持缺血區(qū)能量供應。4.抑制ADP及腎上腺素誘導的血小板聚集作用－－－抗心絞痛作用3.改善心肌代謝：－－－抗心絞痛作用114β受體阻斷藥的臨床應用穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，對兼有高血壓與心律失常者更為適用。心肌梗死，但不宜用于冠狀動脈痙攣有關的變異型心絞痛患者。普萘洛爾與硝酸酯類藥物合用，協(xié)同降低心肌氧耗量，抵消雙方的不良反應。β受體阻斷藥的臨床應用穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，對兼有高血壓與115注意事項普萘洛爾有效量個體差異較大，應從小量開始，逐漸增加劑量至有效量。久用停藥時，應逐漸減量，突然停藥加劇心絞痛發(fā)作，引起心肌梗死或突然死亡。禁用于變異型心絞痛。注意事項116Propranololcanbeadministeredconcomitantlywithnitroglycerin

nitroglycerin

Propranolol--------------------------------------------------------------------HR↑

↓

contractility↑

↓

VentricularVolume

↓

↑

Ejectiontime

↓

↑

---------------------------------------------------------------------------------IncreasingmyocardialoxygensupplyreducingmyocardialoxygendemandIncommonPropranololcanbeadminist117（四）抗血小板和抗血栓形成藥物抗冠狀動脈內(nèi)血栓形成（四）抗血小板和抗血栓形成藥物抗冠狀動脈內(nèi)血栓形成118膜磷脂環(huán)內(nèi)過氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集血管內(nèi)皮COX1血小板（一）（一）阿司匹林（Aspirin）（一）膜磷脂環(huán)內(nèi)過氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板TX119TXA2合成酶抑制劑：達唑氧苯抑制ADP活化血小板的藥物：噻氯匹啶升高血小板內(nèi)cAMP水