胎兒染色體異常產前篩查

和診斷的現狀及進展

蔣宇林

北京協(xié)和醫(yī)院婦產科產前診斷中心

胎兒染色體異常產前篩查

和診斷的現狀我國的圍產期保健工作全國范圍內加強了圍產期保健、嬰幼兒保健工作推行新法接生推廣了圍孕期葉酸補充，全民推行了碘鹽飲食等工作積極開展出生缺陷監(jiān)測和預防的工作加強了相關領域的基礎研究和應用研究

我國的圍產期保健工作全國范圍內加強了圍產期保健、嬰幼兒保健工取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年的21.4‰以下2019年全國神經管畸形的出生率為10.6/萬，較2019年的13.6/萬有了明顯的下降人均期望壽命已達71歲取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質”列為基本國策之一1994年頒布實施《中華人民共和國母嬰保健法》2019年啟動了《中國提高出生人口素質、減少

出生缺陷和殘疾行動計劃（2019-2019）》2019衛(wèi)生部頒布了《產前診斷技術管理辦法》2019年以來大部分省市均相繼出臺具體實施《管理辦法》細則，建立了各自的省級產前診斷中心2019衛(wèi)生部組織成立全國產前診斷技術專家組政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質”列為基本國策之面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉變以及出生死亡率的下降（<40‰），出生缺陷問題日益突出，已成為我國嬰兒死亡、兒童和成人殘疾的主要原因之一面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉變以及出生死亡率的下降（<4出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結構或功能缺陷目前常見的出生缺陷有先天性心臟病、唇腭裂、多指趾、神經管缺陷、唐氏綜合征，先天性耳聾等控制出生缺陷目前是進一步提高人口出生素質、減少新生兒圍產死亡率的重要挑戰(zhàn)出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結構或功能缺陷出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%1歲內診斷出生缺陷及發(fā)育異常率－7%學齡前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－12-14%18歲前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－17%

（Boyle

associate

1994）

一般認為，重大或致死性的出生缺陷發(fā)生率約2-3%包括耳后贅肉、多指等一般性出生缺陷的總發(fā)生率約10%出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%導致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因素及其它未知原因共同作用的結果大約25％的出生缺陷是由人類本身基因缺陷引起單純由于藥物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷約占2-3%大約65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及環(huán)境因素共同作用的結果導致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因出生缺陷的分類染色體異常

唐氏綜合征

18-三體綜合征

13-三體綜合征

Tuner綜合征發(fā)生率流產胚胎占50%死產嬰占8‰新生兒死亡者占6‰新生活嬰占5-10‰單基因病遺傳性非綜合征型耳聾進行性肌營養(yǎng)不良脊肌萎縮癥

多基因病1-2％

先心病神經管缺陷唇腭裂出生缺陷的分類染色體異常單基因病多基因病1-2％我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中

肉眼可識別的先天畸形兒:20萬-30萬每年新增的先天殘疾和智障兒童總數高達120萬每30秒—40秒鐘就有一個出生缺陷兒降生約占每年出生人口總數的4%-6%占全世界每年500多萬出生缺陷兒童的五分之一

我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件年份全國城市農村201987.3480.71

101.43

201988.4982.44

102.59201995.5688.22

112.102019101.3094.55

115.78

2000109.79102.46127.09

2019104.86

102.23109.69

2019111.17

109.71

113.84

2019129.79

127.43

133.69

2019128.38126.94130.59

全國總畸形發(fā)生率（1/萬）年份全國城市農村201987.3480.71101.4胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件全國先天畸形順位2019年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.

先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2019年1.總唇裂(13.6/萬）

2.多指趾(12.6/萬）

3.先天性心臟病(10.6/萬）

4.神經管缺陷(10.6/萬）

5.先天性腦積水(7.5/萬）

6.肢體短縮(6.5/萬）注：唐氏綜合征目前尚沒有全國可靠的數據，估計發(fā)生率

在10/萬左右全國先天畸形順位2019年2019年注：唐氏綜合征目前尚沒有出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經管畸形的醫(yī)療費用超過2億元先天性心臟病的治療費高達120億元。每年政府將支付67億元左右的經費用于唐氏綜合征患兒的醫(yī)療和社會救濟存活下來的出生缺陷兒多為終生殘疾或智力障礙，無法治愈，由此給社會和家庭造成了沉重的經濟負擔出生缺陷對家庭造成的心理負擔和精神痛苦更是無法用金錢來衡量的出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經管畸形的醫(yī)療費用超控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現狀已經不僅僅是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，對我國人口素質、國民經濟發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和諧都會產生重大的影響。最大可能的降低這類患兒的出生率，使我國控制人口數量，提高人口素質的基本國策得到落實，已到了刻不容緩的地步控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現狀已經不僅僅是一個嚴重的出生缺陷的預防措施－WTO措施類別效果一級預防預防發(fā)生，降低出生缺陷率

婚前保健二級預防避免出生，降低部分出生缺陷率

產前診斷三級預防避免致殘，可降低致殘率，減輕“疾病負擔”

新生兒疾病篩查出生缺陷的預防措施－WTO出生缺陷三級預防措施

一級預防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最佳的生育年齡、孕期合理營養(yǎng)、預防感染、謹慎用藥、戒煙戒酒、避免接觸放射線和有毒有害物質等二級預防主要是在孕期通過篩查和產前診斷的方法，及早識別胎兒的先天缺陷，及早干預，減少異常胎兒的出生率三級預防是指對出生缺陷的治療出生缺陷三級預防措施

一級預防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最二級預防尤為重要一級預防主要是通過健康教育，提高國民的文化素質和保健水平，治理環(huán)境污染，是一件長期持久的工作，并且不能有效的預防由遺傳因素造成的出生缺陷三級預防則為補救措施，對于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依據我國國情，目前二級預防措施是最重要，最有效的關鍵環(huán)節(jié)

二級預防尤為重要一級預防主要是通過健康教育，提高國民的文化素畸形名稱圍產期病死率（％）致死、致殘主要預防措施神經管缺陷44.72致死、致殘一級+二級腦積水42.30致死、致殘一級+二級唇腭裂

