感染性疾病和抗菌藥物的合理應(yīng)用僅限學(xué)術(shù)交流感染性疾病和抗菌藥物的合理應(yīng)用僅限學(xué)術(shù)交流1

抗菌藥物的分類

2按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時間依賴性藥物：包括大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、二性霉素B等；3.與時間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。按PK/PD分類可將抗生素分為三類：3（一）時間依賴性抗菌藥物

抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)該類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更強的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達到要求。最好的療效評價參數(shù)是：T>MIC（一）時間依賴性抗菌藥物抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)4（二）濃度依賴性抗生素

影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時間關(guān)系不密切。對于此類藥物在一定范圍內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機體的毒性反應(yīng)。最好的療效評價參數(shù)是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對于革蘭氏陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用(MPC)。（二）濃度依賴性抗生素影響其療效的主要是藥物的濃度，而5

各類抗菌藥物的抗菌特點

6

β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物7青霉素類

（一）天然青霉素類（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素青霉素類（一）天然青霉素類8頭孢菌素類

迄今已有四代頭孢菌素頭孢菌素類9I代特點：1．G+抗菌作用強：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4．對綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應(yīng)用價值最高。優(yōu)點：（1）對G+抗菌活性相對最高；（2）等克分子濃度時血清濃度最高；（3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應(yīng)用即可。（其他藥物約1/2小時）；（4）劑量相對應(yīng)用較少。缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。I代特點：10

Ⅱ代特點：1．提高了對陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代3．對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強，但不如第一代4．對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用5．對綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低Ⅱ代特點：11

Ⅲ代特點：1.對G陰性桿菌的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴大，對銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用4．對Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代和Ⅱ代5．體內(nèi)分布廣，組織通透較好Ⅲ代特點：12第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素13第四代頭孢

IV代頭孢菌素主要包括：頭孢吡肟（cefepime）頭孢匹羅（cefpirome）IV代特點：1.對G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2.對G-桿菌包括綠膿桿菌相當(dāng)于第三代頭孢；3.穿透細胞膜能力強；4.對β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。第四代頭孢IV代頭孢菌素主要包括：14其他β－內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類抗生素碳青霉烯類及青霉烯類抗生素單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺酶抑制劑氧頭孢烯類抗生素其他β－內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類抗生素15第1類碳青霉烯類適用于剛?cè)朐焊腥净颊叩脑缙谥委熆辜賳伟锾m陰性桿菌活性低第2類碳青霉烯類適用于院內(nèi)獲得性感染具有抗假單胞菌和不動桿菌活性第3類碳青霉烯類具有抗MRSA的活性厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南

(研究階段)CS-023

(研究階段)碳青霉烯類抗生素的分類

MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，（methicillin-resistantS.aureus）摘自ShahPM,IsaacsRDJAntimicrobChemother2003;52:538–542;ThomsonKS,SmithMolandEJAntimicrobChemother2004;54:557–562;

MoutonJWetalClinPharmacokinet2000;39:185–201.高效低耐藥第1類第2類厄他培南亞胺培南CS-023

(研究階段)碳青霉16

單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南和卡蘆莫南特點：－對G－菌作用強－對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定－不良反應(yīng)少而輕微（皮疹、瘙癢、胃腸不適等）－與青霉素和頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低主要抗菌譜：對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、變形桿菌屬、傷寒副傷寒桿菌、鼠傷寒桿菌、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌等均有良好抗菌活性；對銅綠假單孢菌也有很好的抗菌活性，但遜于頭孢他啶。所有的

G＋球菌對其耐藥，不動桿菌、軍團菌屬，產(chǎn)堿桿菌和各種厭氧菌對其敏感性差，甚至耐藥。主要用于治療G－性需氧菌所致的敗血癥、呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚軟組織感染。對敏感菌所致腎盂腎炎和膀胱炎的有效率接近100％。

單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南和卡蘆莫南17

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）抗菌作用：廣譜抗生素，但穩(wěn)定性很差，抗菌作用機制與β－內(nèi)酰胺類抗菌素相同，對多數(shù)腸桿菌科細菌敏感性差，對G－和G＋球菌敏感性較好，對某些厭氧菌有一定作用，銅綠假單孢和腸球菌對其耐藥。抑酶作用：主要對金葡菌和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶有快速抑制作用，可使氨芐西林、阿莫西林、替卡西林、頭孢噻啶、頭孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌譜變廣，作用增強，產(chǎn)生協(xié)同作用。

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）18

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

舒巴坦（青霉烷砜）抗菌作用：穩(wěn)定性很好，半衰期長（＞100h），對淋球菌和腦膜炎雙球菌有較強的抗菌活性；對不動桿菌有良好抗菌作用；對其他細菌作用很差。抑酶作用：對金葡菌和多數(shù)G－菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶有很強的不可逆抑制作用；青霉素類和頭孢菌素類抗生素聯(lián)合舒巴坦有協(xié)同抗菌作用

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

舒巴坦（青霉烷砜）19

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）抑酶作用：有較強的抑酶作用，優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，對部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑制作用?？咕饔茫簝H有微弱的抗菌活性

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）20β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林/棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑羥氨芐青霉素+棒21

氨基糖苷類

22

氨基甙類共同特點

1.以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好,缺氧情況下難達良好效果。3.被細菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以

丁胺卡那穩(wěn)定性最好。4.不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。

氨基甙類共同特點

1.以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止23喹諾酮類喹諾酮類24抗菌作用機制抑制細菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。特點：1.菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2.某些品種對細胞內(nèi)生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、支原體、衣原體等）也有良好作用；3.細菌突變耐藥發(fā)生率低；4.體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達有效濃度；5.口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便；6.部分品種具有抗結(jié)核菌作用；抗菌作用機制25

