\o"點擊文章標題可訪問原文章鏈接"《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）》要點

重癥肌無力（MG）是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）及蘭尼堿受體（RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及NMJ信號傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換（PE）以及胸腺切除為主。1

臨床表現(xiàn)、分型及亞組分類1.1

臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動性無力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對稱或非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視，是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能。肢體無力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常。呼吸肌無力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌無力常從一組肌群開始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進展，發(fā)生肌無力危象。1.2

美國重癥肌無力基金會（MGFA）臨床分型旨在評估疾病嚴重程度，指導(dǎo)治療及評估預(yù)后（表１）。1.3

MG亞組分類及臨床特點MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點為基礎(chǔ)的亞組分類，對MG個體化治療及預(yù)后評估更具指導(dǎo)意義（表３）。1.3.1

OMG：MGFAⅠ型，可發(fā)生于任何年齡階段。1.3.2

AChR-全身型MG（GMG）：依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（EOMG）及晚發(fā)型MG（LOMG）。依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（EOMG）及晚發(fā)型MG（LOMG）。1.3.3

MuSK-MG：MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無力。1.3.4

LRP4-MG：1.3.5

抗體陰性MG：1.3.6

胸腺瘤相關(guān)MG：2

MG輔助檢查2.1

藥理學(xué)檢查甲硫酸新斯的明試驗：2.2

電生理檢查2.2.1

RNS2.2.2

單纖維肌電圖（SFEMG）：2.3

血清抗體檢測2.3.1

抗AChR抗體：2.3.2

抗MuSK抗體：2.3.3

抗LRP4抗體：2.3.4

抗橫紋肌抗體：2.4

胸腺影像學(xué)檢查約80％左右的MG患者伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤。2.5

合并其他自身免疫性疾病檢測MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。3

診斷與鑒別診斷3.1

診斷依據(jù)在具有典型MG臨床特征（波動性肌無力）的基礎(chǔ)上，滿足以下３點中的任意一點即可做出診斷，包括藥理學(xué)檢查、電生理學(xué)特征以及血清抗AChR等抗體檢測。同時需排除其他疾病。所有確診MG患者需進一步完善胸腺影像學(xué)檢查（縱隔CT或MRI），進一步行亞組分類。3.2

鑒別診斷3.2.1

與OMG的鑒別診斷：4

MG治療4.1

治療目標及相關(guān)定義4.1.1

治療目標：依據(jù)MGFA對MG干預(yù)后狀態(tài)的分級（表4），達到微小狀態(tài)（MMS）或更好，治療相關(guān)副作用（CTCAE）≤1級。4.1.2

相關(guān)定義：4.2

急性加重期治療IVIG與PE主要用于病情快速進展、危及生命的情況，如肌無力危象、嚴重的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為達到持續(xù)緩解，可同時啟動免疫抑制治療（非激素類免疫抑制劑），因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無力危象，于IVIG與PE使用后癥狀穩(wěn)定時添加激素治療。IVIG多于使用后5～10d左右起效，作用可持續(xù)２個月左右。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。4.3

藥物治療4.3.1

膽堿酯酶抑制劑——癥狀性治療：

最常用的是溴吡斯的明，其是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀。4.3.2

免疫抑制治療：

免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（AZA）、他克莫司（FK-506）、嗎替麥考酚酯（MMF）、環(huán)孢素、甲氨蝶呤及環(huán)磷酰胺。非激素類免疫抑制劑在糖皮質(zhì)激素減量以及預(yù)防MG復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。（1）糖皮質(zhì)激素：目前仍為治療MG的一線藥物，可使70％～80％的患者癥狀得到明顯改善。為避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯(lián)用，可更快達到治療目標。（2）AZA：與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于激素減量以及防止疾病復(fù)發(fā)，作為GMG及部分OMG的一線用藥。（3）他克莫司：與環(huán)孢素作用機制相似，通過抑制鈣神經(jīng)素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽性者。（4）MMF：作用機制同AZA，更安全，耐受性好，長期使用可使大多數(shù)患者達到MMS或更好狀態(tài)。（5）環(huán)孢素：通過干擾鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號，抑制包括白細胞介素2（IL-2）和γ干擾素在內(nèi)的促炎細胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3～6個月起效，用于對激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。環(huán)孢素早期與激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度，但腎毒性較大。（6）環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯(lián)合使用可顯著改善肌無力癥狀，并在6～12個月時使激素用量減少。（7）甲氨蝶呤：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性或伴胸腺瘤的MG。4.4

靶向生物制劑目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經(jīng)被美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準使用的靶向補體的依庫珠單抗，以及適應(yīng)證外用藥的靶向B細胞的利妥昔單抗。4.4.1

靶向B細胞治療：4.4.2

補體抑制劑：4.4.3

其他生物制劑：4.5

胸腺切除4.5.1

伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG應(yīng)盡早行胸腺切除手術(shù)成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標準手術(shù)方式。4.5.2

非胸腺瘤OMG：對其他治療無效的OMG患者可行胸腺切除，據(jù)報道緩解率為6％～50％。4.5.3

非胸腺瘤GMG：針對非胸腺瘤AChR-GMG，推薦在疾病早期行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。4.6

自體造血干細胞移植（AHSCT）

AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是難治、復(fù)發(fā)MG患者。4.7

其他治療4.8

不同類型MG患者的治療4.8.1

兒童及JMG：4.8.2

MG合并妊娠：4.8.3

成人OMG：

成人OMG，尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽性及RNS異常的患者，推薦早期使用激素及免疫抑制劑。4.8.4

成人GMG：

激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺異常，如胸腺瘤或胸腺增生，應(yīng)早期行胸腺切除。4.8.5

難治性MG：

可使用RTX、依庫珠單抗或者大劑量環(huán)磷酰胺治療，也可嘗試胸腺切除及AHSCT。4.8.6

MuSK-MG：4.8.7

危象前狀態(tài)或肌無力危象：

患者一旦確診為危象前狀態(tài)或肌無力危象，應(yīng)積極給予快速起效治療（IVIG或PE），同時評估其呼吸功能，監(jiān)測動脈血氣，并進一步判斷肌無力危象的類型（表５）。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），應(yīng)及時氣管插管，正壓通氣。篩查危象誘因，如是否由感染、手術(shù)或使用加重肌無力的藥物所致，并積極采取相應(yīng)控制措施（如控制感染、停用加重病情的藥物等）。若為肌無力危象，酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)（全天量小于480MG）肌無力癥狀改善滿意為止，不主張靜脈給予膽堿酯酶抑制劑，可增加呼吸道分泌物，導(dǎo)致氣道管理困難；若為膽堿能危象，應(yīng)停用膽堿酯酶抑制劑，酌情使用阿托品，一般５～7ｄ后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，目前膽堿能危象已很少見。4.8.8

ICIs相關(guān)MG（ICIs-MG）：

ICIs-MG病情較重，肌無力危象發(fā)生率高。需要更積極治療，推薦大劑量甲強龍沖擊聯(lián)合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根據(jù)腫瘤治療情況。4.9

MG患者合并其他疾病

在積極治療MG的同時，還要兼顧可能合并的其他疾病。4.10

治療MG過程中需注意的事項MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖甙類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β-受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如