兒童哮喘的診斷和治療哮喘是一種異質(zhì)性多表型疾病，該類哮喘很少見，但其花費占所有哮喘患兒總花費的30%-50%。近期SaraBozzetto教授等在currentopinioninpulmonarymedicine發(fā)表了一篇關于兒童重癥哮喘的專家共識，旨在探究常規(guī)藥物治療和新型生物治療的不同。另外Bozzetto教授建議重癥哮喘兒童，應在兒科哮喘專家的指導下逐步進行治療。第一步是排除其它可能的診斷，第二步是排除并發(fā)癥并評估病人對藥物的依從性，第三步是確定患者的炎癥浸潤模式，第四步是觀察患者對于治療的反應情況。特別是兒童和青少年人群對不良預后缺乏足夠的認識，這在初級醫(yī)療和二級醫(yī)療中都是可以避免的一個重要因素。在這種環(huán)境下，給予重癥哮喘患者正確的治療顯得尤為必要。在重癥哮喘的從屬類別中，我們能夠分辨出2種主要的疾?。弘y以治療的哮喘和對治療嚴重抵抗的哮喘（STRA）（兒童在應用基礎治療后仍然持續(xù)有癥狀）。2019年，由歐洲呼吸協(xié)會（ERS）和美國胸科協(xié)會（ATS）組成的專案小組制定了一個指導方案，專案小組強調(diào)兒童重癥哮喘的診斷需要一個完善的方案。專案小組制定的指導方案強調(diào)，在診斷成立之前，患者應由哮喘專家指導治療3個月。根據(jù)ATS/ERS的建議，大于6歲的兒童，重癥哮喘定義為每日吸入高劑量糖皮質(zhì)激素（ICS）（每天＞800ug的布地奈德或可產(chǎn)生相同效果的其他藥物）或服用第2種控制藥物（長效受體激動劑或者白三烯調(diào)節(jié)劑或者茶堿）長達1年，或為防止哮喘進展至不可控制而全身應用激素治療，或即使采取上述治療仍未控制的哮喘。在診斷兒童重癥哮喘時，關于高劑量ICS的定義具有誤導性。ATS/ERS和全球哮喘倡議（GINA）關于高劑量ICS的定義有著較大的差別，高劑量ICS在GINA中的定義要比ATS/ERS的定義高兩倍（就布地奈德來講，一個是800ug/天，一個是400ug/天）。關于不能控制的重癥哮喘的定義，符合以下4種情況中的一種,即可確診：1、癥狀很難被控制：ACQ（哮喘控制問卷）評分持續(xù)高于1.5分；ACT（哮喘控制測試）少于20;（或根據(jù)全國哮喘教育和預防計劃或GINA指南定義為不能很好控制）。2、經(jīng)常惡化：在前1年中2次或者多次全身應用糖皮質(zhì)激素治療（每次大于3天）。3、嚴重惡化：在前1年中至少1次有過住院、入住ICU和使用機械通氣。4、氣道炎癥浸潤：在停用相關的支氣管擴張劑之后，第一秒用力呼氣量（FEV1）少于80%的預計值（關于減少的FEV1或者用力肺活量（FVC），定義為小于正常的下限）。對于存在不能控制的重癥哮喘的兒童來說，可以考慮使用STRA的診斷，并應該提出一些創(chuàng)新性藥物。重癥哮喘兒童應行持續(xù)性評估，需明確考慮是否進行這樣的診斷分級。第一步：排除錯誤的診斷許多不同的疾病可能與哮喘有著相似的表現(xiàn)。肺結核、囊性纖維化、間質(zhì)性肺病、原發(fā)性纖毛運動障礙、支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)、異物吸入、閉塞性細支氣管炎和呼吸道畸形如氣管支氣管，這些疾病應該鑒別排除。在年齡較大的兒童中，如果有和哮喘類似的表現(xiàn)，應考慮與呼吸功能失調(diào)（如聲帶功能障礙等）鑒別診斷。使用一些診斷測試有助于鑒別，應經(jīng)常進行肺功能檢查和急性支氣管可逆性舒張試驗。支氣管阻塞可使用多個肺功能參數(shù)和校正參考值來確定。相比成人來說，重癥哮喘兒童的肺功能損害比成年人要小的多，這是因為許多兒童在無癥狀時期，肺功能檢查往往正常。肺功能檢查仍然是診斷和檢查的重要組成部分，肺功能的客觀評價，能夠用來監(jiān)測療效以及肺功能的變化。懷疑患兒患有重癥哮喘時，應將支氣管激發(fā)試驗和運動試驗作為一種常規(guī)檢測和評估支氣管高反應的手段。高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）有助于鑒別診斷，但是并不推薦作為常規(guī)檢查手段。