大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類26

大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點：1.屬窄譜抗生素；2.本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；3.堿性環(huán)境內(nèi)作用強；4.組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內(nèi)穿透作用；5.多由膽汁排泄；6.毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點：27林可霉素和克林霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機制和抗菌譜類似?？肆置顾厥且月入x子取代林可霉素分子中第七位的羥基半合成而得的衍生物，抗菌作用和臨床療效均優(yōu)于林可霉素；兩藥抗菌譜相同，細菌對兩藥完全交叉耐藥；克林霉素較林可霉素的抗菌作用強4－8倍；本類藥物的主要特點是對各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌屬、梭桿菌屬以及大多數(shù)放線菌屬具有良好的抗菌活性；對金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表葡、溶鏈、肺炎鏈球菌和草鏈具有較強的抗菌活性；對G＋桿菌如白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、努卡菌屬也有較好的作用；林可霉素和克林霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機制和抗菌28對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它衣原體耐藥；在大多數(shù)組織、胸腹水、唾液、痰液中都可達到有效水平，在骨組織中的濃度尤其高；主要用于各種厭氧菌和金葡菌等G+菌所致感染與甲硝唑相仿，本類藥物尤其是克林霉素，可用以治療類桿菌屬感染。包括類桿菌敗血癥、吸入性肺炎、腹腔和女性盆腔厭氧菌感染；也可替代青霉素和甲硝唑治療牙周性頜面部感染；主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，腹瀉和偽膜性腸炎，口服比注射給藥多見；特別注意：雖然可以減少腹部手術(shù)的厭氧菌感染，但可能引起偽膜性腸炎，因此不宜作為手術(shù)后預(yù)防用藥，尤其是腹部手術(shù)患者的用藥。對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它衣原體耐藥；29多肽類抗生素－糖肽類－多粘菌素類多肽類抗生素30糖肽類萬古霉素1.作用機制：抑制細菌細胞壁粘肽合成2.特點①對耐藥金葡菌高度有效；②有較強的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長（6小時）,以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時容易出現(xiàn)腎毒性

糖肽類萬古霉素31

替考拉寧特點①對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給與負荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）替考拉寧32多粘菌素類多粘菌素B和多粘菌素E前者抗菌活性優(yōu)于后者－高度敏感：大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷伯菌屬，銅綠假單孢菌；－敏感：沙門氏菌屬，志賀氏菌屬，流感桿菌，百日咳桿菌，不動桿菌屬，軍團菌，霍亂弧菌；

屬于窄譜抗菌素所有的G+性菌對其耐藥。其它耐藥者還有脆弱類桿菌，變形桿菌屬，沙雷菌屬等。作用機制主要作用于細菌細胞膜，使細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏；其次影響核糖體的功能，為慢效殺菌劑。

多粘菌素類多粘菌素B和多粘菌素E33四環(huán)素類

四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包括化膿性和草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、痢疾桿菌、沙門桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、淋球菌、螺旋體、支原體、衣原體、立克次體等。四環(huán)素抗菌作用的強弱依次為：米諾環(huán)素→多西環(huán)素→美他環(huán)素→金霉素→四環(huán)素→土霉素四環(huán)素類藥物間存在密切的交叉耐藥性。目前，四環(huán)素類主要應(yīng)用于立克次體、衣原體、支原體、回歸熱螺旋體等非細菌性感染和布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路、及皮膚軟組織等部位的感染。

四環(huán)素類四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包34四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：（1）消化道反應(yīng)（2）肝損害（3）腎損害：正常應(yīng)用無不良反應(yīng)，對腎功能不全者可加重腎損害。（4）影響牙齒和骨發(fā)育（5）局部刺激（6）過敏反應(yīng)（7）菌群失調(diào)：四環(huán)素類引起菌群失調(diào)較為多見，輕者引起維生素不足，也?？梢姷接捎诎咨钪榫推渌退幘鸬亩馗腥?。難辨梭菌性假膜性腸炎也可發(fā)生。四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：35磺胺藥

磺胺藥自1933年試用于臨床至今已有50多年歷史，近年來雖然有較多的化學(xué)合成藥問世，但由于磺胺藥治療某些感染性疾病仍具有良好的療效，且使用方便，價格低廉，故在抗感染的藥物中仍占有一定地位。作用機制：磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸（PABA），可與PABA競爭性作用于細菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻斷了PABA作為原料合成四氫葉酸的過程，后者是細菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脫氧核糖核酸（DNA）的必需物質(zhì)，因此抑制了細菌的蛋白合成?；前匪幓前匪幾?933年試用于臨床至今已有36磺胺甲惡唑和磺胺嘧啶抗菌作用：對非產(chǎn)酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌有良好的抗菌作用；炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌以及部分李斯德菌屬對本品多呈現(xiàn)敏感性；淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌對本品大多呈現(xiàn)敏感；對嗜肺軍團菌也具有抗菌作用；對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等的抗菌作用在菌株間差異甚大，敏感及耐藥菌株均存在?；前芳讗哼蚝突前粪奏?7復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ＋TMP）作用機制：SMZ與TMP有協(xié)同抑菌和殺菌作用，即SMZ和TMP分別作用于二氫葉酸合成酶和還原酶，雙重阻斷細菌葉酸合成的第一、二步，從而干擾了細菌蛋白的合成。體外試驗當(dāng)SMZ和TMP的配比為20：1時，可獲得最佳的協(xié)同抗菌效果?？咕饔茫簩Υ竽c桿菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩根桿菌、志賀菌屬、傷寒桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌等均有良好抗菌活性，尤其對大腸桿菌、流感桿菌、金葡菌的抗菌作用較單用磺胺藥強4－8倍，但對葡萄球菌僅有抑菌作用。此外對霍亂弧菌、軟下疳嗜血桿菌、類鼻疽假單胞菌、洋蔥假單胞菌、腦膜敗血性黃桿菌、諾卡菌屬、沙眼衣原體等亦具有良好作用。甲氧芐啶和磺胺甲惡唑的協(xié)同作用在對兩者單劑敏感的細菌中較為突出?；前匪幓前匪?8其他重要抗菌藥物其他重要抗菌藥物39利奈唑胺通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的合成對G+球菌的抗菌活性與萬古霉素相似，對VISA及VRE有效--MRSA(includingVISA)--PRSP(青霉素耐藥肺炎鏈球菌)--VRE(耐萬古霉素腸球菌)口服具有良好的生物利用度對G-桿菌的體外抗菌活性很弱，細菌跨膜蛋白介導(dǎo)的主動外排增加是G-桿菌耐藥的主要機制利奈唑胺通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的40利奈唑胺臨床應(yīng)用中需要

注意的主要問題需要特別注意的不良反應(yīng)--骨髓抑制--神經(jīng)病變：視神經(jīng)炎--乳酸酸中毒與腎上腺素能和5-羥色胺能藥物的相互作用出現(xiàn)耐藥利奈唑胺臨床應(yīng)用中需要