嚴重影響生活質量一級+二級+三級食道閉鎖或狹窄29.03

二級（B超檢查）直腸肛門閉鎖23.29嚴重影響生活質量二級（B超檢查） 膀胱外翻60.00

二級（B超檢查）馬蹄足內翻18.45嚴重影響生存質量二級（B超檢查）主要出生缺陷的圍產期病死率、對患兒的影響和可能的預防措施

神經管缺陷44.72

食道閉鎖或狹窄29.03

直腸肛門閉鎖畸形名稱圍產期病死率（％）致死、致殘主要預防措施肢體短縮28.84致殘二級（B超檢查）先天性膈疝37.50常常致死二級（B超檢查）臍膨出33.33常常致死二級（B超檢查）腹裂47.83常常致死二級（B超檢查）聯體雙胎33.33致死二級（B超檢查）唐氏綜合征16.67嚴重影響生存質量和人均期望壽命一級+二級先天性心臟病11.42嚴重影響生存質量和人均期望壽命一級+二級+三級主要出生缺陷的圍產期病死率、對患兒的影響和可能的預防措施肢體短縮28.84先天性膈疝37.50臍膨出33.33腹裂4唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，DS）

21三體綜合征/先天愚型足月新生兒最常見的染色體疾病，發(fā)病率1/800臨床特征先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發(fā)育遲滯，并伴有其他嚴重的多發(fā)畸形至今沒有根治方法唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件21-三體綜合征

臨床表現symptomsandsigns智能低下

mentaldisability

21-三體綜合征

臨床表現智能低下mentaldisab21-三體綜合征

臨床表現symptomsandsigns特殊面容

characteristicfacies21-三體綜合征

臨床表現特殊面容characterist21-三體綜合征

臨床表現symptomsandsigns

發(fā)育遲緩

developmentalretardation

四肢短

shortextremities

韌帶松弛

laxityofligament21-三體綜合征

臨床表現發(fā)育遲緩dev21-三體綜合征

癥狀體征sympyomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

癥狀體征皮紋特征dermatoglyp

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome臨床表現symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome21-三體綜合征

21-trisomysyndrome

臨床表現symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

21-trisomysyndrome伴發(fā)畸型合并先心病５０％消化道畸型先天性甲狀腺功能減低癥白血病其他伴發(fā)畸型合并先心?。担埃?/p>

47,XY,+2147,XY,+2131胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件唐氏兒中的天才-周周唐氏兒中的天才-周周發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:42.18三體綜合征(Edwardssyndrome)

生長發(fā)育障礙,小眼，眼距寬，內眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足。主要臨床特征：發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:435

18三體綜合征(Edwardssyndrome)18三體綜合征(Edwardssyndrome)362.18三體綜合征（Edward綜合征）

智力嚴重低下,45%患兒在一個月內死亡，90%患兒在六個月內死

發(fā)病率與母親年齡有關。核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型其他為各種易位2.18三體綜合征（Edward綜合征）智力嚴重37胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件38發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Patausyndrome)主要臨床特征：中樞神經系統(tǒng)嚴重發(fā)育缺陷，發(fā)育遲緩，嚴重智力低下,小眼或無眼，眼距寬，內眥贅皮唇裂或腭裂預后不佳，45％在出生1月內死亡發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Pat39胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件403.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數為嵌合型。3.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,X41危害嚴重我國每年約2000萬新生兒每年約有26600個DS兒出生我國有大約60萬以上的DS患者復旦大學公共衛(wèi)生學院研究報告顯示：一個唐氏綜合征患兒所產生的疾病負擔約為45萬元提高產前篩查質量，及時診斷DS并適時終止妊娠，降低和防止DS兒的出生成為迫切需要危害嚴重我國每年約2000萬新生兒胎兒染色體異常的產前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)羊膜腔穿刺培養(yǎng)臍血穿刺培養(yǎng)年齡篩查血清學篩查超聲篩查篩查方法介入診斷方法實驗室診斷方法傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)＋核型分析熒光原位雜交分析實時定量熒光PCR胎兒染色體異常的產前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)年齡篩查篩查方法介為什么不能對所有孕婦直接產前診斷？羊膜腔穿刺的流產率在1/200絨毛取材的流產率在1/100而唐氏綜合征的發(fā)病率在1/800-1000所以對所有孕婦直接進行產前診斷，每發(fā)現1例唐氏患兒將伴隨4-8例正常胎兒的損失所以針對所有孕婦人群廣范圍的開展產前診斷是不可行的為什么不能對所有孕婦直接產前診斷？羊膜腔穿刺的流產率在1/2篩查的概念篩查試驗確診試驗篩查的概念篩查試驗確診試驗

篩查指征危害嚴重發(fā)病率較高,人群分布明確對于普通人群直接行診斷試驗代價過高篩查陽性有進一步明確診斷方法篩查方法較簡易篩查費用明顯低于治療費用

篩查指征危害嚴重篩查相關的重要概念三個重要的概念

檢出率DetectionRate,DR

所有患病者中被篩查試驗判為高危的比例越高越好！假陽性率FalsePositiveRate,FPR

所有正常人被篩查試驗判定為高危的比例越低越好！

風險切割值Cut-offvalue

高危和低危的風險臨界值，合適就好！篩查相關的重要概念三個重要的概念篩查的假陽性與假陰性篩查的假陽性與假陰性胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件假陽性率

假陽性率=假陽性人數/（假陽性+真陰性人數）=被識別為高危的正常孕婦在正常孕婦中

占的比例檢出率

檢出率=真陽性人數/（真陽性+假陰性人數）

=被識別為高危的唐氏孕婦占所有唐氏孕婦的比例篩查的假陽性率與檢出率假陽性率篩查的假陽性率與檢出率假陽性率＝41/(41+949)

