惡性腫瘤的靶向治療侯濤2014年9月3日惡性腫瘤的靶向治療侯濤惡性腫瘤的治療手術(shù)放療化療靶向治療生物免疫治療…….惡性腫瘤的治療手術(shù)靶向治療定義：靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而較少影響正常組織細(xì)胞。分類：靶向腫瘤細(xì)胞，靶向腫瘤血管，免疫靶向治療……靶向治療定義：靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致腫瘤細(xì)胞的特征腫瘤細(xì)胞的特征腫瘤細(xì)胞的特征腫瘤細(xì)胞的特征惡性腫瘤靶向治療課件現(xiàn)有的治療靶點(diǎn)EGFRALKCD20Bcr-AblIGF-1RmTORc-MetVEGFPD-1CTLA-4……..現(xiàn)有的治療靶點(diǎn)EGFRVEGF腫瘤治療療效的評(píng)價(jià)有關(guān)名詞的概念：CR、PR、SD、PDORRPFS/DFSOS

一線治療，二線治療，三線治療，維持治療腫瘤治療療效的評(píng)價(jià)有關(guān)名詞的概念：慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML）發(fā)生在多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病分期：慢性期，加速期，急變期治療：羥基脲，Ara-C，IFN-α，干細(xì)胞移植化療療效：Ara-C+IFN-α：5年生存率：68-70%慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML）發(fā)生在多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓Bcr-AblBcr-Abl伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(1)入組人群：454例干擾素治療失敗的慢性期CML，費(fèi)城染色體陽(yáng)性患者干預(yù)：伊馬替尼400mgpoQd觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）

生存率

不良反應(yīng)

伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(1)入組人群：454例干血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率不良反應(yīng)不良反應(yīng)伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(2)入組人群：261例干擾素治療失敗的慢性期CML，費(fèi)城染色體陽(yáng)性患者干預(yù)：伊馬替尼400mgpoQd觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(2)入組人群：261例干血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率伊馬替尼v.s其他伊馬替尼v.s其他伊馬替尼v.s化療入組人群：1106例初治慢性期CML患者分組：伊馬替尼組n=553IFN+Ara-C組n=553

出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的副作用則交叉到另一組主要觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

毒副作用伊馬替尼v.s化療入組人群：1106例初治慢性期CML人群基線特征人群基線特征血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率不良反應(yīng)不良反應(yīng)伊馬替尼v.s化療的生存優(yōu)勢(shì)入組人群：初治慢性期CML患者分組：伊馬替尼組n=279（2000-2004）IFN+Ara-C組n=650（1982-1997）主要觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率3年生存率伊馬替尼v.s化療的生存優(yōu)勢(shì)入組人群：初治慢性期CML患人群基線特征人群基線特征緩解率緩解率緩解率緩解率3年生存率3年生存率NSCLC與EGFR-TKINSCLC與EGFR-TKI肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)發(fā)生率(%)95%CI(%)FGFR1擴(kuò)增(n=52)2515-38PTEN突變(n=18)175-37PTEN缺失(n=27)113-26PIK3CA突變(n=52)82-17KRAS突變(n=52)21-9DDR2突變(n=18)00-15肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)發(fā)生率(%)95%CI(%)FGF惡性腫瘤靶向治療課件EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TKI治療NSCLC的臨床研究TKI治療NSCLC的臨床研究INTEREST研究受試人群：既往治療失敗的晚期NSCLC患者分組：吉非替尼組：吉非替尼250mgpoQd多西他賽組：多西他賽75mg/m2Q3w主要觀察指標(biāo)：OSINTEREST研究受試人群：既往治療失敗的晚期NSCLC患惡性腫瘤靶向治療課件ORRORRPFSPFSPFSPFSOSOSOSOSEGFR-TKI用于二、三線治療EGFR-TKI用于二、三線治療IPASS：EGFR突變與PFSEGFR突變陽(yáng)性EGFR突變陰性吉非替尼(n=132)

卡鉑紫杉醇(n=129)