注意的主要問題需要特別注意的不良反應(yīng)41首個甘氨酰胺環(huán)抗生素：替加環(huán)素Tigecycline（替加環(huán)素）商品名：Tygacil，Wyeth具有廣譜抗菌活性--對MRSA、VRE有較好的體外抗菌活性--對絕大數(shù)G-桿菌具有較好活性（包括不動桿菌）--對假單胞菌的抗菌活性較差抗菌活性不受目前常見耐藥機制的影響FDA批準的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染治療肺部感染的臨床研究正在進行首個甘氨酰胺環(huán)抗生素：替加環(huán)素Tigecycline（替加環(huán)42達托霉素達托霉素由玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生第一個環(huán)脂肽類抗生素2003年達托霉素在美國獲得FDA批準，用于治療復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（cSSTI）2006年達托霉素6mg/kg在美國獲得FDA批準用于治療金黃色葡萄球菌血流感染和右側(cè)的感染性心內(nèi)膜炎達托霉素達托霉素由玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生43磷霉素1972年研制成功，1980年應(yīng)用于臨床；作用于細菌細胞壁合成的早期廣譜抗菌作用對葡萄球菌屬、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等具較高的抗菌活性；對銅綠假單孢菌、產(chǎn)氣桿菌屬、肺炎桿菌以及鏈球菌和部分厭氧菌也具一定活性；但較青霉素類和頭孢菌素類抗生素為差；與其他抗生素間無交叉耐藥性；組織分布廣泛，腎組織濃度最高，可透過血腦屏障，半衰期為1.5－2.0h；不良反應(yīng)輕微，未見肝、腎及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)磷霉素1972年研制成功，1980年應(yīng)用于臨床；44磷霉素口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度感染；嚴重感染需大劑量靜脈用藥－與β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等合用，治療G－桿菌敗血癥、骨髓炎、肺部感染、腦膜炎等嚴重感染；－與萬古霉素、利福平或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用于治療金葡菌等G＋菌所致嚴重感染。磷霉素使用安全，耐受性好。磷霉素口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度45常見臨床感染性疾病呼吸系統(tǒng)感染泌尿系統(tǒng)感染消化系統(tǒng)感染心血管系統(tǒng)感染皮膚感染常見臨床感染性疾病呼吸系統(tǒng)感染46呼吸系統(tǒng)感染常見CAP和HAPCAP常見病原體肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、腸桿菌科、金葡菌、卡他莫拉菌、嗜肺軍團菌、其他HAP常見病原體肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏桿菌、不動桿菌、銅綠假單孢菌、MRSA

呼吸系統(tǒng)感染常見CAP和HAP47CAP的抗菌藥物治療呼吸奎諾酮－內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類CAP的抗菌藥物治療呼吸奎諾酮48HAP抗菌藥物選擇耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染治療MRSA感染時常用糖肽類如萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素；利奈唑胺。體外抗菌試驗有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、氟喹諾酮類等。HAP抗菌藥物選擇耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染49

銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇考慮選用藥物：青霉素族羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美??；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制劑的復(fù)合制劑；頭孢菌素族Ⅲ，IV代頭孢：如頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦納、頭孢吡肟等；不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如氨曲南；碳青霉烯類：如泰能、美平等；氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇考慮選用藥物：50產(chǎn)生ESBLs細菌感染抗菌藥物選用

最常見于大腸埃希氏菌和肺炎克雷白桿菌碳青霉烯類；β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好；根據(jù)藥敏選擇β–內(nèi)酰胺以外的抗生素；替加環(huán)素

產(chǎn)生ESBLs細菌感染抗菌藥物選用最常見于大腸埃希氏菌51

不動桿菌感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類頭孢菌素或廣譜青霉素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑氨基糖苷類甘氨酰四環(huán)素類替加環(huán)素

不動桿菌感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類52泌尿系統(tǒng)感染常見感染病種——腎盂腎炎，膀胱炎主要致病菌：大腸桿菌和其他腸桿菌科細菌如副大腸桿菌、變形桿菌；革蘭陽性細菌如糞鏈球菌、葡萄球菌；產(chǎn)鹼桿菌、銅綠假單孢菌；極少數(shù)為真菌、病毒、原蟲等病原體。泌尿系統(tǒng)感染常見感染病種——腎盂腎炎，膀胱炎53抗感染藥物的選擇：①SMZ-TMP對除綠膿桿菌外的革蘭陽性及陰性菌有效。②喹諾酮類藥物抗菌譜廣、作用強、毒性少，除不宜用于兒童及孕婦外，臨床已廣泛應(yīng)用。③青霉素類藥物。④第I、II代頭孢菌素可用于產(chǎn)酶葡萄球菌感染；第II、III代頭孢菌素對嚴重G-桿菌感染作用顯著，與氨基糖苷類合用有協(xié)同作用；哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢他定、阿米卡星、妥布霉素等對綠膿桿菌及其他假單胞菌等感染有效；⑤萬古霉素和去甲萬古霉素適用于耐甲氧西林的葡萄球菌、多重耐藥的腸球菌感染及對青霉素過敏病人的革蘭陽性球菌感染。亞胺培南一西司他丁鈉抗菌譜廣，尤對革蘭陰性桿菌殺菌活性好。這兩種適用于難治性院內(nèi)感染及免疫缺陷者的腎孟腎炎。抗感染藥物的選擇：54消化系統(tǒng)感染胃炎及消化性潰瘍膽系感染細菌性肝膿腫腹腔感染－急性化膿性腹膜炎消化系統(tǒng)感染胃炎及消化性潰瘍55

急、慢性胃炎及消化性潰瘍的常見感染病原體—幽門螺桿菌幽門螺桿菌的治療：分為質(zhì)子泵抑制劑（PPI)為基礎(chǔ)和鉍劑為基礎(chǔ)的兩類方案，同時分別聯(lián)合抗感染藥物療程：一般為7天急、慢性胃炎及消化性潰瘍的56PPI(如奧美拉唑40mg/d、蘭索拉唑60mg/d）克拉霉素（500-1000mg/d)羥氨芐青霉素（1000-2000mg/d)鉍劑（如膠體次枸櫞酸鉍480mg/d）甲硝唑（800mg/d)選擇一種基礎(chǔ)藥物選擇兩種抗感染藥物PPI(如奧美拉唑40mg/d、蘭索拉唑60mg/d）克拉霉57膽系感染常見致病菌：大腸桿菌，其次為假單胞菌、腸球菌、變形桿菌，常為兩種以上的混合感染。膽系感染常見致病菌：58

