抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應用

抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應用

1前言前言2動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet2019;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病感染3動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風/TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條4動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂質池巨噬細胞內部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM5動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation2019;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adaptedfrom:To6動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作缺血性中風心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作心絞痛（穩(wěn)定7血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內皮細胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）血栓形成有三個主要因素：8

血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

血栓形成動脈粥樣9一、抗血小板藥物進展一、抗血小板藥物進展10日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是11（一）血小板在血栓形成中的作用：

1、

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團塊血栓（一）血小板在血栓形成中的作用：1、血小板聚集122、血栓形成粥樣硬化斑塊、表面糜爛、斑塊破裂

血管內皮損傷

激活血小板

血栓形成

2、血栓形成13已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內皮下膠原纖維上，同時血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，14血管內皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內源性5-HT多巴胺腎上腺素內源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培達（–）阿司匹林（–）血管收縮力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF血管內皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內源性內源性血小板膜糖蛋白Ib（15（二）抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

（二）抗血小板藥物血栓素A2抑制劑161、血栓素A2抑制劑

1、血栓素A2抑制劑17阿司匹林(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。

2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。3.抑制內源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.阿司匹林(Aspirin)藥理作用：182、磷酸二酯酶抑制劑

2、磷酸二酯酶抑制劑

19（1）雙嘧達黃（Dipyridamoll）潘生丁

藥理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強內源性PGI2而起作用?？寡ㄐ纬梢种蒲“宓牡谝痪奂偷诙奂?。高濃度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應。用法：25—100gTid（1）雙嘧達黃（Dipyridamoll）潘生丁藥理作用：20（2）培達（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用（2）培達（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚21能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細胞cAMP濃度上升，使血管擴張增加末梢動脈的血流量用法：50mgBid能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用223、ADP-受體拮抗劑

3、ADP-受體拮抗劑

23

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)藥理作用：

①ADP誘導——血小板膜上GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白結合部位的暴露——結合↓——血小板聚集↓

（一）

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)（一）24

ADP介導②血小板誘導劑（凝血酶活化因子）纖

（—）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結合——血小板聚集

25③降低纖維蛋白原與“低親和性”結合部位的親和力——血小板聚集

ADP亞型受體介導(抑制)④ADP腺苷環(huán)化酶（AC）cAMP血小板聚集用法：力抗栓0.25Bid③降低纖維蛋白原與“低親和性”結合部位的親和力——血小板聚集26（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

噻吩吡啶類化合物,結構類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。藥理作用：1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結合——血小板聚集2.抑制凝血酶誘導的血小板聚集。3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

噻吩吡啶27血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結合位點ADP凝血酶血小板血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結合位點A28通過選擇性抑制ADP與其受體結合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程

波立維阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結合位點波立維波立維纖維蛋白原結合減少纖維蛋白原血小板通過選擇性抑制ADP與其受體結合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程29波立維的藥理學吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過大便標準劑量:75mg每天一次負荷劑量300mg能快速起作用3小時內提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立維的藥理學吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響30波立維的藥理學波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持當與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時應用時，應當注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立維的藥理學波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的31氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N32負荷量氯吡格雷在3Ｈ內提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,2019,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時間(小時)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*與氯吡格雷75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿者負荷量氯吡格雷在3Ｈ內提供快速和全部抗血小板效果11.Da334、血小板纖維蛋白受體拮抗體血小板

粘附蛋白（纖維蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

橋聯(lián)作用

粘附蛋白纖維蛋白原

誘導劑血小板

激活血小板膜暴露纖維蛋白原受體

GPIIb/IIIa血小板聚集4、血小板纖維蛋白受體拮抗體34（1）GPIIb/IIIa單克隆抗體Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）重組鼠—人嵌合抗體，藥理作用：