吉非替尼(n=91)

卡鉑紫杉醇(n=85)

HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件數(shù),97(73.5%)

卡鉑紫杉醇事件數(shù),111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件數(shù),88(96.7%)

卡鉑紫杉醇事件數(shù),70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存概率月月IPASS：EGFR突變與PFSEGFR突變陽(yáng)性EGFR突變EGFR-TKI用于一線治療研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.28EGFR-TKI用于一線治療研究NEGFRORR(%)P靶向腫瘤血管的靶向治療靶向腫瘤血管的靶向治療惡性腫瘤靶向治療課件腫瘤的血管生成正常血管促血管生成和抗血管生成信號(hào)通路的平衡致使生成規(guī)則的血管網(wǎng)絡(luò)，大血管規(guī)則的逐級(jí)分流至小血管異常腫瘤血管過(guò)量的促血管生成因子，主要是VEGF，導(dǎo)致血管過(guò)度生長(zhǎng)，排列雜亂無(wú)章，血管直徑增大，生成許多無(wú)功能的微血管血管正?；种芕EGF等促血管生成信號(hào)可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、大小和功能正?；[瘤的血管生成正常血管異常腫瘤血管血管正?；[瘤血管生成的分子機(jī)制腫瘤血管生成的分子機(jī)制安慰劑單藥中國(guó)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡≥18歲ECOGPS0-1n=276貝伐珠單抗15mg/kgd1卡鉑AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386個(gè)周期隨機(jī)進(jìn)展紫杉醇/卡鉑+安慰劑

d13周方案,n=1381:1進(jìn)展*貝伐珠單抗單藥BEYOND研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：PFS安慰劑單藥中國(guó)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者貝伐珠單抗1中位PFS9.2個(gè)月vs6.5個(gè)月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0001PFS（主要終點(diǎn)）1.00.80.60.40.20.00 5101520138 83900138 1064260時(shí)間（月）處于風(fēng)險(xiǎn)中患者安慰劑+紫杉醇/卡鉑貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑6.59.2中位PFS9.2個(gè)月vs6.5個(gè)月PFS（主要終點(diǎn)）1療效終點(diǎn)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑(n=136)安慰劑+紫杉醇/卡鉑(n=133)中位PFS，月9.26.5P值<0.0001ORR(95%CI)54%(45.4–62.9)26%(19.2–34.8)P值<0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.3–97.7)89%(81.8–93.3)中位緩解時(shí)間，月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)療效終點(diǎn)貝伐珠單抗+安慰劑+中位PFS，月9.26.5P值<安全性事件，n(%)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑(n=141)安慰劑+紫杉醇/卡鉑(n=133)3級(jí)以上AE94(67.0)81(61.0)嚴(yán)重AE19(13.0)17(13.0)因研究藥物相關(guān)AE導(dǎo)致的治療中止26(18.4)20(15.0)治療相關(guān)死亡3(2.2)1(0.8)安全性事件，n(%)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑安慰劑+紫杉醇抗血管生成聯(lián)合EGFR-TKI抗血管生成聯(lián)合EGFR-TKI研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審核基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性N=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號(hào)外顯子缺失21號(hào)外顯子L858R年齡≥20歲ECOGPS0-1無(wú)腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3wN=75E單藥治療組厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD研究設(shè)計(jì)N=150EB聯(lián)合治療組E單藥治療組R1:1PDPD基線患者特征EB

(n=75)E

(n=77*)年齡中位(歲)<75歲≥75歲6763(84%)12(16%)6762(81%)15(19%)性別男女30(40%)45(60%)26(34%)51(66%)吸煙狀態(tài)從未吸煙曾輕度吸煙目前仍吸煙42(56%)9(12%)24(32%)45(59%)6(8%)26(33%)PS0143(57%)32(43%)41(53%)36(47%)組織學(xué)腺癌其他74(99%)1(1%)76(99%)1(1%)篩查時(shí)分期IIIB期IV期手術(shù)后復(fù)發(fā)1(1%)60(80%)14(19%)0(0%)62(81%)15(19%)EGFR突變類型19號(hào)外顯子缺失21號(hào)外顯子L858R40(53%)35(47%)40(52%)

