28/28教案首頁(yè)第8次課授課時(shí)間2007.4.12教案完成時(shí)間：2007.4.2課程名稱臨床藥理學(xué)年級(jí)2004專業(yè)、層次本科授課教師葛金芳專業(yè)技術(shù)職務(wù)講師授課方式（大、小班）大班學(xué)時(shí)3授課題目（章，節(jié)）第14章藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病基本教材或主要參考書(shū)臨床藥理學(xué)（第3版）徐叔云主編基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué)姚明輝主編藥物不良相互作用手冊(cè)JP.格里芬主編教學(xué)目的與要求：1、掌握藥物不良反應(yīng)的定義、分類和發(fā)生機(jī)制2、藥源性疾病的診斷、處理和監(jiān)測(cè)大體內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法：1、定義、分類和發(fā)生機(jī)制40分鐘2、藥源性疾病的診斷、處理40分鐘3、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測(cè)40分鐘教研室審閱意見(jiàn)：（教研室主任簽名）年月日（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第1節(jié)定義、分類和發(fā)生機(jī)制一、定義和分類(一)定義藥物不良反應(yīng)是藥物在正常用法和用量時(shí)由藥物引起的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。包括副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)不包括藥物過(guò)量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。藥源性疾病是由藥物引起的人體功能或結(jié)構(gòu)的損害，并有臨床過(guò)程的疾病，其實(shí)質(zhì)是藥物不良反應(yīng)的結(jié)果。藥物不良反應(yīng)是所用藥物特有的性質(zhì)和病人某種決定個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)方式的先天性和獲得性性狀之間的相互作用的結(jié)果。因此，某些反應(yīng)主要決定于藥物(物理化學(xué)性質(zhì)、劑型、劑量、給藥速率和途徑)，而另—些反應(yīng)則主要決定于病人的性狀(遺傳、生理和病理變異).(二)分類1.根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無(wú)關(guān)系分類(1)與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng))；有些藥物不良反應(yīng)與劑量大小有直接關(guān)系，如鎮(zhèn)靜催眠藥引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性不良反應(yīng)隨劑量增加而加重，這類反應(yīng)也稱為A型反應(yīng)。A型反應(yīng)的嚴(yán)重程度直接與所用藥物的劑量成比例，故可根據(jù)病人的需要和耐受程度調(diào)整劑量而能得到防治。腎臟疾患時(shí)，主要經(jīng)腎臟排泄藥物濃度升高；肝臟功能障礙時(shí)，主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物血漿藥物濃度升高，均可能促進(jìn)這些藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生而需減少劑量。A型不良反應(yīng)是藥物藥理學(xué)作用的延伸，或者是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的毒性作用。A型反應(yīng)通?？稍趧?dòng)物毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，成為預(yù)測(cè)人體可能發(fā)生某些不良反應(yīng)的依據(jù)。(2)與藥物劑量無(wú)關(guān)(B型反應(yīng))：某些藥物不良反應(yīng)與藥物劑量無(wú)關(guān)而被稱為B型不良反應(yīng)。40分鐘重點(diǎn)解釋藥物不良反應(yīng)的定義和分類（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配B型不良反應(yīng)較少見(jiàn)，發(fā)生率低于5％。這類不良反應(yīng)由病人的敏感性增高所引起，通常表現(xiàn)為對(duì)藥物反應(yīng)發(fā)生質(zhì)的改變。可能是遺傳藥理學(xué)變異引起，或者為獲得性藥物變態(tài)反應(yīng)。大多數(shù)具有遺傳藥理學(xué)基礎(chǔ)的反應(yīng)只能在病人接觸藥物后才能發(fā)現(xiàn)，因而難以在首次用藥時(shí)預(yù)防這類不良反應(yīng)發(fā)生。例如，異煙肼引起的多發(fā)性神經(jīng)病(polyneuropathy)是由遺傳決定的毒性反應(yīng)，異煙肼主要經(jīng)乙?；磻?yīng)代謝，在慢乙?；咧校闻KN-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT2)活性低，易于發(fā)生異煙肼神經(jīng)毒性作用。區(qū)別藥物不良反應(yīng)的分類是治療和防止不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)。2．