第二十九章胰島素與口服降血糖藥123【學(xué)習(xí)目標(biāo)】描述口服降血糖藥物的種類及代表藥物。運(yùn)用磺酰脲類、雙胍類、胰島素增敏藥等口服降血糖藥物的作用特點(diǎn)、作用機(jī)制和不良反應(yīng)。識(shí)別島素的藥理作用、臨床使用和不良反應(yīng)。糖尿病是以糖代謝紊亂為主要癥狀的代謝紊亂性疾病，其基本病理為生理胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和胰高血糖素增高所引起的代謝紊亂，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，伴有糖尿、口渴多飲、多尿多食等典型的臨床癥狀。慢性并發(fā)癥有血管和神經(jīng)等病變，可遍及全身各重要器官；急性并發(fā)癥有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷等。臨床上糖尿病可分為（1）Ⅰ型(胰島素依賴性糖尿病)：胰島素分泌缺乏，多見于青少年，常發(fā)生酮癥，必須用胰島素治療；（2）Ⅱ型(非胰島素依賴性糖尿病)：胰島素相對(duì)缺乏，多見于40歲以上中老年人，多數(shù)經(jīng)嚴(yán)格控制飲食或口服降血糖藥后可控制病情，少數(shù)需要用胰島素治療。（3）其他型糖尿?。喊I養(yǎng)臨床不良性和繼發(fā)性糖尿病等。糖尿病必須采取綜合治療，在飲食療法和運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情使用胰島素和口服降血糖等藥物治療，使患者血糖控制在正常范圍或者接近正常值，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生。第一節(jié)胰島素【化學(xué)與來源】胰島素（insulin）是由兩條多肽鏈組成的，分子量為56KD的酸性蛋白，A鏈含21個(gè)氨基酸殘基，B鏈含30個(gè)氨基酸殘基，通過兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)鍵相聯(lián)。目前藥用胰島素多從牛、豬等家畜胰臟中提取，也有利用DNA重組技術(shù)，通過大腸桿菌或者酵母菌來生物合成?！倔w內(nèi)過程】胰島素口服無效，易被消化酶水解，必須注射給藥，皮下給藥吸收快，半衰期約10分鐘，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，其血漿結(jié)合率低，主要經(jīng)肝、腎滅活。嚴(yán)重肝腎功能不良者影響其滅活，t1/2延長【藥理作用】胰島素對(duì)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝有著廣泛的影響。1.糖代謝：加速葡萄糖的無氧酵解和有氧氧化，促進(jìn)糖原的合成及貯存，抑制糖原分解及糖異生，因而降低血糖。2.脂肪代謝：促進(jìn)脂肪合成，促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪；抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。3.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)核酸，蛋白質(zhì)的合成，抑制分解，對(duì)人的生長過程有促進(jìn)作用。4.鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)K+濃度?！九R床應(yīng)用】1.糖尿病

對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效，注射用普通胰島素制劑現(xiàn)在仍然是治療Ⅰ型糖尿病的重要藥物。主要適應(yīng)癥有（1）I型糖尿?。阂葝u素是唯一有效的藥物，需終生用藥。（2）Ⅱ型糖尿?。航?jīng)飲食控制無效和口服降血糖藥未能控制者。（3）糖尿病急性并發(fā)癥：如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷；（4）糖尿病合并癥：合并嚴(yán)重感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)等各型糖尿病。2.糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀

臨床上將胰島素、氯化鉀與葡萄糖組成極化液靜滴，可用于心肌梗死時(shí)的心律失常?！静涣挤磻?yīng)】1．低血糖：為最常見的不良反應(yīng)。大多因胰島素用量過大或者未按時(shí)進(jìn)食所致。病人出現(xiàn)饑餓感、出汗、心悸、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、驚厥、休克甚至死亡。發(fā)生低血糖時(shí)，一般輕者口服糖水可緩解，重者應(yīng)立即注射50%葡萄糖。2．過敏反應(yīng)：一般反應(yīng)輕微且短暫，如皮疹、血管神經(jīng)性水腫，偶見過敏性休克?？捎肏1受體阻斷劑及糖皮質(zhì)激素治療。多為牛胰島素制劑所致，可改為純度較高的胰島素或者人胰島素。3．脂肪萎縮：胰島素注射部位皮下脂肪萎縮，女性多于男性。4．