膽系感染的抗菌藥物選擇：應(yīng)考慮致病菌種、細菌耐藥性、抗感染藥物的抗菌譜及其在膽汁中的濃度等因素。1.青霉素類：青霉素G在膽汁中濃度不高，對膽系感染一般無效。羥氨芐青霉素、羧氨芐青霉素膽汁中濃度低于血藥濃度，效果不理想。而氧哌嗪青霉素對膽道致病菌有強大的殺菌活性，同時，膽道濃度高于血清濃度。2.頭孢菌素類：I代頭孢主要對革蘭氏陽性球菌有效，故腸球菌感染時可用;II代頭孢對部分革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性球菌有效，頭孢呋肟、頭孢羥唑的膽道濃度高于血清濃度，可用于膽系感染，但對綠膿桿菌無效;III代頭孢對革蘭氏陰性菌、部分對綠膿桿菌有強大的殺菌能力，但對革蘭氏陽性球菌不如第I、II代。膽系感染的抗菌藥物選擇：應(yīng)考慮致病菌種、細菌耐藥性、抗59

3.喹諾酮類：對多數(shù)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均有殺菌活性，在膽汁中可達有效濃度，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、腎、骨有一定毒性。4.氨基糖苷類：對革蘭氏陰性菌有強大殺菌作用，但因其在膽汁中濃度很低，不宜選用于膽系感染。5.甲硝唑：對常見厭氧菌有較強的抗菌活性，且膽汁中濃度大于血清濃度，故常用于膽系感染的治療，與其他藥物聯(lián)合使用有較好的療效。常用的聯(lián)合用藥方案為：甲硝唑加氧哌嗪青霉素，或加II、III代頭孢，或加喹諾酮類藥物。6.大環(huán)內(nèi)酯類：對革蘭氏陽性菌有一定抗菌活性，膽汁中濃度大于血清濃度，但有一定肝毒性，故肝功能受損者慎用。3.喹諾酮類：對多數(shù)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均有殺菌60

細菌性肝膿腫的常見致病菌以革蘭陰性菌最多見，其中2/3為大腸埃希氏菌，變形桿菌次之；革蘭陽性菌以金葡菌最常見，感染常為混合性。細菌性肝膿腫的治療首選：哌拉西林+氨基糖苷類+甲硝唑備選：III代頭孢菌素或喹諾酮+甲硝唑細菌性肝膿腫的常見致病菌61腹腔感染--急性化膿性腹膜炎

常見致病菌大腸桿菌、腸球菌、類桿菌、厭氧菌等。治療（輕-中度感染）聯(lián)合用藥頭孢菌素類＋甲哨唑喹諾酮藥物＋甲硝唑（重度感染）聯(lián)合用藥頭孢菌素類：第III代或第IV代頭孢菌素，如頭孢三嗪或頭孢他啶或頭孢吡肟＋甲哨唑喹諾酮藥物：莫西沙星＋甲硝唑單環(huán)類：氨曲南+甲硝唑

腹腔感染--急性化膿性腹膜炎常見致病菌62心血管系統(tǒng)感染感染性心內(nèi)膜炎－急性感染性心內(nèi)膜炎－亞急性感染性心內(nèi)膜炎心血管系統(tǒng)感染感染性心內(nèi)膜炎63感染性心內(nèi)膜炎

常見致病菌：1.急性感染性心內(nèi)膜炎：主要由金黃色葡萄球菌引起。2.亞急性感染性心內(nèi)膜炎：草綠色鏈球菌最常見。3.人工瓣膜心內(nèi)膜炎(protheticvalveendocarditis)術(shù)后60天以內(nèi)者為早期人工瓣膜心內(nèi)膜炎(葡萄球菌多見)。術(shù)后60天以后者為晚期人工瓣膜心內(nèi)膜炎（草綠色鏈球菌常見）4.靜脈藥癮者心內(nèi)膜炎：致病菌最常來源于皮膚。主要致病菌為金黃色葡萄球菌。感染性心內(nèi)膜炎常見致病菌：64抗菌藥物的選擇金黃色葡萄球菌①苯唑西林②頭孢唑林③萬古霉素草綠色鏈球菌首選青霉素Ｇ，可聯(lián)合阿米卡星；青霉素Ｇ過敏者可選擇頭孢三嗪真菌兩性霉素B或敏感的三唑類抗菌藥物的選擇65皮膚感染最常見的皮膚感染是膿皰瘡和丹毒；膿皰瘡的常見病原體是金葡菌和溶血性鏈球菌；丹毒常見病原體為溶血性鏈球菌；抗菌藥物選擇：青霉素Ｇ、頭孢菌素、MRSA和MRSE則應(yīng)選糖肽類、惡唑烷酮類。皮膚感染最常見的皮膚感染是膿皰瘡和丹毒；66臨床應(yīng)用抗菌藥物實踐中的部分問題臨床應(yīng)用抗菌藥物實踐中的67

用藥間隔時間和劑量選擇－臨床實踐中的兩個理論問題用藥間隔時間和劑量選擇68

（一）時間依賴抗菌素與T＞MIC（一）時間依賴抗菌素69（二）抗菌藥物防突變濃度（二）抗菌藥物防突變濃度70

感染的診斷—是否感染？感染的診斷71病史實驗室及輔助檢查分析思考－感染疾病的一般規(guī)律－病人的主訴、癥狀、體征和輔助檢查之間的關(guān)聯(lián)，合理解釋－對試驗性治療的反應(yīng)病史72

經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療73抗菌藥物使用YY目標(biāo)性NY經(jīng)驗性NN預(yù)防性明確致病菌存在感染抗菌藥物使用YY目標(biāo)性NY經(jīng)驗性NN預(yù)防性明確致病菌存在感染74

經(jīng)驗治療

經(jīng)驗治療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。概念：經(jīng)驗治療不是僅憑個人以往的經(jīng)驗使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，加上詳細的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對于針對致病微生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是75

實施要點：1.判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實驗室檢查2.參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；3.采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4.劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5.一旦獲得細菌學(xué)診斷即改用針對性的抗生素。實施要點：76