＝4.1%檢出率＝9/(1+9)＝90%假陽性率檢出率檢出率、假陽性率與風險切割值的關系在同一個篩查模式中，檢出率和假陽性率隨著風險切割值的變動而一起變化風險切割值越趨于高風險（1/300至1/200），假陽性率越低，檢出率越低，反之亦然檢出率、假陽性率與風險切割值的關系在同一個篩查模式中，檢出率正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數高風險值切割值假陽性率越低檢出率越低低風險值切割值越趨向高風險正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數高風險值切割值假陽性率越低檢出率越如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標同一篩查模式中，檢出率隨假陽性率的升高而升高目前研究中一般將固定在5%的假陽性水平下相應的檢出率的高低作為不同篩查模式的比較標準在同一假陽性率水平下，檢出率越高的篩查模式效率越高如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標2019-12海南經銷商會議產前篩查部分篩查方案及選擇產篩流程:以Down’s為例有創(chuàng)的診斷如:

羊水穿刺絨毛膜取樣0,6–1,5%流產的可能

年齡

血清學篩查(超聲)35歲以上孕婦直接做羊水穿刺2019-12海南經銷商會議產前篩查部分篩查方案及選擇產前篩查的發(fā)展歷程產前篩查的發(fā)展歷程年齡：最早的篩查指標年齡是唐氏綜合征產前篩查發(fā)現的第一個指標

35歲往往作為產前診斷的風險切割值年齡：最早的篩查指標年齡是唐氏綜合征產前篩查發(fā)現的第一個指標孕婦年齡與唐氏發(fā)生風險的關系孕婦年齡

足月發(fā)生率

中孕期發(fā)生率 33 1/625 1/416 34 1/500 1/333 35 1/385 1/250 36 1/303 1/192 37 1/227 1/149 38 1/175 1/115 39 1/137 1/89 40 1/106 1/69 41 1/81 1/53 42 1/64 1/41 43 1/50 1/31 44 1/38 1/25 45 1/30 1/12孕婦年齡與唐氏發(fā)生風險的關系孕婦年齡 足月發(fā)生上世紀80年代前的產前篩查策略80年代前—未系統(tǒng)開展產前篩查的工作，也沒有統(tǒng)一的產前診斷規(guī)范Hagard（1976）建議對40歲以上的孕婦進行產前診斷說明：1.

ACOG（2019）明確提出應對所有分娩年齡大于35歲的產婦建議進行產前診斷（羊膜腔穿刺+羊水細胞核型分析）2.我國（2019）頒布實施《母嬰保健法》規(guī)定應對所有年齡大于35歲的初產婦建議進行產前診斷上世紀80年代前的產前篩查策略80年代前—問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現率問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現率以年齡為指標的產前篩查優(yōu)點—

思路清楚，易于理解，操作簡便

—能夠發(fā)現其他的染色體異常缺點—

檢出率只有25-30%

假陽性率偏高（基本相當于高齡產婦率）羊水穿刺率高，正常胎兒損失多

以年齡為指標的產前篩查優(yōu)點—思路清楚，易于理解，操作簡便中孕期血清學產前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染色體異常特別是DS胎兒的孕婦的血清aFP水平偏低建議將aFP作為35歲以下孕婦胎兒染色體異常的第二個篩查指標中孕期血清學產前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染中孕期產前篩查1987年，發(fā)現懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕婦的2倍非結合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%提示HCG及uE3可以作為另兩個篩查指標1991年PAPP-A（妊娠相關血漿蛋白A）與DS有關1994，發(fā)現可以將HCG分為a-HCG和?-HCG分別進行檢測，并作為篩查指標2019年，抑制素A成為第四種血清檢測指標中孕期產前篩查1987年，發(fā)現懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促各指標在常見胎兒染色體異常中的表現指標唐氏綜合征18三體13三體AFP－25%－35%輕度升高UE3－30%－35%－30%Free?HCG＋2倍－50%－50%InhA＋2倍－＋2倍各指標在常見胎兒染色體異常中的表現指標唐氏綜合征18三體13中孕期多指標的聯合篩查以上單個指標進行唐氏綜合征的篩查其檢出率均太低（30-40%）如果將幾個指標共同檢測，聯合計算風險則檢出率將大大增加aFP、HCG和uE3三項指標聯合起來稱為三聯篩查對15-22周的孕婦進行篩查，檢出率為60－70%，假陽性率5%中孕期多指標的聯合篩查以上單個指標進行唐氏綜合征的篩查其檢出唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦對于35歲以上孕婦應直接產前診斷，

但鼓勵先進行篩查篩查時間：孕14＋0周-20+5周篩查方案：孕婦年齡＋母血清指標（二聯或三聯）其它重要信息：篩查孕周，孕婦體重，既往病史，單/雙胎，吸煙等唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦唐氏綜合征的中孕期產前篩查方案

AFP+freeβHCG/

HCG

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3+InhA

2019年后前兩者為國內35歲以下孕婦篩查模式的主流唐氏綜合征的中孕期產前篩查方案AFP+free唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風險值：依據風險計算公式計算得出高危切割值：目前以1/270作為高危切割值高危病例的咨詢：對于分娩年齡大于35歲，或篩查風險值大于1/270的小于35歲孕婦建議進行產前咨詢及羊膜腔穿刺確診唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風險值：依據風險計算公式計算得篩查的目標在中孕期通過孕母血清學篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭取早期發(fā)現70％的21三體妊娠胎兒，適時終止妊娠，以降低唐氏綜合征的出生率，同時將假陽性率控制在5%左右篩查的目標在中孕期通過孕母血清學篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭理想的血清學二聯篩查水平**SURUSS2019USA理想的血清學二聯篩查水平**SURUSS2019UMarker(s)DetectionRate(%)fora5%False-PositiveRateMaternalagealone(>35Y)30MaternalagewithonemarkerAFP36uE341hCG49Freea-hCG38Free?-hCG49InhibinA44MaternalagewithtwomarkersAFP,hCG52AFP,free?-hCG54AFP,inhibinA53中孕期多指標的聯合篩查的效率Marker(s)DetectionRate(%)forMaternalagewiththreemarkersDRat5%FPRAFP,uE3,hCG59AFP,uE3,free?-hCG60AFP,uE3,inhibinA60AFP,hCG,inhibinA64MaternalagewithfourmarkersAFP,uE3,hCG,inhibinA67AFP,uE3,free?-hCG,inhibinA67中孕期多指標的聯合篩查的效率Maternalagewiththreemarker胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件唐氏綜合征的中孕期產前篩查優(yōu)點使35歲以下孕婦人群不再成為盲區(qū)假陽性率較低（5%）減少穿刺引起的胎兒丟失非創(chuàng)傷性操作可以同期涵蓋其他多種出生缺陷的篩查（NTD等）缺點增加了產前咨詢的工作量相對早孕期篩查檢出率不滿意（60%，5％FPR）篩查時孕周較大，心理負擔加重中孕期引產相對早孕期流產風險高，費用大唐氏綜合征的中孕期產前篩查優(yōu)點挑戰(zhàn)中孕期血清學篩查已經非常成熟隨著篩查指標的增加，檢出率不斷升高至70%左右問題：如何進一步的增加檢出率？如何進一步提前檢出的時間？挑戰(zhàn)中孕期血清學篩查已經非常成熟產前篩查模式的新進展早孕期篩查

