毒理遺傳學(xué)Toxicogenetics

Contents概述遺傳毒物

檢測(cè)方法應(yīng)用概述遺傳學(xué)按研究范疇分類：發(fā)生遺傳學(xué)(Developmentalgenetics)

行為遺傳學(xué)(Behavioralgenetics)

免疫遺傳學(xué)(Immunogenetics)

藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetics)

毒理遺傳學(xué)(Toxicogenetics)

輻射遺傳學(xué)(Radiationgenetics)

腫瘤遺傳學(xué)(Cancergenetics)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(Medicalgenetics)

血型遺傳學(xué)(Bloodgroupgenetics)

生化遺傳學(xué)(Biochemicalgenetics)概述welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience毒理遺傳學(xué)

環(huán)境因素造成的遺傳毒理效應(yīng)包括三個(gè)方面：1.突變形成2.癌形成3.致畸效應(yīng),簡(jiǎn)稱為毒理遺傳的三致效應(yīng)。遺傳毒理效應(yīng)環(huán)境因素誘發(fā)生殖細(xì)胞的基因突變（點(diǎn)突變）和染色體畸變，從而造成子代遺傳性疾病發(fā)生頻率的增加環(huán)境因素誘發(fā)體細(xì)胞基因突變或在親代遺傳的突變形成的背景上誘發(fā)體細(xì)胞突變，引起的體細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的作用突變形成癌形成致畸效應(yīng)環(huán)境因素作用于發(fā)育中的胚胎細(xì)胞干擾了基因的正常作用，從而影響到胚胎細(xì)胞分化和器官系統(tǒng)的發(fā)育而導(dǎo)致畸胎的發(fā)生，也包括環(huán)境因素誘發(fā)親代生殖細(xì)胞的基因突變或染色體畸變引起畸胎的作用發(fā)展簡(jiǎn)史年份事件作者190119271943195119661969發(fā)現(xiàn)X射線可以改變生殖細(xì)胞的遺傳物質(zhì)用X射線照射發(fā)現(xiàn)可以引起果蠅基因突變發(fā)現(xiàn)芥子氣可誘發(fā)果蠅基因和染色體畸變用X射線可誘發(fā)小鼠突變化學(xué)物可誘發(fā)小鼠突變成立國(guó)際環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)deVriesMullerAverbach&RobsonRussedGuttanach遺傳毒物與遺傳毒性定義

遺傳毒性的類型代表性遺傳毒物遺傳毒性的后果遺傳毒性類型基因突變?nèi)旧w畸變?nèi)旧w數(shù)目變異DNA損傷擬放射斷裂劑①可誘發(fā)DNA雙鏈斷裂劑,能在細(xì)胞周期任一時(shí)期發(fā)生作用②不需經(jīng)過S期的復(fù)制即可在中期相觀察到染色體結(jié)構(gòu)改變，故又稱S期不依賴斷裂劑嵌合劑

代表物：丫啶橙、原黃素等丫啶類染料分子方式：以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰核苷酸之間后果：移碼突變?cè)S素丫啶橙染料分子插入一個(gè)堿基遺傳毒性的后果顯性致死隱性致死存活突變

流產(chǎn)死產(chǎn)

出生缺陷基因負(fù)荷先天性疾病DNA損傷修復(fù)的效率體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變

良性腫瘤惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞衰老分化的胚胎細(xì)胞受損

未分化的胚胎細(xì)胞動(dòng)脈硬化未知疾病癌變老化出生缺陷(流產(chǎn)/死胎)癌變出生缺陷(功能或結(jié)構(gòu)畸形)檢測(cè)方法早期檢測(cè)方法

以基因突變?yōu)橹笜?biāo)的檢測(cè)法以染色體為指標(biāo)的方法致突變、致畸、致癌物質(zhì)的檢測(cè)方法

/albums/1012810/1012810.html致癌和在胚胎發(fā)育過程中的致畸效應(yīng)的檢測(cè)，早期的方法是用待測(cè)化學(xué)物質(zhì)喂飼、注射動(dòng)物或涂布在動(dòng)物皮膚上，然后觀查動(dòng)物是否因此而患腫瘤或出現(xiàn)畸胎等。這種方法往往要用幾種動(dòng)物并重復(fù)試驗(yàn)才能得出可靠的結(jié)論，而且費(fèi)用大，時(shí)間長(zhǎng)。絕大部分致癌物質(zhì)具有誘變作用這一發(fā)現(xiàn)促使人們考慮用簡(jiǎn)便的測(cè)試方法來代替動(dòng)物試驗(yàn)。致突變、致畸、致癌物質(zhì)的檢測(cè)方法

現(xiàn)在一般都采用細(xì)菌或離體培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物和人類體細(xì)胞為測(cè)試對(duì)象，主要的方法有：

以基因突變?yōu)橹笜?biāo)的檢測(cè)法以染色體為指標(biāo)的方法

DNA損傷修復(fù)的檢測(cè)離體培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)等

以染色體為指標(biāo)的方法

除用經(jīng)典的染色體畸變分析方法外，近年還發(fā)展了下列方法：①微核測(cè)試法，以骨髓細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞中微核的數(shù)量變化為指標(biāo)的測(cè)試方法。各類染色體畸變中除易位、倒位或互換外一般常伴有無著絲粒斷片的產(chǎn)生，這種斷片在間期細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中呈現(xiàn)為一種圓形或橢圓形的結(jié)構(gòu)──微核。因此微核出現(xiàn)的數(shù)目可作為染色體畸變的指標(biāo)。