嚴重感染的綜合治療嚴重感染的綜合治療77SIRS(systeminflammatoryresponsesyndrome)對于各種嚴重侵襲因子的全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為下列≥2種狀態(tài)T>38℃或<36℃P>90次/minR>20次/min，或PaCO2<32mmHgWBC>12×109/l，或<0.4×109/l， 或未成熟（桿狀核）細胞>10％SIRS(systeminflammatoryrespo78膿毒癥(Sepsis) 對于感染的全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)同SIRS嚴重膿毒癥(severesepsis) 膿毒癥伴器官功能障礙、低灌注或低血壓，后兩種異?？梢园?但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神狀態(tài)的急性改變膿毒性休克(Sepsisshock) 膿毒癥導(dǎo)致低血壓，盡管已按灌注異常補充了足夠液體。它可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神狀態(tài)的急性改變。患者接受正心力或血管活性藥物后可以無低血壓，但仍有可測得的灌注異常膿毒癥(Sepsis)79抗菌藥物的濫用及我們面臨的挑戰(zhàn)抗菌藥物的濫用80

在非臨床環(huán)境中廣泛存在著耐藥基因，這是造成如今耐藥菌泛濫的內(nèi)因。而臨床上的抗生素濫用，以及環(huán)境中的抗生素污染，則是造成耐藥菌泛濫的外因。實際上，自從上世紀第二次世界大戰(zhàn)開始，隨著抗生素應(yīng)用于臨床治療，以及新型抗生素不斷問世，其相應(yīng)的耐藥菌也就不斷出現(xiàn)。在非臨床環(huán)境中廣泛存在著耐藥基因，這是造成如今耐藥81

1943年青霉素大規(guī)模使用，1945年院內(nèi)感染的20%金葡菌產(chǎn)生耐藥1947年鏈霉菌素上市，同年該藥耐藥菌出現(xiàn)；1952年四環(huán)菌素上市，1956年其耐藥菌出現(xiàn)；1959年甲氧西林上市，1961年其耐藥菌出現(xiàn)；1964年頭孢噻吩上市，1966年其耐藥菌出現(xiàn)；1967年慶大霉素上市，1970年其耐藥菌出現(xiàn)；1981年頭孢噻肟上市，1983年其耐藥菌出現(xiàn)；1996年發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐藥菌出現(xiàn)；

1943年青霉素大規(guī)模使用，1945年院內(nèi)感染的82

此后數(shù)年里，僅有達托霉素等寥寥數(shù)種新型抗生素問世。萬古霉素曾被譽為抗感染治療領(lǐng)域的“抗生素最后一道防線”，但隨著其廣泛應(yīng)用，臨床上出現(xiàn)了越來越多的萬古霉素耐藥菌(VRSA和VRE)。目前人們廣泛地使用碳青霉烯類抗生素，如亞胺培南、美洛培南等，現(xiàn)在攜帶NDM-1基因的耐藥菌開始流行……

此后數(shù)年里，僅有達托霉素等寥寥數(shù)種新型抗生素問世。83抗生素濫用已成為嚴重公共衛(wèi)生問題MRSA、VRE、VRSA等多種耐藥菌相繼出現(xiàn)NDM-1的發(fā)現(xiàn)再次敲響警鐘，合理使用抗生素及控制細菌耐藥性是我們不得不面對的重大挑戰(zhàn)抗生素濫用已成為嚴重公共衛(wèi)生問題84

合理使用抗生素、杜絕抗菌藥物濫用，是每一個醫(yī)生的重大責(zé)任！

85謝謝謝謝86感染性疾病和抗菌藥物的合理應(yīng)用僅限學(xué)術(shù)交流感染性疾病和抗菌藥物的合理應(yīng)用僅限學(xué)術(shù)交流87

抗菌藥物的分類

88按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時間依賴性藥物：包括大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、二性霉素B等；3.與時間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。按PK/PD分類可將抗生素分為三類：89（一）時間依賴性抗菌藥物

抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)該類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更強的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達到要求。最好的療效評價參數(shù)是：T>MIC（一）時間依賴性抗菌藥物抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)90（二）濃度依賴性抗生素

影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時間關(guān)系不密切。對于此類藥物在一定范圍內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機體的毒性反應(yīng)。最好的療效評價參數(shù)是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對于革蘭氏陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用(MPC)。（二）濃度依賴性抗生素影響其療效的主要是藥物的濃度，而91

各類抗菌藥物的抗菌特點

92

β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物93青霉素類

（一）天然青霉素類（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素青霉素類（一）天然青霉素類94頭孢菌素類

迄今已有四代頭孢菌素頭孢菌素類95I代特點：1．G+抗菌作用強：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4．對綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應(yīng)用價值最高。優(yōu)點：（1）對G+抗菌活性相對最高；（2）等克分子濃度時血清濃度最高；（3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應(yīng)用即可。（其他藥物約1/2小時）；（4）劑量相對應(yīng)用較少。缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。I代特點：96

Ⅱ代特點：1．提高了對陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代3．對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強，但不如第一代4．對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用5．對綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低Ⅱ代特點：97

Ⅲ代特點：1.對G陰性桿菌的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴大，對銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用4．對Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代和Ⅱ代5．體內(nèi)分布廣，組織通透較好Ⅲ代特點：98第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素99第四代頭孢

IV代頭孢菌素主要包括：頭孢吡肟（cefepime）頭孢匹羅（cefpirome）IV代特點：1.對G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2.對G-桿菌包括綠膿桿菌相當(dāng)于第三代頭孢；3.穿透細胞膜能力強；4.對β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。第四代頭孢IV代頭孢菌素主要包括：100其他β－內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類抗生素碳青霉烯類及青霉烯類抗生素單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺酶抑制劑氧頭孢烯類抗生素其他β－內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類抗生素101第1類碳青霉烯類適用于剛?cè)朐焊腥净颊叩脑缙谥委熆辜賳伟锾m陰性桿菌活性低第2類碳青霉烯類適用于院內(nèi)獲得性感染具有抗假單胞菌和不動桿菌活性第3類碳青霉烯類具有抗MRSA的活性厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南

(研究階段)CS-023

(研究階段)碳青霉烯類抗生素的分類

MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，（methicillin-resistantS.aureus）摘自ShahPM,IsaacsRDJAntimicrobChemother2003;52:538–542;ThomsonKS,SmithMolandEJAntimicrobChemother2004;54:557–562;