First

trimester

Screening早中孕期聯合篩查

IntegrateScreening早中孕期的序貫篩查

SequentialScreening產前篩查模式的新進展早孕期篩查

Firsttrimes唐氏綜合征的早孕期產前篩查90年代中期-迄今早孕期產前篩查模式

(First-trimesterscreening)NTNT+PaPP-ANT+PaPP-A+freeβHCGNT+NB+PaPP-A+freeβHCG唐氏綜合征的早孕期產前篩查90年代中期-迄今早孕期篩查的新特點孕周提前至11-13＋6周將超聲篩查的工作引入進來胎兒頸后透明帶（NT）胎兒鼻骨測量（NB）成為血清學和超聲結合的篩查模式在假陽性率相同的前提下，檢出率較高早孕期篩查的新特點孕周提前至11-13＋6周胎兒頸后透明帶（NT）的測量胎兒頸后透明帶（NT）的測量NT圖像的評價？NT圖像的評價？NT早孕期篩查的效率SnijdersRj（2019）等報道Nicolaides（2019）總結了10年的數據，包括871唐氏病例，提出總檢出率為76.8％，FPR為4.2%染色體異常類型檢出率（5%

FPR）唐氏綜合征72%18－三體74.8%13-三體72%Turner綜合征87%三倍體異常59%其他顯著的染色體缺陷55%NT早孕期篩查的效率SnijdersRj（2019）等報道唐氏綜合征早孕期產前篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦對于35歲以上孕婦應直接產前診斷，

但鼓勵先進行篩查篩查時間：孕11＋0周-13+6周篩查方案：孕婦年齡＋NT＋母血清指標其它重要信息：篩查孕周，孕婦體重，既往病史，單/雙胎，吸煙等唐氏綜合征早孕期產前篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦早孕期聯合篩查方案早孕期的血清學篩查指標妊娠相關蛋白A（PaPP-A）

Free?HCG

早孕期理想的篩查方案

NT＋PaPP-A＋Free?HCG早孕期聯合篩查方案早孕期的血清學篩查指標唐氏綜合征早孕期產前篩查計算風險值：依據風險計算公式計算得出高危切割值：目前以1/250作為高危切割值高危病例的咨詢：對于分娩年齡大于35歲，或篩查風險值大于1/250的小于35歲孕婦建議進行產前咨詢及絨毛取材、核型分析確診唐氏綜合征早孕期產前篩查計算風險值：依據風險計算公式計算得出篩查的目標在早孕期通過綜合產前篩查—絨毛取材培養(yǎng)診斷的模式，爭取早期發(fā)現85％的21三體妊娠胎兒，適時終止妊娠，以降低唐氏綜合征的出生率，同時將假陽性率控制在5%左右篩查的目標在早孕期通過綜合產前篩查—絨毛取材培養(yǎng)診斷的模式，早孕期聯合篩查的檢出效率研究*病例數唐氏患兒DR（5%

FPR）BUN82166179FASTER335578483SURUSS4705310183OSCAR150308290Total10385632884

對于25歲以下孕婦的篩查檢出率與中孕期四聯篩查的檢出率相近對于高齡（35歲）孕婦而言，早孕期篩查的檢出率為90%，FPR

為16-22%*Age＋NT＋PaPP-A＋free

?

HCG早孕期聯合篩查的檢出效率研究*病例數唐氏患兒DR（5%FP唐氏綜合征的早孕期產前篩查優(yōu)點檢出率較高（80-90%，5%FPR水平）早孕期終止妊娠較為安全早孕期心理負擔較輕，私密性高缺點篩查成本較高篩查技術要求較高要求具備早孕期后續(xù)診斷的能力早孕取絨毛技術引起的流產率相對較高引起一些不必要的侵入性操作（12周至足月間DS自發(fā)流產約30%）唐氏綜合征的早孕期產前篩查優(yōu)點鼻骨的缺失－早孕期篩查新指標DS胎兒早孕期鼻骨發(fā)育差對于唐氏綜合征的檢出率：66.7-80%，FPR在0.2-1.4％但人種差異性很大對于正常核型的胎兒，鼻骨缺如的發(fā)生率：高加索人群：2.8%

亞洲人群：2.8%

加勒比地區(qū)的黑人10.4%技術難度及質量控制難度較大目前沒有大規(guī)模應用于臨床鼻骨的缺失－早孕期篩查新指標DS胎兒早孕期鼻骨發(fā)育差ADAM12－早孕期篩查新指標解整合素-金屬蛋白酶12

adisintegrinandmetalloprotease12，ADAM12

一種具有多結構域的蛋白酶，屬鋅蛋白酶超家族中的Reprolysin家族2019年Yagami-Hiromasa等首次被報道鼠ADAM12998年Glipin等在鑒定

并克隆了人ADAM122019年LaigaardJ等

將其用于產前篩查ADAM12－早孕期篩查新指標解整合素-金屬蛋白酶12

aADAM12的生物學活性妊娠期ADAM12在作為一種IGFBP蛋白酶時與PAPP-A類似ADAM12選擇性與IGFBP-3結合，少部分與IGFBP-5結合，并對其具有蛋白水解活性，從而調節(jié)IGF-I和IGF-II的生物利用度ADAM12具有細胞粘附、融合和信號轉導等功能，進而影響胎盤的分化與發(fā)育ADAM12的生物學活性妊娠期ADAM12在作為一種IGFBADAM12用于染色體異常產前篩查ADAM12在21三體妊娠的孕婦早孕期外周血中有不同程度的下降