支氣管鏡檢查與支氣管肺泡灌洗（BAL）可明確致病原因，而且此種方法還可研究氣道炎癥的類型，但是這兩種方法同樣也不推薦作為常規(guī)檢查手段。第二步：考究并發(fā)癥和藥物依從性1.難治性哮喘可能與并發(fā)癥、不良心理和環(huán)境因素以及對治療依從性差相關，這些因素在確診哮喘過程中應認真考慮。診斷時應行皮膚過敏原測試和特異性免疫球蛋白E（IgE）測試。家庭中過高的變應原暴露可能是導致兒童哮喘急性惡化的一個原因，已證實過敏原（特別是食物過敏原）與致死性哮喘具有相關性。另外在鑒別診斷過程中，應特別注意過敏性支氣管肺曲霉菌病。病毒感染在兒童哮喘惡化過程中是一個主要方面。大多數(shù)的哮喘惡化和病毒感染高峰同步，提示兩者具有相關性。初秋季節(jié)，鼻病毒在兒童中十分常見，而在這期間，對于控制病毒感染、防止呼吸道病毒引起的哮喘惡化沒有特殊治療方法和預防機制。在易致敏兒童中，我們必須考慮呼吸道病毒、暴露與過敏原之間的聯(lián)系。由病毒感染導致的哮喘惡化和過敏原暴露具有相關性，哮喘惡化的特征在于嗜酸性粒細胞和中性粒細胞混合存在。上呼吸道檢查應該列為臨床評估的常規(guī)檢查，包括過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎的檢查。過敏性鼻炎常常和哮喘并存，但是關于治療過敏性鼻炎到何種程度才能改善哮喘癥狀仍存在爭議。Groot教授在橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇治療過敏性鼻炎可明顯改善兒童哮喘，但是這項研究還需要隨機試驗來驗證。慢性鼻竇炎可能是一種并發(fā)癥，這在成人中特別明顯，成年人鼻炎經(jīng)過治療之后，其哮喘癥狀也會得到明顯的改善。但是這在兒童中是否明顯，目前還未知。胃食管反流癥是另外一個常見并發(fā)癥。但是沒有相關證據(jù)可證實胃食管反流能導致哮喘或治療反流可改善哮喘，同時這兩種疾病之間的關系往往被過分強調(diào)。在重癥哮喘患者的診斷時也可以對胃食管反流進行檢查。煙草煙霧和更為嚴重的哮喘以及疾病持續(xù)性有關，它同時也可降低哮喘的治療效果。對任何年齡段的兒童來說，被動暴露在煙草煙霧中是一種強烈的家庭性和環(huán)境性危險因素，它會導致反復性咳嗽或喘息以及哮喘癥狀。在成年人哮喘患者中，吸煙可導致類固醇抵抗，對暴露在二手煙環(huán)境中的兒童來說，也具有相同的影響。煙草煙霧對于兒童具有特別的有害影響，因為兒童的呼吸道管徑更小。所以應該提倡禁止吸煙，同時父母應該了解到吸煙對健康的不良影響，吸煙對他們自己以及孩子都是有害的。肥胖和哮喘的相互關系十分復雜。肥胖可引起類固醇抵抗，相反針對哮喘的治療可能會導致肥胖。我們應該鼓勵減肥，因為減肥可改善哮喘癥狀和生活質(zhì)量，但是這很難做到。另外已有研究證實，維生素D缺乏和重癥哮喘相關，但是關于補充維生素D的好處的對照研究依舊處于空白。心理和情感問題作為一種影響哮喘發(fā)作的危險因素，同時也是哮喘致死的危險因素。我們已經(jīng)認識到急性和慢性壓力在導致哮喘惡化中的作用。最常見的導致癥狀持續(xù)的原因是沒有采取正規(guī)的治療。50%重癥哮喘患兒其癥狀呈持續(xù)性且哮喘癥狀控制不良，這是由于不恰當?shù)闹委熞鸬模槕圆缓谩⒉磺‘數(shù)氖褂梦肫鳎?。第三步：確定患者的呼吸道炎癥浸潤模式重癥哮喘的基本機制和氣道病理仍未知，重癥哮喘的不均一性使得確定不同潛在性炎性浸潤模式很有必要，原因在于這可使治療更加個體化，對于新治療方法可以確定其潛在療效。以下列出的技術可以用來研究呼吸道炎癥浸潤：誘導痰分析、呼出的一氧化氮測量、呼出氣濃縮分析、BAL支氣管鏡檢查法和支氣管活檢。誘導痰分析能夠揭示不同類型的炎癥浸潤嗜酸性、嗜中性、混合性（嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞），但是臨床上有用的對于兒童的痰標記物還沒有確定，同時，至少有20%30%的兒童是不能進行誘導痰分析的。呼出一氧化氮分數(shù)（FeNO）和嗜酸性炎癥浸潤有關，同時它可能在類固醇治療之后減少，但是在重癥哮喘患者中測量的FeNO在臨床中的一些作用仍在研究中。