37(48%)基線患者特征EB(n=75)E(n=77*)年齡中位(PFSEB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0PFSEB(n=75)時(shí)間(月)PFS1.0000.20腫瘤緩解率EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月vs.E組9.3個(gè)月腫瘤緩解率EBEP值*CR(%)41-PR(%)65安全性所有級(jí)別≥3級(jí)AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹瀉61(81%)60(78%)1(1%)1(1%)高血壓57(76%)10(13%)45(60%)8(10%)甲溝炎57(76%)50(65%)2(3%)3(4%)皮膚干燥56(75%)45(59%)2(3%)0(0%)出血事件54(72%)22(29%)2(3%)0(0%)口腔炎47(63%)46(60%)1(1%)2(3%)蛋白尿39(52%)3(4%)6(8%)0(0%)皮膚瘙癢34(45%)32(42%)1(1%)0(0%)肝功能異常33(44%)39(51%)6(8%)14(18%)體重減輕

33(44%)19(25%)0(0%)0(0%)食欲減退26(35%)26(34%)1(1%)1(1%)味覺(jué)障礙20(27%)17(22%)0(0%)0(0%)鼻咽炎20(27%)15(20%)0(0%)0(0%)便秘17(23%)15(20%)0(0%)1(1%)安全性所有級(jí)別≥3級(jí)AEEB(75)E(77)EB(75免疫靶向治療免疫靶向治療腫瘤的免疫逃避機(jī)制腫瘤的免疫逃避機(jī)制研究中的免疫靶向治療藥物研究中的免疫靶向治療藥物Anti-CTLA4臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試人群：676名既往接受治療的晚期黑色素瘤患者分組：ipilimumab+gp100n=403ipilimumabn=137gp100n=136主要觀察終點(diǎn)：OSAnti-CTLA4臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試人群：676名既往接惡性腫瘤靶向治療課件Anti-PD1臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試人群：135名既往接受治療的晚期黑色素瘤患者（含或不含ipilimumab）干預(yù)：lambrolizumab10mg/kgq2-3w2mg/kgq3w主要觀察終點(diǎn)：腫瘤反應(yīng)率，不良反應(yīng)Anti-PD1臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)受試人群：135名既往接受治惡性腫瘤靶向治療課件惡性腫瘤靶向治療課件個(gè)案報(bào)道個(gè)案報(bào)道惡性腫瘤靶向治療課件小結(jié)靶向治療明顯提高了療效，改善了腫瘤患者的生活質(zhì)量小結(jié)靶向治療明顯提高了療效，改善了腫瘤患者的生活質(zhì)量晚期NSCLC的治療51015202536生存期（月）

201220112006199419781970BSC2-4個(gè)月

鉑類單藥4-6個(gè)月含鉑雙藥聯(lián)合化療6-10個(gè)月貝伐單抗、恩度10-12個(gè)月EGFR突變患者TKI2.5-3年

ALK陽(yáng)性患者crizotinib3-4年晚期NSCLC的治療5目前存在的問(wèn)題：

靶向治療的耐藥及耐藥機(jī)制的研究

更多新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)目前存在的問(wèn)題：謝謝！謝謝！惡性腫瘤的靶向治療侯濤2014年9月3日惡性腫瘤的靶向治療侯濤惡性腫瘤的治療手術(shù)放療化療靶向治療生物免疫治療…….惡性腫瘤的治療手術(shù)靶向治療定義：靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而較少影響正常組織細(xì)胞。分類：靶向腫瘤細(xì)胞，靶向腫瘤血管，免疫靶向治療……靶向治療定義：靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致腫瘤細(xì)胞的特征腫瘤細(xì)胞的特征腫瘤細(xì)胞的特征腫瘤細(xì)胞的特征惡性腫瘤靶向治療課件現(xiàn)有的治療靶點(diǎn)EGFRALKCD20Bcr-AblIGF-1RmTORc-MetVEGFPD-1CTLA-4……..現(xiàn)有的治療靶點(diǎn)EGFRVEGF腫瘤治療療效的評(píng)價(jià)有關(guān)名詞的概念：CR、PR、SD、PDORRPFS/DFSOS