Laigaardetal.,2019,2019a,b在中孕期21三體妊娠孕婦外周血中有所上升

Christiansenetal.,2019在18三體和其它染色體異常中也有相同的表現

Laigaard

etal.,2019a,2019a;SpencerandCowans,2019

Spenceretal.,2019早中孕期檢測ADAM12對于妊娠后期早產與FGR等不良妊娠結局有一定的預測作用ADAM12用于染色體異常產前篩查ADAM12在21三體妊娠ADAM12在產前篩查中的作用研究證實孕8-9周檢測ADAM12和PAPP-A水平，11-12周進行NT及freeb-hCG的檢測，綜合計算風險，可以實現97%的檢出率水平（5％FPR水平）

Laigaardetal.,2019bADAM12在10周以后對于21三體的檢出價值不大，最佳篩查孕周在8-10周

ADAM12作為中孕期篩查的新指標與其它中孕期指標相類似，中孕期四聯篩查＋ADAM12在5％FPR下檢出率達到70%ADAM12在產前篩查中的作用研究證實孕8-9周檢測AD2019-12海南經銷商會議產前篩查部分孕早期&孕中期篩查孕早期篩查9-13孕周超聲指標(NT)＋生化指標(PAPP-A／游離h-CG?)DR80%，5%FPR主要優(yōu)點–早期診斷及制定決策但是，不是所有的孕婦都能按時參加–據估計，約20％的孕婦錯失孕早期篩查機會孕中期篩查14–20孕周目前所進行的產前篩查實驗中85%以上在孕中期傳統(tǒng)上采用三聯實驗–3項標志物

(AFP／hCG(F-βhCG)／uE3)DR69%，5%FPR抑制素A可以提高檢出率，例如：

同樣5％FPR，DR76%與孕早期篩查實驗同等性能，因為在孕早期和孕中期之間患者有自然流產風險2019-12海南經銷商會議產前篩查部分孕早期&孕中期唐氏綜合征產前篩查的新模式

早中孕期的聯合篩查模式(integratedscreening)

早孕期篩查+中孕期篩查，最終得出一個風險

值，根據風險值大小，決定產前診斷與否包括全面的聯合篩查（含NT篩查）及血清學聯合篩查

早中孕期的序貫篩查模式(sequentialscreening)

早孕期篩查后，高危者進行產前診斷，低危者不再篩查，繼續(xù)妊娠，

中間組至中孕期再接受中孕期三聯/四聯篩查，高危者再進行產前診斷

以酌情的序貫篩查模式為代表唐氏綜合征產前篩查的新模式唐氏綜合征的新產前篩查模式全面聯合篩查:Fullyintegratedscreening

早孕期PAPP-AandNT+中孕期三聯/四聯篩查，最終得出一個風險值，根據風險值高低決定產前診斷與否血清學聯合篩查:Serumintegratedscreening

早孕期PAPP-A和中孕期三聯/四聯篩查，最終得出一個風險值，根據風險值高低決定產前診斷與否唐氏綜合征的新產前篩查模式全面聯合篩查:Fullyint全面的聯合篩查模式全面的聯合篩查模式血清學聯合篩查模式血清學聯合篩查模式唐氏綜合征產前篩查的新模式

早中孕期的聯合篩查模式(integratedscreening)

早孕期篩查+中孕期篩查，最終得出一個風險

值，根據風險值大小，決定產前診斷與否包括全面的聯合篩查（含NT篩查）及血清學聯合篩查

早中孕期的序貫篩查模式(sequentialscreening)

早孕期篩查后，高危者進行產前診斷，低危者不再篩查，繼續(xù)妊娠，

中間組至中孕期再接受中孕期三聯/四聯篩查，高危者再進行產前診斷

以酌情的序貫篩查模式為代表唐氏綜合征產前篩查的新模式唐氏綜合征的新產前篩查模式酌情的序貫篩查：Sequentialscreening

早孕期聯合篩查后，病人依據早孕期風險分為三類：

1）高危組：風險值>1/60，進行產前診斷

2）低危組：風險值<1/1000繼續(xù)隨訪

3）中間組：風險值在兩者之間的病人，至中孕期完成三聯/四聯篩查后共同計算風險并決定是否產前診斷唐氏綜合征的新產前篩查模式酌情的序貫篩查模式酌情的序貫篩查模式聯合篩查的檢出效率在5%假陽性率水平下，聯合篩查的檢出率可以達到96%聯合篩查的檢出效率在5%假陽性率水平下，聯合篩查的檢出率可以序貫篩查的檢出效率序貫篩查的檢出率可以達到94%，可以發(fā)現絕大多數的唐氏綜合征患兒序貫篩查的檢出效率序貫篩查的檢出率可以達到94%，可以發(fā)現絕唐氏綜合征的早中孕期產前篩查優(yōu)點檢出率最高（95%左右）聯合篩查假陽性率低，可以有效降低羊水穿刺率缺點篩查成本最高孕婦需要早孕-中孕二次回訪，依從性差早孕高危孕婦失訪后果嚴重中孕期引產風險較大篩查時間跨度大，引起的心理壓力較大唐氏綜合征的早中孕期產前篩查優(yōu)點Thanks！Thanks！胎兒染色體異常產前篩查

和診斷的現狀及進展

蔣宇林

北京協(xié)和醫(yī)院婦產科產前診斷中心

胎兒染色體異常產前篩查

和診斷的現狀我國的圍產期保健工作全國范圍內加強了圍產期保健、嬰幼兒保健工作推行新法接生推廣了圍孕期葉酸補充，全民推行了碘鹽飲食等工作積極開展出生缺陷監(jiān)測和預防的工作加強了相關領域的基礎研究和應用研究