MoutonJWetalClinPharmacokinet2000;39:185–201.高效低耐藥第1類第2類厄他培南亞胺培南CS-023

(研究階段)碳青霉102

單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南和卡蘆莫南特點：－對G－菌作用強－對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定－不良反應(yīng)少而輕微（皮疹、瘙癢、胃腸不適等）－與青霉素和頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低主要抗菌譜：對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、變形桿菌屬、傷寒副傷寒桿菌、鼠傷寒桿菌、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌等均有良好抗菌活性；對銅綠假單孢菌也有很好的抗菌活性，但遜于頭孢他啶。所有的

G＋球菌對其耐藥，不動桿菌、軍團菌屬，產(chǎn)堿桿菌和各種厭氧菌對其敏感性差，甚至耐藥。主要用于治療G－性需氧菌所致的敗血癥、呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚軟組織感染。對敏感菌所致腎盂腎炎和膀胱炎的有效率接近100％。

單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南和卡蘆莫南103

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）抗菌作用：廣譜抗生素，但穩(wěn)定性很差，抗菌作用機制與β－內(nèi)酰胺類抗菌素相同，對多數(shù)腸桿菌科細菌敏感性差，對G－和G＋球菌敏感性較好，對某些厭氧菌有一定作用，銅綠假單孢和腸球菌對其耐藥。抑酶作用：主要對金葡菌和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶有快速抑制作用，可使氨芐西林、阿莫西林、替卡西林、頭孢噻啶、頭孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌譜變廣，作用增強，產(chǎn)生協(xié)同作用。

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）104

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

舒巴坦（青霉烷砜）抗菌作用：穩(wěn)定性很好，半衰期長（＞100h），對淋球菌和腦膜炎雙球菌有較強的抗菌活性；對不動桿菌有良好抗菌作用；對其他細菌作用很差。抑酶作用：對金葡菌和多數(shù)G－菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶有很強的不可逆抑制作用；青霉素類和頭孢菌素類抗生素聯(lián)合舒巴坦有協(xié)同抗菌作用

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

舒巴坦（青霉烷砜）105

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）抑酶作用：有較強的抑酶作用，優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，對部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑制作用。抗菌作用：僅有微弱的抗菌活性

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑

三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）106β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林/棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑羥氨芐青霉素+棒107

氨基糖苷類

108

氨基甙類共同特點

1.以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好,缺氧情況下難達良好效果。3.被細菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以

丁胺卡那穩(wěn)定性最好。4.不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。

氨基甙類共同特點

1.以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止109喹諾酮類喹諾酮類110抗菌作用機制抑制細菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。特點：1.菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2.某些品種對細胞內(nèi)生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、支原體、衣原體等）也有良好作用；3.細菌突變耐藥發(fā)生率低；4.體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達有效濃度；5.口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便；6.部分品種具有抗結(jié)核菌作用；抗菌作用機制111

大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類112

大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點：1.屬窄譜抗生素；2.本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；3.堿性環(huán)境內(nèi)作用強；4.組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內(nèi)穿透作用；5.多由膽汁排泄；6.毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點：113林可霉素和克林霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機制和抗菌譜類似?？肆置顾厥且月入x子取代林可霉素分子中第七位的羥基半合成而得的衍生物，抗菌作用和臨床療效均優(yōu)于林可霉素；兩藥抗菌譜相同，細菌對兩藥完全交叉耐藥；克林霉素較林可霉素的抗菌作用強4－8倍；本類藥物的主要特點是對各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌屬、梭桿菌屬以及大多數(shù)放線菌屬具有良好的抗菌活性；對金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表葡、溶鏈、肺炎鏈球菌和草鏈具有較強的抗菌活性；對G＋桿菌如白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、努卡菌屬也有較好的作用；林可霉素和克林霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機制和抗菌114對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它衣原體耐藥；在大多數(shù)組織、胸腹水、唾液、痰液中都可達到有效水平，在骨組織中的濃度尤其高；主要用于各種厭氧菌和金葡菌等G+菌所致感染與甲硝唑相仿，本類藥物尤其是克林霉素，可用以治療類桿菌屬感染。包括類桿菌敗血癥、吸入性肺炎、腹腔和女性盆腔厭氧菌感染；也可替代青霉素和甲硝唑治療牙周性頜面部感染；主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，腹瀉和偽膜性腸炎，口服比注射給藥多見；特別注意：雖然可以減少腹部手術(shù)的厭氧菌感染，但可能引起偽膜性腸炎，因此不宜作為手術(shù)后預(yù)防用藥，尤其是腹部手術(shù)患者的用藥。對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它衣原體耐藥；115多肽類抗生素－糖肽類－多粘菌素類多肽類抗生素116糖肽類萬古霉素1.作用機制：抑制細菌細胞壁粘肽合成2.特點①對耐藥金葡菌高度有效；②有較強的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長（6小時）,以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時容易出現(xiàn)腎毒性

糖肽類萬古霉素117

替考拉寧特點①對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給與負荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）替考拉寧118多粘菌素類多粘菌素B和多粘菌素E前者抗菌活性優(yōu)于后者－高度敏感：大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷伯菌屬，銅綠假單孢菌；－敏感：沙門氏菌屬，志賀氏菌屬，流感桿菌，百日咳桿菌，不動桿菌屬，軍團菌，霍亂弧菌；

屬于窄譜抗菌素所有的G+性菌對其耐藥。其它耐藥者還有脆弱類桿菌，變形桿菌屬，沙雷菌屬等。作用機制主要作用于細菌細胞膜，使細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏；其次影響核糖體的功能，為慢效殺菌劑。

多粘菌素類多粘菌素B和多粘菌素E119四環(huán)素類

四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包括化膿性和草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、痢疾桿菌、沙門桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、淋球菌、螺旋體、支原體、衣原體、立克次體等。四環(huán)素抗菌作用的強弱依次為：米諾環(huán)素→多西環(huán)素→美他環(huán)素→金霉素→四環(huán)素→土霉素四環(huán)素類藥物間存在密切的交叉耐藥性。目前，四環(huán)素類主要應(yīng)用于立克次體、衣原體、支原體、回歸熱螺旋體等非細菌性感染和布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路、及皮膚軟組織等部位的感染。

四環(huán)素類四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包120四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：（1）消化道反應(yīng)（2）肝損害（3）腎損害：正常應(yīng)用無不良反應(yīng)，對腎功能不全者可加重腎損害。（4）影響牙齒和骨發(fā)育（5）局部刺激（6）過敏反應(yīng)（7）菌群失調(diào)：四環(huán)素類引起菌群失調(diào)較為多見，輕者引起維生素不足，也?？梢姷接捎诎咨钪榫推渌退幘鸬亩馗腥尽ｋy辨梭菌性假膜性腸炎也可發(fā)生。四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：121磺胺藥