特異地阻斷纖維蛋白原介導的血小板聚集，延長出血時間，減輕血栓重量，延長血管堵塞時間。對心率、血壓及血小板沒有明顯影響。

可減輕PTCA后死亡率、心梗發(fā)生率和需要再次血管再通手術發(fā)生率。（1）GPIIb/IIIa單克隆抗體35（2）RGD多肽

粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—門冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體含有與RDG三肽結合的位點，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa的結合，使血小板聚集減少。（2）RGD多肽粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸36（3）Integrelin環(huán)狀7肽，與血小板GPⅡb/Ⅲa的有特異性結合，抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa，從而抑制血小板聚集反應。

特點：1.生物半衰期短（約10分）停藥后作用消失快2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反應，減少患者進行PTCA術后心臟缺血性并發(fā)癥。（3）Integrelin37（4）Eptifibatide選擇性地抑制GPIIb/IIIa受體半衰期短，停藥后血小板抑制作用2-4小時消失（4）Eptifibatide選擇性地抑制GPI38

（5）Tirofiban（非肽類）分子中含有可以被受體識別的類似RGD序列的結構，無免疫原性，靜脈用起效非?？欤胨テ诙?，和出血時間呈劑量依賴關系。

（5）Tirofiban（非肽類）39（6）Lamifiban合成的非肽類選擇性GPIIb/IIIa受體拮抗劑，半衰期約4小時（6）Lamifiban40抗血小板藥物分類及作用的優(yōu)缺點

損傷

血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸西洛他唑，雙嘧達莫（2）噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸環(huán)化酶凝血酶膠原腎上腺素ADP（+）GPⅡb/Ⅲa激活噻氯匹啶、lloprost抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑制劑（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成抗血小板藥和抗凝藥課件41常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林噻氯匹定西洛他唑抑制環(huán)氧化酶活性抑制ADP誘導的抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能使cAMP，強力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸環(huán)化酶小板聚集，明確的血管擴張作用，平滑肌細胞增殖抑制作用唯一證實能降低心腦許多實驗證實其療效優(yōu)于ASA血管病發(fā)生率和死亡率療效優(yōu)于ASA應用前景廣泛的首選抗阿司匹林不能耐受周圍血管病首選時的選用藥物有消炎作用激活纖溶活性，F(xiàn)g降TG胃腸道反應，出血中性粒細胞，血小板頭痛，心悸血小板藥，也是基礎藥常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林42結論

所有危險病人都應該考慮常規(guī)長期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動脈疾病(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2019;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.結論所有危險病人都應該考慮常規(guī)長期抗血小板治療1.Ant43結論

長期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1

ADP受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2在阿司匹林的基礎上加用第二個抗血小板藥物

(如氯吡格雷*或一種

GPIIb/IIa拮抗劑)帶來額外的更多獲益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2019;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2019;345:494–502.結論長期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)44二、抗凝藥物進展二、抗凝藥物進展45（一）凝血酶間接抑制劑1、肝素Heparin改變抗凝血酶III的構造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性用法：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍（一）凝血酶間接抑制劑1、肝素Heparin462、低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用強，生物利用度高，半衰期長，出血少不必檢測APTT2、低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecular47

藥物速避凝（速避林）優(yōu)點：1、從普通肝素中提取的精華成分，含鈣鹽，首先應用于臨床并獲得臨床療效驗證2、平均分子量4500道爾頓，窄譜3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA(unstableangina)時鈣鹽有利藥物速避凝（速避林）484、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈6、不含防腐劑7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性

用法：0.1/10kg/次，Bid或0.4ml/次，Bid4、慢性腎病長期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利49法安明

1985年在德國被批準使用作為全球第一個用于臨床的低分子肝素優(yōu)點：1、獨特的提純工藝2、最高的抗Xa因子活性，適宜的抗Iia因子活性3、最高的美國藥典效價4、最接近WHO推薦的抗Xa/IIa比值5、出血發(fā)生率低，療效與安全性兼顧用法：12u/kg/次，Bid法安明