我國的圍產期保健工作全國范圍內加強了圍產期保健、嬰幼兒保健工取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年的21.4‰以下2019年全國神經管畸形的出生率為10.6/萬，較2019年的13.6/萬有了明顯的下降人均期望壽命已達71歲取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質”列為基本國策之一1994年頒布實施《中華人民共和國母嬰保健法》2019年啟動了《中國提高出生人口素質、減少

出生缺陷和殘疾行動計劃（2019-2019）》2019衛(wèi)生部頒布了《產前診斷技術管理辦法》2019年以來大部分省市均相繼出臺具體實施《管理辦法》細則，建立了各自的省級產前診斷中心2019衛(wèi)生部組織成立全國產前診斷技術專家組政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質”列為基本國策之面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉變以及出生死亡率的下降（<40‰），出生缺陷問題日益突出，已成為我國嬰兒死亡、兒童和成人殘疾的主要原因之一面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉變以及出生死亡率的下降（<4出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結構或功能缺陷目前常見的出生缺陷有先天性心臟病、唇腭裂、多指趾、神經管缺陷、唐氏綜合征，先天性耳聾等控制出生缺陷目前是進一步提高人口出生素質、減少新生兒圍產死亡率的重要挑戰(zhàn)出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結構或功能缺陷出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%1歲內診斷出生缺陷及發(fā)育異常率－7%學齡前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－12-14%18歲前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－17%

（Boyle

associate

1994）

一般認為，重大或致死性的出生缺陷發(fā)生率約2-3%包括耳后贅肉、多指等一般性出生缺陷的總發(fā)生率約10%出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%導致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因素及其它未知原因共同作用的結果大約25％的出生缺陷是由人類本身基因缺陷引起單純由于藥物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷約占2-3%大約65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及環(huán)境因素共同作用的結果導致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因出生缺陷的分類染色體異常

唐氏綜合征

18-三體綜合征

13-三體綜合征

Tuner綜合征發(fā)生率流產胚胎占50%死產嬰占8‰新生兒死亡者占6‰新生活嬰占5-10‰單基因病遺傳性非綜合征型耳聾進行性肌營養(yǎng)不良脊肌萎縮癥

多基因病1-2％

先心病神經管缺陷唇腭裂出生缺陷的分類染色體異常單基因病多基因病1-2％我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中

肉眼可識別的先天畸形兒:20萬-30萬每年新增的先天殘疾和智障兒童總數高達120萬每30秒—40秒鐘就有一個出生缺陷兒降生約占每年出生人口總數的4%-6%占全世界每年500多萬出生缺陷兒童的五分之一

我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件年份全國城市農村201987.3480.71

101.43

201988.4982.44

102.59201995.5688.22

112.102019101.3094.55

115.78

2000109.79102.46127.09

2019104.86

102.23109.69

2019111.17

109.71

113.84

2019129.79

127.43

133.69

2019128.38126.94130.59

全國總畸形發(fā)生率（1/萬）年份全國城市農村201987.3480.71101.4胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件全國先天畸形順位2019年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.

先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2019年1.總唇裂(13.6/萬）

2.多指趾(12.6/萬）

3.先天性心臟病(10.6/萬）

4.神經管缺陷(10.6/萬）

5.先天性腦積水(7.5/萬）

6.肢體短縮(6.5/萬）注：唐氏綜合征目前尚沒有全國可靠的數據，估計發(fā)生率

在10/萬左右全國先天畸形順位2019年2019年注：唐氏綜合征目前尚沒有出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經管畸形的醫(yī)療費用超過2億元先天性心臟病的治療費高達120億元。每年政府將支付67億元左右的經費用于唐氏綜合征患兒的醫(yī)療和社會救濟存活下來的出生缺陷兒多為終生殘疾或智力障礙，無法治愈，由此給社會和家庭造成了沉重的經濟負擔出生缺陷對家庭造成的心理負擔和精神痛苦更是無法用金錢來衡量的出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經管畸形的醫(yī)療費用超控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現狀已經不僅僅是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，對我國人口素質、國民經濟發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和諧都會產生重大的影響。最大可能的降低這類患兒的出生率，使我國控制人口數量，提高人口素質的基本國策得到落實，已到了刻不容緩的地步控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現狀已經不僅僅是一個嚴重的出生缺陷的預防措施－WTO措施類別效果一級預防預防發(fā)生，降低出生缺陷率

婚前保健二級預防避免出生，降低部分出生缺陷率

產前診斷三級預防避免致殘，可降低致殘率，減輕“疾病負擔”

新生兒疾病篩查出生缺陷的預防措施－WTO出生缺陷三級預防措施

一級預防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最佳的生育年齡、孕期合理營養(yǎng)、預防感染、謹慎用藥、戒煙戒酒、避免接觸放射線和有毒有害物質等二級預防主要是在孕期通過篩查和產前診斷的方法，及早識別胎兒的先天缺陷，及早干預，減少異常胎兒的出生率三級預防是指對出生缺陷的治療出生缺陷三級預防措施

一級預防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最二級預防尤為重要一級預防主要是通過健康教育，提高國民的文化素質和保健水平，治理環(huán)境污染，是一件長期持久的工作，并且不能有效的預防由遺傳因素造成的出生缺陷三級預防則為補救措施，對于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依據我國國情，目前二級預防措施是最重要，最有效的關鍵環(huán)節(jié)

二級預防尤為重要一級預防主要是通過健康教育，提高國民的文化素畸形名稱圍產期病死率（％）致死、致殘主要預防措施神經管缺陷44.72致死、致殘一級+二級腦積水42.30致死、致殘一級+二級唇腭裂