胰島素耐受性：機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降叫做胰島素耐受，分為兩型①急性型：常由于創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)引起，此時(shí)血中抗胰島素物質(zhì)增多妨礙了葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，需短時(shí)間內(nèi)增加大劑量胰島素，一日需用胰島素?cái)?shù)百至數(shù)千單位以上，誘因消除后可恢復(fù)常規(guī)治療量；②慢性型：臨床上指無并發(fā)癥的糖尿病病人一日需用胰島素l00～200單位以上，與體內(nèi)產(chǎn)生胰島素抗體有關(guān)，也可能是胰島素受體數(shù)目減少等原因，可用糖皮質(zhì)激素抑制抗體繼續(xù)生成，此時(shí)應(yīng)選用抗原性小的高純度胰島素或人胰島素制劑，并適當(dāng)調(diào)整劑量。第二節(jié)口服降血糖藥本類藥物具有口服有效，使用方便的特點(diǎn)。臨床常用的口服降血糖藥物有磺酰脲類和雙胍類等。一、磺酰脲類常用的磺酰脲類藥物有甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖）、格列吡嗪（glipizide）、格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康）、格列喹酮（gliquidone，糖適平）等。【體內(nèi)過程】本類藥物口服吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率均在90％以上。產(chǎn)生作用慢，維持時(shí)間長，經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎排泄?！舅幚碜饔谩?．降血糖作用對(duì)正常人和胰島功能尚存的糖尿病人均有效，對(duì)l型糖尿病和胰腺切除者無效。其作用機(jī)制主要是（1）通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，使血中胰島素增多；（2）增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力；（3）抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。2．抗利尿作用氯磺丙脲和格列本脲能促進(jìn)抗利尿激素的分泌，產(chǎn)生抗利尿作用?！九R床應(yīng)用】1．糖尿?。河糜谝葝u功能尚存的II型糖尿病且單用飲食控制無效者，對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受的患者可減少胰島素的用量。2．尿崩癥：僅用氯磺丙脲治療尿崩癥，與氫氯噻嗪合用可提高療效?！静涣挤磻?yīng)】1．胃腸反應(yīng)：常見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，多與劑量有關(guān)，飯后服或加服抗酸藥可減輕。2．過敏反應(yīng)：出現(xiàn)皮疹、粒細(xì)胞減少、血小板減少、黃疸和肝損害，應(yīng)定期檢查血象與肝功能，出現(xiàn)癥狀應(yīng)停藥處理。3．持久性低血糖癥：老年人及肝腎功能不良者易發(fā)生。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖，為較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，往往低血糖較持久，需反復(fù)注射葡萄糖解救。4．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：大劑量氯磺丙脲引起嗜睡、眩暈、精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)等。【藥物相互作用】磺酰脲類血漿蛋白結(jié)合率較高，因此與磺胺類藥、保泰松、吲哚美辛、雙香豆素等競爭血漿蛋白結(jié)合，使其游離型濃度上升，能增強(qiáng)磺酰脲類藥的降血糖作用。此外，噻嗪類利尿藥、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、氯丙嗪能降低磺酰脲類藥的降血糖作用。二、雙胍類雙胍類口服降血糖藥，國內(nèi)常用的有甲福明(metformine，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine，苯乙雙胍)?！舅幚碜饔谩侩p胍類藥物對(duì)正常人血糖無明顯影響，對(duì)胰島功能完全喪失的糖尿病患者仍有降糖作用。其作用機(jī)制可能是減少糖類在胃腸道的吸收，促進(jìn)脂肪組織和肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，減少糖異生，增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的釋放等?！九R床應(yīng)用】主要用于II型糖尿病人，尤其是肥胖和單用飲食控制無效者?！静涣挤磻?yīng)】可有食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，嚴(yán)重者可產(chǎn)生乳酸血癥、酮血癥，肝、腎功能不全者更易發(fā)生。三、α-葡萄糖苷酶抑制藥目前用于臨床的有阿卡波糖（acarbose，拜糖蘋）、伏格列波糖（voglibose）和米格列醇（miglitol）等。本類藥物可在小腸粘膜部位競爭性地抑制葡萄糖苷酶，使雙糖水解減少，從而延緩腸腔內(nèi)雙糖、低聚糖及多糖中葡萄糖的釋放和吸收，降低餐后血糖。臨床上可用于各型糖尿病，可單用也可與其他降糖藥合用。由于吸收量少，患者無全身不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為腹脹、腸道多氣等胃腸道反應(yīng)。腹痛、便秘或潰瘍病患者慎用。四、胰島素增敏藥羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)同屬噻唑烷酮類化合物(thiazo