一線治療，二線治療，三線治療，維持治療腫瘤治療療效的評(píng)價(jià)有關(guān)名詞的概念：慢性髓細(xì)胞性白血病（CML）發(fā)生在多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病分期：慢性期，加速期，急變期治療：羥基脲，Ara-C，IFN-α，干細(xì)胞移植化療療效：Ara-C+IFN-α：5年生存率：68-70%慢性髓細(xì)胞性白血病（CML）發(fā)生在多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓Bcr-AblBcr-Abl伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(1)入組人群：454例干擾素治療失敗的慢性期CML，費(fèi)城染色體陽(yáng)性患者干預(yù)：伊馬替尼400mgpoQd觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）

生存率

不良反應(yīng)

伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(1)入組人群：454例干血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率不良反應(yīng)不良反應(yīng)伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(2)入組人群：261例干擾素治療失敗的慢性期CML，費(fèi)城染色體陽(yáng)性患者干預(yù)：伊馬替尼400mgpoQd觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

伊馬替尼治療CML的有效性與安全性(2)入組人群：261例干血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率伊馬替尼v.s其他伊馬替尼v.s其他伊馬替尼v.s化療入組人群：1106例初治慢性期CML患者分組：伊馬替尼組n=553IFN+Ara-C組n=553

出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的副作用則交叉到另一組主要觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

毒副作用伊馬替尼v.s化療入組人群：1106例初治慢性期CML人群基線特征人群基線特征血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率不良反應(yīng)不良反應(yīng)伊馬替尼v.s化療的生存優(yōu)勢(shì)入組人群：初治慢性期CML患者分組：伊馬替尼組n=279（2000-2004）IFN+Ara-C組n=650（1982-1997）主要觀察指標(biāo)：血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率3年生存率伊馬替尼v.s化療的生存優(yōu)勢(shì)入組人群：初治慢性期CML患人群基線特征人群基線特征緩解率緩解率緩解率緩解率3年生存率3年生存率NSCLC與EGFR-TKINSCLC與EGFR-TKI肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)發(fā)生率(%)95%CI(%)FGFR1擴(kuò)增(n=52)2515-38PTEN突變(n=18)175-37PTEN缺失(n=27)113-26PIK3CA突變(n=52)82-17KRAS突變(n=52)21-9DDR2突變(n=18)00-15肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)發(fā)生率(%)95%CI(%)FGF惡性腫瘤靶向治療課件EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TKI治療NSCLC的臨床研究TKI治療NSCLC的臨床研究INTEREST研究受試人群：既往治療失敗的晚期NSCLC患者分組：吉非替尼組：吉非替尼250mgpoQd多西他賽組：多西他賽75mg/m2Q3w主要觀察指標(biāo)：OSINTEREST研究受試人群：既往治療失敗的晚期NSCLC患惡性腫瘤靶向治療課件ORRORRPFSPFSPFSPFSOSOSOSOSEGFR-TKI用于二、三線治療EGFR-TKI用于二、三線治療IPASS：EGFR突變與PFSEGFR突變陽(yáng)性EGFR突變陰性吉非替尼(n=132)

卡鉑紫杉醇(n=129)

吉非替尼(n=91)

卡鉑紫杉醇(n=85)

HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件數(shù),97(73.5%)

卡鉑紫杉醇事件數(shù),111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件數(shù),88(96.7%)