磺胺藥自1933年試用于臨床至今已有50多年歷史，近年來雖然有較多的化學(xué)合成藥問世，但由于磺胺藥治療某些感染性疾病仍具有良好的療效，且使用方便，價格低廉，故在抗感染的藥物中仍占有一定地位。作用機制：磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸（PABA），可與PABA競爭性作用于細菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻斷了PABA作為原料合成四氫葉酸的過程，后者是細菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脫氧核糖核酸（DNA）的必需物質(zhì)，因此抑制了細菌的蛋白合成。磺胺藥磺胺藥自1933年試用于臨床至今已有122磺胺甲惡唑和磺胺嘧啶抗菌作用：對非產(chǎn)酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌有良好的抗菌作用；炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌以及部分李斯德菌屬對本品多呈現(xiàn)敏感性；淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌對本品大多呈現(xiàn)敏感；對嗜肺軍團菌也具有抗菌作用；對腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等的抗菌作用在菌株間差異甚大，敏感及耐藥菌株均存在?；前芳讗哼蚝突前粪奏?23復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ＋TMP）作用機制：SMZ與TMP有協(xié)同抑菌和殺菌作用，即SMZ和TMP分別作用于二氫葉酸合成酶和還原酶，雙重阻斷細菌葉酸合成的第一、二步，從而干擾了細菌蛋白的合成。體外試驗當(dāng)SMZ和TMP的配比為20：1時，可獲得最佳的協(xié)同抗菌效果。抗菌作用：對大腸桿菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩根桿菌、志賀菌屬、傷寒桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌等均有良好抗菌活性，尤其對大腸桿菌、流感桿菌、金葡菌的抗菌作用較單用磺胺藥強4－8倍，但對葡萄球菌僅有抑菌作用。此外對霍亂弧菌、軟下疳嗜血桿菌、類鼻疽假單胞菌、洋蔥假單胞菌、腦膜敗血性黃桿菌、諾卡菌屬、沙眼衣原體等亦具有良好作用。甲氧芐啶和磺胺甲惡唑的協(xié)同作用在對兩者單劑敏感的細菌中較為突出?；前匪幓前匪?24其他重要抗菌藥物其他重要抗菌藥物125利奈唑胺通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的合成對G+球菌的抗菌活性與萬古霉素相似，對VISA及VRE有效--MRSA(includingVISA)--PRSP(青霉素耐藥肺炎鏈球菌)--VRE(耐萬古霉素腸球菌)口服具有良好的生物利用度對G-桿菌的體外抗菌活性很弱，細菌跨膜蛋白介導(dǎo)的主動外排增加是G-桿菌耐藥的主要機制利奈唑胺通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的126利奈唑胺臨床應(yīng)用中需要

注意的主要問題需要特別注意的不良反應(yīng)--骨髓抑制--神經(jīng)病變：視神經(jīng)炎--乳酸酸中毒與腎上腺素能和5-羥色胺能藥物的相互作用出現(xiàn)耐藥利奈唑胺臨床應(yīng)用中需要

注意的主要問題需要特別注意的不良反應(yīng)127首個甘氨酰胺環(huán)抗生素：替加環(huán)素Tigecycline（替加環(huán)素）商品名：Tygacil，Wyeth具有廣譜抗菌活性--對MRSA、VRE有較好的體外抗菌活性--對絕大數(shù)G-桿菌具有較好活性（包括不動桿菌）--對假單胞菌的抗菌活性較差抗菌活性不受目前常見耐藥機制的影響FDA批準的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染治療肺部感染的臨床研究正在進行首個甘氨酰胺環(huán)抗生素：替加環(huán)素Tigecycline（替加環(huán)128達托霉素達托霉素由玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生第一個環(huán)脂肽類抗生素2003年達托霉素在美國獲得FDA批準，用于治療復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（cSSTI）2006年達托霉素6mg/kg在美國獲得FDA批準用于治療金黃色葡萄球菌血流感染和右側(cè)的感染性心內(nèi)膜炎達托霉素達托霉素由玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生129磷霉素1972年研制成功，1980年應(yīng)用于臨床；作用于細菌細胞壁合成的早期廣譜抗菌作用對葡萄球菌屬、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等具較高的抗菌活性；對銅綠假單孢菌、產(chǎn)氣桿菌屬、肺炎桿菌以及鏈球菌和部分厭氧菌也具一定活性；但較青霉素類和頭孢菌素類抗生素為差；與其他抗生素間無交叉耐藥性；組織分布廣泛，腎組織濃度最高，可透過血腦屏障，半衰期為1.5－2.0h；不良反應(yīng)輕微，未見肝、腎及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)磷霉素1972年研制成功，1980年應(yīng)用于臨床；130磷霉素口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度感染；嚴重感染需大劑量靜脈用藥－與β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等合用，治療G－桿菌敗血癥、骨髓炎、肺部感染、腦膜炎等嚴重感染；－與萬古霉素、利福平或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用于治療金葡菌等G＋菌所致嚴重感染。磷霉素使用安全，耐受性好。磷霉素口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度131常見臨床感染性疾病呼吸系統(tǒng)感染泌尿系統(tǒng)感染消化系統(tǒng)感染心血管系統(tǒng)感染皮膚感染常見臨床感染性疾病呼吸系統(tǒng)感染132呼吸系統(tǒng)感染常見CAP和HAPCAP常見病原體肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、腸桿菌科、金葡菌、卡他莫拉菌、嗜肺軍團菌、其他HAP常見病原體肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏桿菌、不動桿菌、銅綠假單孢菌、MRSA

呼吸系統(tǒng)感染常見CAP和HAP133CAP的抗菌藥物治療呼吸奎諾酮－內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類CAP的抗菌藥物治療呼吸奎諾酮134HAP抗菌藥物選擇耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染治療MRSA感染時常用糖肽類如萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素；利奈唑胺。體外抗菌試驗有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、氟喹諾酮類等。HAP抗菌藥物選擇耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染135

銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇考慮選用藥物：青霉素族羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美??；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制劑的復(fù)合制劑；頭孢菌素族Ⅲ，IV代頭孢：如頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦納、頭孢吡肟等；不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如氨曲南；碳青霉烯類：如泰能、美平等；氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇考慮選用藥物：136產(chǎn)生ESBLs細菌感染抗菌藥物選用