1985年在德國被批準使用作為全球第一個用于臨床的低50克賽克賽51

低分子肝素比較速避凝法安明克賽特點生產(chǎn)廠家賽諾菲公司法瑪西亞普強羅納普朗克-樂安分子量愈大作用愈與肝素相似副作用愈小鈣質局部注射對皮膚無刺激半衰期愈長,作用維持時間愈長開發(fā)研究首先研究開發(fā)模仿速避凝模仿速避凝平均分子量450050004500抗Xa/IIa比較3.2：12.0：12.7：1鹽的性質鈣鹽鈉鹽鈉鹽血漿抗Xa活性半衰期132-162分119-139分129-180分FDA批準中國衛(wèi)生部批準有有低分子肝素比較速避凝法安明克賽特點生52（二）凝血酶直接抑制劑1、水蛭素凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結合形成復和物，使凝血酶失活。

用法：首劑0.1mg/kg，以后每小時0.1mg/kg（二）凝血酶直接抑制劑1、水蛭素532、Argatrobam合成的凝血酶抑制劑，具有抗血栓和纖溶活性再喲用，阻止血栓形成2、Argatrobam合成的凝血酶抑制劑，具有抗血栓和纖溶543、抗凝血酶III是一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，抑制以絲氨酸為活性中心的凝血因子、纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、抑制凝血酶誘導的血小板聚集3、抗凝血酶III是一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，抑554、維生素K拮抗劑凝血因子II、VII、IX、X轉變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化,華法林阻礙VitK代謝，使VitK缺乏，顯著減少上述四種凝血因子的合成。用法：5mg/d，連續(xù)5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原時間延長1.3-1.5-2.0倍為維持量1mg/d,連續(xù)5天后逐漸加量，使凝血酶原時間延長1.3-1.5-2.0倍為維持量。不良反應：出血、皮膚壞死長期應用于心房顫動的病人4、維生素K拮抗劑凝血因子II、VII56謝謝！謝謝！57

抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應用

抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應用

58前言前言59動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet2019;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病感染60動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風/TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條61動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂質池巨噬細胞內部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM62動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation2019;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adaptedfrom:To63動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作缺血性中風心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作心絞痛（穩(wěn)定64血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內皮細胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）血栓形成有三個主要因素：65

血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

血栓形成動脈粥樣66一、抗血小板藥物進展一、抗血小板藥物進展67日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是68（一）血小板在血栓形成中的作用：

1、

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團塊血栓（一）血小板在血栓形成中的作用：1、血小板聚集692、血栓形成粥樣硬化斑塊、表面糜爛、斑塊破裂

血管內皮損傷

激活血小板

血栓形成

2、血栓形成70已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內皮下膠原纖維上，同時血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，71血管內皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內源性5-HT多巴胺腎上腺素內源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培達（–）阿司匹林（–）血管收縮力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF血管內皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內源性內源性血小板膜糖蛋白Ib（72（二）抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

（二）抗血小板藥物血栓素A2抑制劑731、血栓素A2抑制劑

1、血栓素A2抑制劑74阿司匹林(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。

2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。3.抑制內源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.阿司匹林(Aspirin)藥理作用：752、磷酸二酯酶抑制劑

2、磷酸二酯酶抑制劑

76（1）雙嘧達黃（Dipyridamoll）潘生丁

藥理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強內源性PGI2而起作用?？寡ㄐ纬梢种蒲“宓牡谝痪奂偷诙奂８邼舛葧r（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應。用法：25—100gTid（1）雙嘧達黃（Dipyridamoll）潘生丁藥理作用：77（2）培達（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用（2）培達（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚78能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細胞cAMP濃度上升，使血管擴張增加末梢動脈的血流量用法：50mgBid能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用793、ADP-受體拮抗劑

3、ADP-受體拮抗劑

80

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)藥理作用：

①ADP誘導——血小板膜上GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白結合部位的暴露——結合↓——血小板聚集↓

（一）

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)（一）81

ADP介導②血小板誘導劑（凝血酶活化因子）纖

（—）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結合——血小板聚集

82③降低纖維蛋白原與“低親和性”結合部位的親和力——血小板聚集

ADP亞型受體介導(抑制)④ADP腺苷環(huán)化酶（AC）cAMP血小板聚集用法：力抗栓0.25Bid③降低纖維蛋白原與“低親和性”結合部位的親和力——血小板聚集83（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