卡鉑紫杉醇事件數(shù),70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存概率月月IPASS：EGFR突變與PFSEGFR突變陽(yáng)性EGFR突變EGFR-TKI用于一線治療研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.28EGFR-TKI用于一線治療研究NEGFRORR(%)P靶向腫瘤血管的靶向治療靶向腫瘤血管的靶向治療惡性腫瘤靶向治療課件腫瘤的血管生成正常血管促血管生成和抗血管生成信號(hào)通路的平衡致使生成規(guī)則的血管網(wǎng)絡(luò)，大血管規(guī)則的逐級(jí)分流至小血管異常腫瘤血管過(guò)量的促血管生成因子，主要是VEGF，導(dǎo)致血管過(guò)度生長(zhǎng)，排列雜亂無(wú)章，血管直徑增大，生成許多無(wú)功能的微血管血管正?；种芕EGF等促血管生成信號(hào)可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、大小和功能正?；[瘤的血管生成正常血管異常腫瘤血管血管正常化腫瘤血管生成的分子機(jī)制腫瘤血管生成的分子機(jī)制安慰劑單藥中國(guó)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡≥18歲ECOGPS0-1n=276貝伐珠單抗15mg/kgd1卡鉑AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386個(gè)周期隨機(jī)進(jìn)展紫杉醇/卡鉑+安慰劑

d13周方案,n=1381:1進(jìn)展*貝伐珠單抗單藥BEYOND研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：PFS安慰劑單藥中國(guó)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者貝伐珠單抗1中位PFS9.2個(gè)月vs6.5個(gè)月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0001PFS（主要終點(diǎn)）1.00.80.60.40.20.00 5101520138 83900138 1064260時(shí)間（月）處于風(fēng)險(xiǎn)中患者安慰劑+紫杉醇/卡鉑貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑6.59.2中位PFS9.2個(gè)月vs6.5個(gè)月PFS（主要終點(diǎn)）1療效終點(diǎn)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑(n=136)安慰劑+紫杉醇/卡鉑(n=133)中位PFS，月9.26.5P值<0.0001ORR(95%CI)54%(45.4–62.9)26%(19.2–34.8)P值<0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.3–97.7)89%(81.8–93.3)中位緩解時(shí)間，月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)療效終點(diǎn)貝伐珠單抗+安慰劑+中位PFS，月9.26.5P值<安全性事件，n(%)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑(n=141)安慰劑+紫杉醇/卡鉑(n=133)3級(jí)以上AE94(67.0)81(61.0)嚴(yán)重AE19(13.0)17(13.0)因研究藥物相關(guān)AE導(dǎo)致的治療中止26(18.4)20(15.0)治療相關(guān)死亡3(2.2)1(0.8)安全性事件，n(%)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑安慰劑+紫杉醇抗血管生成聯(lián)合EGFR-TKI抗血管生成聯(lián)合EGFR-TKI研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審核基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性N=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號(hào)外顯子缺失21號(hào)外顯子L858R年齡≥20歲ECOGPS0-1無(wú)腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3wN=75E單藥治療組厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD研究設(shè)計(jì)N=150EB聯(lián)合治療組E單藥治療組R1:1PDPD基線患者特征EB

(n=75)E

(n=77*)年齡中位(歲)<75歲≥75歲6763(84%)12(16%)6762(81%)15(19%)性別男女30(40%)45(60%)26(34%)51(66%)吸煙狀態(tài)從未吸煙曾輕度吸煙目前仍吸煙42(56%)9(12%)24(32%)45(59%)6(8%)26(33%)PS0143(57%)32(43%)41(53%)36(47%)組織學(xué)腺癌其他74(99%)1(1%)76(99%)1(1%)篩查時(shí)分期IIIB期IV期手術(shù)后復(fù)發(fā)1(1%)60(80%)14(19%)0(0%)62(81%)15(19%)EGFR突變類型19號(hào)外顯子缺失21號(hào)外顯子L858R40(53%)35(47%)40(52%)

37(48%)基線患者特征EB(n=75)E(n=77*)年齡中位(PFSEB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0PFSEB(n=75)時(shí)間(月)PFS1.0000.20腫瘤緩解率EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月vs.E組9.3個(gè)月腫瘤緩解率EBEP值*CR(%)41-PR(%)65安全性所有級(jí)別≥3級(jí)AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹瀉61(81%)60