嚴重影響生活質量一級+二級+三級食道閉鎖或狹窄29.03

二級（B超檢查）直腸肛門閉鎖23.29嚴重影響生活質量二級（B超檢查） 膀胱外翻60.00

二級（B超檢查）馬蹄足內翻18.45嚴重影響生存質量二級（B超檢查）主要出生缺陷的圍產期病死率、對患兒的影響和可能的預防措施

神經管缺陷44.72

食道閉鎖或狹窄29.03

直腸肛門閉鎖畸形名稱圍產期病死率（％）致死、致殘主要預防措施肢體短縮28.84致殘二級（B超檢查）先天性膈疝37.50常常致死二級（B超檢查）臍膨出33.33常常致死二級（B超檢查）腹裂47.83常常致死二級（B超檢查）聯體雙胎33.33致死二級（B超檢查）唐氏綜合征16.67嚴重影響生存質量和人均期望壽命一級+二級先天性心臟病11.42嚴重影響生存質量和人均期望壽命一級+二級+三級主要出生缺陷的圍產期病死率、對患兒的影響和可能的預防措施肢體短縮28.84先天性膈疝37.50臍膨出33.33腹裂4唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，DS）

21三體綜合征/先天愚型足月新生兒最常見的染色體疾病，發(fā)病率1/800臨床特征先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發(fā)育遲滯，并伴有其他嚴重的多發(fā)畸形至今沒有根治方法唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件21-三體綜合征

臨床表現symptomsandsigns智能低下

mentaldisability

21-三體綜合征

臨床表現智能低下mentaldisab21-三體綜合征

臨床表現symptomsandsigns特殊面容

characteristicfacies21-三體綜合征

臨床表現特殊面容characterist21-三體綜合征

臨床表現symptomsandsigns

發(fā)育遲緩

developmentalretardation

四肢短

shortextremities

韌帶松弛

laxityofligament21-三體綜合征

臨床表現發(fā)育遲緩dev21-三體綜合征

癥狀體征sympyomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

癥狀體征皮紋特征dermatoglyp

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome臨床表現symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome21-三體綜合征

21-trisomysyndrome

臨床表現symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

21-trisomysyndrome伴發(fā)畸型合并先心?。担埃ハ阑拖忍煨约谞钕俟δ軠p低癥白血病其他伴發(fā)畸型合并先心病５０％

47,XY,+2147,XY,+21135胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件唐氏兒中的天才-周周唐氏兒中的天才-周周發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:42.18三體綜合征(Edwardssyndrome)

生長發(fā)育障礙,小眼，眼距寬，內眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足。主要臨床特征：發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:4139

18三體綜合征(Edwardssyndrome)18三體綜合征(Edwardssyndrome)1402.18三體綜合征（Edward綜合征）

智力嚴重低下,45%患兒在一個月內死亡，90%患兒在六個月內死

發(fā)病率與母親年齡有關。核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型其他為各種易位2.18三體綜合征（Edward綜合征）智力嚴重141胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件142發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Patausyndrome)主要臨床特征：中樞神經系統(tǒng)嚴重發(fā)育缺陷，發(fā)育遲緩，嚴重智力低下,小眼或無眼，眼距寬，內眥贅皮唇裂或腭裂預后不佳，45％在出生1月內死亡發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Pat143胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件1443.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數為嵌合型。3.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,X145危害嚴重我國每年約2000萬新生兒每年約有26600個DS兒出生我國有大約60萬以上的DS患者復旦大學公共衛(wèi)生學院研究報告顯示：一個唐氏綜合征患兒所產生的疾病負擔約為45萬元提高產前篩查質量，及時診斷DS并適時終止妊娠，降低和防止DS兒的出生成為迫切需要危害嚴重我國每年約2000萬新生兒胎兒染色體異常的產前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)羊膜腔穿刺培養(yǎng)臍血穿刺培養(yǎng)年齡篩查血清學篩查超聲篩查篩查方法介入診斷方法實驗室診斷方法傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)＋核型分析熒光原位雜交分析實時定量熒光PCR胎兒染色體異常的產前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)年齡篩查篩查方法介為什么不能對所有孕婦直接產前診斷？羊膜腔穿刺的流產率在1/200絨毛取材的流產率在1/100而唐氏綜合征的發(fā)病率在1/800-1000所以對所有孕婦直接進行產前診斷，每發(fā)現1例唐氏患兒將伴隨4-8例正常胎兒的損失所以針對所有孕婦人群廣范圍的開展產前診斷是不可行的為什么不能對所有孕婦直接產前診斷？羊膜腔穿刺的流產率在1/2篩查的概念篩查試驗確診試驗篩查的概念篩查試驗確診試驗

篩查指征危害嚴重發(fā)病率較高,人群分布明確對于普通人群直接行診斷試驗代價過高篩查陽性有進一步明確診斷方法篩查方法較簡易篩查費用明顯低于治療費用

篩查指征危害嚴重篩查相關的重要概念三個重要的概念

檢出率DetectionRate,DR

所有患病者中被篩查試驗判為高危的比例越高越好！假陽性率FalsePositiveRate,FPR

所有正常人被篩查試驗判定為高危的比例越低越好！

風險切割值Cut-offvalue

高危和低危的風險臨界值，合適就好！篩查相關的重要概念三個重要的概念篩查的假陽性與假陰性篩查的假陽性與假陰性胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件假陽性率

假陽性率=假陽性人數/（假陽性+真陰性人數）=被識別為高危的正常孕婦在正常孕婦中

占的比例檢出率

檢出率=真陽性人數/（真陽性+假陰性人數）

=被識別為高危的唐氏孕婦占所有唐氏孕婦的比例篩查的假陽性率與檢出率假陽性率篩查的假陽性率與檢出率假陽性率＝41/(41+949)

＝4.1%檢出率＝9/(1+9)＝90%假陽性率檢出率檢出率、假陽性率與風險切割值的關系在同一個篩查模式中，檢出率和假陽性率隨著風險切割值的變動而一起變化風險切割值越趨于高風險（1/300至1/200），假陽性率越低，檢出率越低，反之亦然檢出率、假陽性率與風險切割值的關系在同一個篩查模式中，檢出率正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數高風險值切割值假陽性率越低檢出率越低低風險值切割值越趨向高風險正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數高風險值切割值假陽性率越低檢出率越如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標同一篩查模式中，檢出率隨假陽性率的升高而升高目前研究中一般將固定在5%的假陽性水平下相應的檢出率的高低作為不同篩查模式的比較標準在同一假陽性率水平下，檢出率越高的篩查模式效率越高如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標2019-12海南經銷商會議產前篩查部分篩查方案及選擇產篩流程:以Down’s為例有創(chuàng)的診斷如:

羊水穿刺絨毛膜取樣0,6–1,5%流產的可能

年齡

血清學篩查(超聲)35歲以上孕婦直接做羊水穿刺2019-12海南經銷商會議產前篩查部分篩查方案及選擇產前篩查的發(fā)展歷程產前篩查的發(fā)展歷程年齡：最早的篩查指標年齡是唐氏綜合征產前篩查發(fā)現的第一個指標

35歲往往作為產前診斷的風險切割值年齡：最早的篩查指標年齡是唐氏綜合征產前篩查發(fā)現的第一個指標孕婦年齡與唐氏發(fā)生風險的關系孕婦年齡

足月發(fā)生率

中孕期發(fā)生率 33 1/625 1/416 34 1/500 1/333 35 1/385 1/250 36 1/303 1/192 37 1/227 1/149 38 1/175 1/115 39 1/137 1/89 40 1/106 1/69 41 1/81 1/53 42 1/64 1/41 43 1/50 1/31 44 1/38 1/25 45 1/30 1/12孕婦年齡與唐氏發(fā)生風險的關系孕婦年齡 足月發(fā)生上世紀80年代前的產前篩查策略80年代前—未系統(tǒng)開展產前篩查的工作，也沒有統(tǒng)一的產前診斷規(guī)范Hagard（1976）建議對40歲以上的孕婦進行產前診斷說明：1.

ACOG（2019）明確提出應對所有分娩年齡大于35歲的產婦建議進行產前診斷（羊膜腔穿刺+羊水細胞核型分析）2.我國（2019）頒布實施《母嬰保健法》規(guī)定應對所有年齡大于35歲的初產婦建議進行產前診斷上世紀80年代前的產前篩查策略80年代前—問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現率問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現率以年齡為指標的產前篩查優(yōu)點—

思路清楚，易于理解，操作簡便

—能夠發(fā)現其他的染色體異常缺點—

檢出率只有25-30%

假陽性率偏高（基本相當于高齡產婦率）羊水穿刺率高，正常胎兒損失多

以年齡為指標的產前篩查優(yōu)點—思路清楚，易于理解，操作簡便中孕期血清學產前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染色體異常特別是DS胎兒的孕婦的血清aFP水平偏低建議將aFP作為35歲以下孕婦胎兒染色體異常的第二個篩查指標中孕期血清學產前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染中孕期產前篩查1987年，發(fā)現懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕婦的2倍非結合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%提示HCG及uE3可以作為另兩個篩查指標1991年PAPP-A（妊娠相關血漿蛋白A）與DS有關1994，發(fā)現可以將HCG分為a-HCG和?-HCG分別進行檢測，并作為篩查指標2019年，抑制素A成為第四種血清檢測指標中孕期產前篩查1987年，發(fā)現懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促各指標在常見胎兒染色體異常中的表現指標唐氏綜合征18三體13三體AFP－25%－35%輕度升高UE3－30%－35%－30%Free?HCG＋2倍－50%－50%InhA＋2倍－＋2倍各指標在常見胎兒染色體異常中的表現指標唐氏綜合征18三體13中孕期多指標的聯合篩查以上單個指標進行唐氏綜合征的篩查其檢出率均太低（30-40%）如果將幾個指標共同檢測，聯合計算風險則檢出率將大大增加aFP、HCG和uE3三項指標聯合起來稱為三聯篩查對15-22周的孕婦進行篩查，檢出率為60－70%，假陽性率5%中孕期多指標的聯合篩查以上單個指標進行唐氏綜合征的篩查其檢出唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦對于35歲以上孕婦應直接產前診斷，

但鼓勵先進行篩查篩查時間：孕14＋0周-20+5周篩查方案：孕婦年齡＋母血清指標（二聯或三聯）其它重要信息：篩查孕周，孕婦體重，既往病史，單/雙胎，吸煙等唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦唐氏綜合征的中孕期產前篩查方案

AFP+freeβHCG/

HCG

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3+InhA

2019年后前兩者為國內35歲以下孕婦篩查模式的主流唐氏綜合征的中孕期產前篩查方案AFP+free唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風險值：依據風險計算公式計算得出高危切割值：目前以1/270作為高危切割值高危病例的咨詢：對于分娩年齡大于35歲，或篩查風險值大于1/270的小于35歲孕婦建議進行產前咨詢及羊膜腔穿刺確診唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風險值：依據風險計算公式計算得篩查的目標在中孕期通過孕母血清學篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭取早期發(fā)現70％的21三體妊娠胎兒，適時終止妊娠，以降低唐氏綜合征的出生率，同時將假陽性率控制在5%左右篩查的目標在中孕期通過孕母血清學篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭理想的血清學二聯篩查水平**SURUSS2019USA理想的血清學二聯篩查水平**SURUSS2019UMarker(s)DetectionRate(%)fora5%False-PositiveRateMaternalagealone(>35Y)30MaternalagewithonemarkerAFP36uE341hCG49Freea-hCG38Free?-hCG49InhibinA44MaternalagewithtwomarkersAFP,hCG52AFP,free?-hCG54AFP,inhibinA53中孕期多指標的聯合篩查的效率Marker(s)DetectionRate(%)forMaternalagewiththreemarkersDRat5%FPRAFP,uE3,hCG59AFP,uE3,free?-hCG60AFP,uE3,inhibinA60AFP,hCG,inhibinA64MaternalagewithfourmarkersAFP,uE3,hCG,inhibinA67AFP,uE3,free?-hCG,inhibinA67中孕期多指標的聯合篩查的效率Maternalagewiththreemarker胎兒染色體異常產前篩查和診斷與進展-課件唐氏綜合征的中孕期產前篩查優(yōu)點使35歲以下孕婦人群不再成為盲區(qū)假陽性率較低（5%）減少穿刺引起的胎兒丟失非創(chuàng)傷性操作可以同期涵蓋其他多種出生缺陷的篩查（NTD等）缺點增加了產前咨詢的工作量相對早孕期篩查檢出率不滿意（60