噻吩吡啶類化合物,結構類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。藥理作用：1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結合——血小板聚集2.抑制凝血酶誘導的血小板聚集。3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

噻吩吡啶84血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結合位點ADP凝血酶血小板血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結合位點A85通過選擇性抑制ADP與其受體結合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程

波立維阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結合位點波立維波立維纖維蛋白原結合減少纖維蛋白原血小板通過選擇性抑制ADP與其受體結合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程86波立維的藥理學吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過大便標準劑量:75mg每天一次負荷劑量300mg能快速起作用3小時內提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立維的藥理學吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響87波立維的藥理學波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持當與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時應用時，應當注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立維的藥理學波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的88氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N89負荷量氯吡格雷在3Ｈ內提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,2019,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時間(小時)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*與氯吡格雷75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿者負荷量氯吡格雷在3Ｈ內提供快速和全部抗血小板效果11.Da904、血小板纖維蛋白受體拮抗體血小板

粘附蛋白（纖維蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

橋聯(lián)作用

粘附蛋白纖維蛋白原

誘導劑血小板

激活血小板膜暴露纖維蛋白原受體

GPIIb/IIIa血小板聚集4、血小板纖維蛋白受體拮抗體91（1）GPIIb/IIIa單克隆抗體Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）重組鼠—人嵌合抗體，藥理作用：

特異地阻斷纖維蛋白原介導的血小板聚集，延長出血時間，減輕血栓重量，延長血管堵塞時間。對心率、血壓及血小板沒有明顯影響。

可減輕PTCA后死亡率、心梗發(fā)生率和需要再次血管再通手術發(fā)生率。（1）GPIIb/IIIa單克隆抗體92（2）RGD多肽

粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—門冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體含有與RDG三肽結合的位點，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa的結合，使血小板聚集減少。（2）RGD多肽粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸93（3）Integrelin環(huán)狀7肽，與血小板GPⅡb/Ⅲa的有特異性結合，抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa，從而抑制血小板聚集反應。

特點：1.生物半衰期短（約10分）停藥后作用消失快2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反應，減少患者進行PTCA術后心臟缺血性并發(fā)癥。（3）Integrelin94（4）Eptifibatide選擇性地抑制GPIIb/IIIa受體半衰期短，停藥后血小板抑制作用2-4小時消失（4）Eptifibatide選擇性地抑制GPI95

（5）Tirofiban（非肽類）分子中含有可以被受體識別的類似RGD序列的結構，無免疫原性，靜脈用起效非?？?，半衰期短，和出血時間呈劑量依賴關系。

（5）Tirofiban（非肽類）96（6）Lamifiban合成的非肽類選擇性GPIIb/IIIa受體拮抗劑，半衰期約4小時（6）Lamifiban97抗血小板藥物分類及作用的優(yōu)缺點

損傷

血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸西洛他唑，雙嘧達莫（2）噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸環(huán)化酶凝血酶膠原腎上腺素ADP（+）GPⅡb/Ⅲa激活噻氯匹啶、lloprost抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑制劑（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成抗血小板藥和抗凝藥課件98常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林噻氯匹定西洛他唑抑制環(huán)氧化酶活性抑制ADP誘導的抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能使cAMP，強力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸環(huán)化酶小板聚集，明確的血管擴張作用，平滑肌細胞增殖抑制作用唯一證實能降低心腦許多實驗證實其療效優(yōu)于ASA血管病發(fā)生率和死亡率療效優(yōu)于ASA應用前景廣泛的首選抗阿司匹林不能耐受周圍血管病首選時的選用藥物有消炎作用激活纖溶活性，F(xiàn)g降TG胃腸道反應，出血中性粒細胞，血小板頭痛，心悸血小板藥，也是基礎藥常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林99結論

所有危險病人都應該考慮常規(guī)長期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動脈疾病(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2019;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.結論所有危險病人都應該考慮常規(guī)長期抗血小板治療1.Ant100結論

長期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1

ADP受體拮抗劑