最常見于大腸埃希氏菌和肺炎克雷白桿菌碳青霉烯類；β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好；根據(jù)藥敏選擇β–內(nèi)酰胺以外的抗生素；替加環(huán)素

產(chǎn)生ESBLs細菌感染抗菌藥物選用最常見于大腸埃希氏菌137

不動桿菌感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類頭孢菌素或廣譜青霉素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑氨基糖苷類甘氨酰四環(huán)素類替加環(huán)素

不動桿菌感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類138泌尿系統(tǒng)感染常見感染病種——腎盂腎炎，膀胱炎主要致病菌：大腸桿菌和其他腸桿菌科細菌如副大腸桿菌、變形桿菌；革蘭陽性細菌如糞鏈球菌、葡萄球菌；產(chǎn)鹼桿菌、銅綠假單孢菌；極少數(shù)為真菌、病毒、原蟲等病原體。泌尿系統(tǒng)感染常見感染病種——腎盂腎炎，膀胱炎139抗感染藥物的選擇：①SMZ-TMP對除綠膿桿菌外的革蘭陽性及陰性菌有效。②喹諾酮類藥物抗菌譜廣、作用強、毒性少，除不宜用于兒童及孕婦外，臨床已廣泛應(yīng)用。③青霉素類藥物。④第I、II代頭孢菌素可用于產(chǎn)酶葡萄球菌感染；第II、III代頭孢菌素對嚴重G-桿菌感染作用顯著，與氨基糖苷類合用有協(xié)同作用；哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢他定、阿米卡星、妥布霉素等對綠膿桿菌及其他假單胞菌等感染有效；⑤萬古霉素和去甲萬古霉素適用于耐甲氧西林的葡萄球菌、多重耐藥的腸球菌感染及對青霉素過敏病人的革蘭陽性球菌感染。亞胺培南一西司他丁鈉抗菌譜廣，尤對革蘭陰性桿菌殺菌活性好。這兩種適用于難治性院內(nèi)感染及免疫缺陷者的腎孟腎炎?？垢腥舅幬锏倪x擇：140消化系統(tǒng)感染胃炎及消化性潰瘍膽系感染細菌性肝膿腫腹腔感染－急性化膿性腹膜炎消化系統(tǒng)感染胃炎及消化性潰瘍141

急、慢性胃炎及消化性潰瘍的常見感染病原體—幽門螺桿菌幽門螺桿菌的治療：分為質(zhì)子泵抑制劑（PPI)為基礎(chǔ)和鉍劑為基礎(chǔ)的兩類方案，同時分別聯(lián)合抗感染藥物療程：一般為7天急、慢性胃炎及消化性潰瘍的142PPI(如奧美拉唑40mg/d、蘭索拉唑60mg/d）克拉霉素（500-1000mg/d)羥氨芐青霉素（1000-2000mg/d)鉍劑（如膠體次枸櫞酸鉍480mg/d）甲硝唑（800mg/d)選擇一種基礎(chǔ)藥物選擇兩種抗感染藥物PPI(如奧美拉唑40mg/d、蘭索拉唑60mg/d）克拉霉143膽系感染常見致病菌：大腸桿菌，其次為假單胞菌、腸球菌、變形桿菌，常為兩種以上的混合感染。膽系感染常見致病菌：144

膽系感染的抗菌藥物選擇：應(yīng)考慮致病菌種、細菌耐藥性、抗感染藥物的抗菌譜及其在膽汁中的濃度等因素。1.青霉素類：青霉素G在膽汁中濃度不高，對膽系感染一般無效。羥氨芐青霉素、羧氨芐青霉素膽汁中濃度低于血藥濃度，效果不理想。而氧哌嗪青霉素對膽道致病菌有強大的殺菌活性，同時，膽道濃度高于血清濃度。2.頭孢菌素類：I代頭孢主要對革蘭氏陽性球菌有效，故腸球菌感染時可用;II代頭孢對部分革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性球菌有效，頭孢呋肟、頭孢羥唑的膽道濃度高于血清濃度，可用于膽系感染，但對綠膿桿菌無效;III代頭孢對革蘭氏陰性菌、部分對綠膿桿菌有強大的殺菌能力，但對革蘭氏陽性球菌不如第I、II代。膽系感染的抗菌藥物選擇：應(yīng)考慮致病菌種、細菌耐藥性、抗145

3.喹諾酮類：對多數(shù)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均有殺菌活性，在膽汁中可達有效濃度，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、腎、骨有一定毒性。4.氨基糖苷類：對革蘭氏陰性菌有強大殺菌作用，但因其在膽汁中濃度很低，不宜選用于膽系感染。5.甲硝唑：對常見厭氧菌有較強的抗菌活性，且膽汁中濃度大于血清濃度，故常用于膽系感染的治療，與其他藥物聯(lián)合使用有較好的療效。常用的聯(lián)合用藥方案為：甲硝唑加氧哌嗪青霉素，或加II、III代頭孢，或加喹諾酮類藥物。6.大環(huán)內(nèi)酯類：對革蘭氏陽性菌有一定抗菌活性，膽汁中濃度大于血清濃度，但有一定肝毒性，故肝功能受損者慎用。3.喹諾酮類：對多數(shù)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均有殺菌146

細菌性肝膿腫的常見致病菌以革蘭陰性菌最多見，其中2/3為大腸埃希氏菌，變形桿菌次之；革蘭陽性菌以金葡菌最常見，感染常為混合性。細菌性肝膿腫的治療首選：哌拉西林+氨基糖苷類+甲硝唑備選：III代頭孢菌素或喹諾酮+甲硝唑細菌性肝膿腫的常見致病菌147腹腔感染--急性化膿性腹膜炎

常見致病菌大腸桿菌、腸球菌、類桿菌、厭氧菌等。治療（輕-中度感染）聯(lián)合用藥頭孢菌素類＋甲哨唑喹諾酮藥物＋甲硝唑（重度感染）聯(lián)合用藥頭孢菌素類：第III代或第IV代頭孢菌素，如頭孢三嗪或頭孢他啶或頭孢吡肟＋甲哨唑喹諾酮藥物：莫西沙星＋甲硝唑單環(huán)類：氨曲南+甲硝唑

腹腔感染--急性化膿性腹膜炎常見致病菌148心血管系統(tǒng)感染感染性心內(nèi)膜炎－急性感染性心內(nèi)膜炎－亞