呼出氣的濃縮能夠在兒童中采集到，并且這可能反應呼吸道表面液體的組成。很少有生物標志物已經(jīng)證實其可以在臨床應用，此種方法仍然具有很大的挑戰(zhàn)。BAL支氣管鏡檢查法和支氣管活檢可能被用來鑒別診斷或者評估氣道結構異常、重塑以及炎癥浸潤的模式。第四步：觀察患者對于治療的反應情況需要明確的一點是，兒童哮喘和成年人哮喘具有很大的差異性。兒童重癥哮喘往往具有較高的特應性，沒有性別差異。不同于成年人的一點是，兒童STRA患者更常使用嗜酸性粒細胞來鑒別，而不是呼氣道炎性浸潤的中性粒細胞。這可能是由于驅(qū)動兒童和成年人嚴重哮喘的機制不同，這意味著成年人的哮喘治療方案不能不加考究的應用到兒童患者中。這就強調(diào)了個體化治療的重要性。對于兒童STRA患者來說，并沒有太多有證可循的治療方案?，F(xiàn)在可用的數(shù)據(jù)來自于中度或者輕度兒童哮喘或者成年人嚴重哮喘研究的推斷。標準的治療包括：高劑量吸入皮質(zhì)類固醇、長效激動劑、白三烯受體拮抗劑、口服潑尼松、單維持和緩解療法6MART）、抗IgE的抗體奧馬珠單抗、低劑量口服茶堿和肌注曲安奈德。首先，這些標準治療方案是最完善的，這一點尤為重要。STRA患者可使用新的治療方案，或者對于那些不管是否成功治愈了并發(fā)癥，具有持續(xù)哮喘癥狀的難治性哮喘患兒也可使用。皮質(zhì)激素對于治療哮喘來說，仍是主要的治療措施，但是STRA包括一些盡管使用了皮質(zhì)醇治療仍不能控制癥狀的情況。對于ICS不能控制的兒童哮喘患者來說，下一步應該考慮使用長效激動劑和白三烯受體拮抗劑，同時也可嘗試強的松龍治療。如果臨床效果明顯，藥物劑量應當逐漸減少到最低有效劑量。在治療的同時，應該檢測藥物的副作用，但是目前還沒有證據(jù)表明這些副作用是如何作用的。目前尚缺乏用于評估兒童全身激素反應的有效方法，同時在藥物類型、劑量、使用方式（口服與肌注曲安奈德）以及治療持續(xù)時間上沒有達成共識。成年人中定義的類固醇抵抗，并不適用于兒童，因為兒童盡管有嚴重的哮喘發(fā)作但是其肺功能也可能是正常的。在兒童中，類固醇療效的檢測可能主要依賴于兒童臨床癥狀的改善，下面列幾個指標：哮喘控制測試；控制癥狀時減少了支氣管擴張劑的使用；預先使用支氣管擴張劑后FEV1得到改善；誘導痰細胞結構正常或者FeNO水平正常。人們現(xiàn)在認識到，許多因素可能有助于減少糖皮質(zhì)激素的反應，包括肥胖和煙草暴露，減少這些因素可能有助于改善治療的療效。SMART治療法是，維持治療使用裝有布地奈德或福莫特羅維的吸入器，這在成年人中的搶救治療中已經(jīng)證實有效。在兒童中的試驗可以考慮進行，但是SMART的使用和療效依舊存在爭議。治療重癥過敏性哮喘可使用抗IgE抗體奧馬珠單抗，該藥較為安全。目前還沒有證據(jù)表明，取得最佳療效所對應的最低血清IgE值。最近也有報道稱奧馬珠單抗在治療非過敏性哮喘中具有較為顯著的作用。這種藥物花費較高，所以必須確定一些生物標志物能夠預測療效反應。目前對茶堿又有了一個新的研究熱點（其免疫調(diào)節(jié)功能），即低劑量茶堿試驗可在中性粒細胞類型的哮喘中實施。但是進行該項試驗合適的時間還不是很清楚。其它實驗療法還包括大環(huán)內(nèi)酯類、環(huán)孢菌素、甲氨蝶吟、免疫球蛋白、抗真菌劑、皮下輸注特布它林和支氣管熱成形術，而且已經(jīng)有很多生物療法已經(jīng)開發(fā)出來了（白介素-13、白介素-4、白介素9）。大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)特性以及抗菌作用，且比其它有毒試劑更安全。所以測試大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用應該是合理的，尤其是患有嗜中性粒細胞性哮喘以及疑似非典型呼吸感染（從成人獲得的依據(jù)來診斷）的兒童。環(huán)孢素和其它細胞毒素目前暫且不推薦使用。伊曲康唑（如果癥狀持續(xù)，使用的是伏立康唑）可能易使患者對真菌易感。支氣管熱成形術是經(jīng)美國食品和藥物管理局在2010年批準的用于治療重癥成人哮喘：其結果很有前景，但目前為止還