以染色體為指標(biāo)的方法

②姐妹染色單體互換測(cè)試法，在處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞培養(yǎng)物中添加5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU),BrdU在細(xì)胞分裂的DNA合成期(S期)的DNA半保留復(fù)制過程中摻入到新合成的DNA子鏈中，在BrdU持續(xù)存在兩個(gè)細(xì)胞周期的情況下用吉姆薩染料對(duì)進(jìn)入有絲分裂期M期的細(xì)胞進(jìn)行染色。由于在兩個(gè)姐妹染色單體的一個(gè)單體中BrdU摻入了一個(gè)DNA單鏈，而在另一個(gè)單體中則摻入了兩個(gè)單鏈，因此兩個(gè)單體間的染色便出現(xiàn)了色差。如果兩個(gè)染色單體呈現(xiàn)對(duì)應(yīng)的染色不連續(xù)部分,則說明姐妹染色單體間發(fā)生了互換。

在相對(duì)恒定的培養(yǎng)條件下,每個(gè)細(xì)胞出現(xiàn)的姐妹染色單體互換(SCE)次數(shù)也是相對(duì)恒定的，當(dāng)培養(yǎng)物中再添加誘變劑,就可以看到SCE顯著增加。用細(xì)胞中的SCE率來檢測(cè)環(huán)境誘變劑，是一個(gè)簡(jiǎn)單、快速、靈敏的方法。該法可以應(yīng)用離體培養(yǎng)的細(xì)胞為材料，也可應(yīng)用活體細(xì)胞為材料，在離體檢驗(yàn)中可以模擬體內(nèi)情況先用微粒體酶活化系統(tǒng)活化待檢物以進(jìn)一步提高檢測(cè)的可靠性。小結(jié)231

微核法簡(jiǎn)便易行，但只限于作為染色體畸變的輔助指標(biāo)。

艾姆斯測(cè)驗(yàn)簡(jiǎn)便、靈敏、快速、經(jīng)濟(jì)，但測(cè)試對(duì)象是，只宜對(duì)許多種類的化學(xué)物的誘變效應(yīng)做初步篩選。

SCE法靈敏度比常規(guī)染色體畸變分析高出成百倍，簡(jiǎn)便易行，有穩(wěn)定的自發(fā)互換頻率為對(duì)照，因而比較客觀。

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但對(duì)電離輻射的敏感性卻不如染色體畸變率的檢測(cè)，因此仍需同染色體畸變分析結(jié)合應(yīng)用。

一、遺傳毒物的篩檢

試驗(yàn)組合的基本原則是能檢測(cè)五種遺傳學(xué)終點(diǎn)根據(jù)不同的測(cè)試對(duì)象和目的選擇試驗(yàn)組合應(yīng)包括體細(xì)胞和生殖細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)指示生物應(yīng)包括幾個(gè)進(jìn)化階段，至少要包括原核細(xì)胞與真核細(xì)胞兩個(gè)系統(tǒng)應(yīng)包括體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)，體外實(shí)驗(yàn)應(yīng)代謝活化系統(tǒng)(＋S9)一些國(guó)家新藥遺傳毒性試驗(yàn)的項(xiàng)目試驗(yàn)項(xiàng)目日本

歐共體

加拿大

中國(guó)

微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)++++哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)++++嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)++++體外真核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)+-藥物的臨床過渡一種新的藥物在臨床應(yīng)用前除了作一般毒理學(xué)的檢測(cè)外，常需作遺傳毒理的檢測(cè)以便為安全用藥提供依據(jù)。

致突變物的分類標(biāo)準(zhǔn)專家工作組歐共體美國(guó)EPA1.對(duì)生殖細(xì)胞有致突變證據(jù)的化學(xué)物質(zhì)1類已知人類致突變物－2.對(duì)哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞有致突變證據(jù)的化學(xué)物質(zhì)2類可能為人類致突變物證據(jù)充分3.對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞有致突變性證據(jù)，但缺少與生殖細(xì)胞作用證據(jù)的化學(xué)物質(zhì)3類具潛在致突變效應(yīng)而應(yīng)予以關(guān)注的化學(xué)物質(zhì)證據(jù)有提示性4.致突變性分類證據(jù)不足的化學(xué)物質(zhì)證據(jù)有限5.陰性證據(jù)－二、環(huán)境和人群的監(jiān)測(cè)

環(huán)境因子的監(jiān)測(cè)據(jù)估計(jì)目前城市居民接觸的化學(xué)物質(zhì)有6萬或7萬種以上，隨著工業(yè)的發(fā)展，每年又有上千種新的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人類社會(huì)。用上述一系列方法結(jié)合果蠅和哺乳動(dòng)物細(xì)胞的點(diǎn)突變（見基因突變）測(cè)驗(yàn)可對(duì)某一種可疑物質(zhì)的遺傳危害做出判斷。職業(yè)病的防治

定期檢查接觸