根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類：1)副作用(sideeffect)：藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無(wú)關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。例如阿托品在治療胃腸痙攣時(shí)，因抑制唾液腺引起的口干和擴(kuò)張瞳孔引起的視力模糊。副作用是藥物固有的藥理學(xué)作用所產(chǎn)生的。器官選擇作用低，即作用廣泛的藥物副作用可能會(huì)多。2)毒性作用(toxiceffect)：藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。毒性反應(yīng)可以是藥理學(xué)毒性、病理學(xué)毒性和基因毒性(基因損傷)。如巴比妥類藥物過(guò)量引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度抑制是藥理學(xué)毒性；對(duì)乙酰氨基酚引起的肝臟損害是病理學(xué)性毒性，而由氮芥的細(xì)胞毒性作用引起的機(jī)體損傷則是基因毒性的結(jié)果。毒性反應(yīng)可以表現(xiàn)為急性毒性和慢性毒性，急性毒性多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而慢性毒性多發(fā)生在肝臟、腎臟、骨髓、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)。毒性反應(yīng)通常與藥物的劑量和用藥時(shí)間有關(guān)，故減少劑量或縮短給藥時(shí)間可以防止毒性反應(yīng)的發(fā)生。而且，如果毒性作用部位的藥物濃度沒(méi)有超過(guò)太多，毒性反應(yīng)一般是可逆的。（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配3)后遺效應(yīng)(residualeffect)：停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)稱后遺效應(yīng)。藥物的后遺效應(yīng)可以是短暫的，如巴比妥類催眠藥物在次晨引起的宿醉現(xiàn)象，或是較持久的，如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退。4)依賴性(dependence)：反復(fù)使用某種藥物后，如果停藥可能出現(xiàn)一系列的癥候群，從而病人強(qiáng)烈要求繼續(xù)服用以避免因停藥而引起的不適，這種現(xiàn)象稱藥物依賴性。依賴性可表現(xiàn)為精神依賴性和軀體依賴性。精神依賴性是指反復(fù)應(yīng)用某一藥物停藥后產(chǎn)生一種強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上的欣快。軀體性依賴是在反復(fù)用藥而停藥后引起生理功能的障礙，發(fā)生戒斷綜合征。中樞作用的藥物如鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、安定藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥和其他能產(chǎn)生精神作用的藥物都可能引起依賴性。阿片類藥物和物質(zhì)如嗎啡、哌替啶、海洛因和羥考酮等引起依賴性而導(dǎo)致藥物濫用已成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。這類物質(zhì)的反復(fù)應(yīng)用引起對(duì)精神作用的耐受，因而要不斷增加劑量，并強(qiáng)烈要求繼續(xù)服用以產(chǎn)生欣快感，同時(shí)避免終止服藥的不適。巴比妥類和其他鎮(zhèn)靜催眠藥隨著劑量增加而引起鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉、昏迷和死亡，反復(fù)使用可以導(dǎo)致依賴性。巴比妥類藥物引起戒斷綜合征的時(shí)間和嚴(yán)重程度與藥物的作用時(shí)間有關(guān)。半衰期為8～24h的藥物的戒斷綜合征發(fā)生得較快，而且較嚴(yán)重。半衰期為戒斷癥狀發(fā)生得較慢、較輕，但維持時(shí)間較長(zhǎng)。半衰期在96h以上時(shí)，因其作用發(fā)生后逐漸減弱而消失，故發(fā)生戒斷癥狀的可能行減小。作用時(shí)間不到4h者，因不能經(jīng)常服用以維持較高濃度的藥物，因而極少引起。中樞興奮藥如咖啡因、尼古丁、可卡因、苯丙胺等也可引起精神依賴性和生理依賴性，特別是苯丙胺類藥物可以引起典型的戒斷綜合征，表現(xiàn)為嗜睡、食欲亢進(jìn)、精疲力竭.舉例說(shuō)明（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配5)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)：也稱特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)是藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體，特異反應(yīng)性反應(yīng)在性質(zhì)上和藥物在正常人中引起的反應(yīng)可能相似，但這類反應(yīng)可能表現(xiàn)為或者是對(duì)低劑量藥物有極高的敏感性，或者是對(duì)大劑量藥物極不敏感。例如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損者服用伯氨喹時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血，維生素K環(huán)氧化物還原酶變異者對(duì)華法林的抗凝血作用耐受．這些都是遺傳決定的異常。6)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：也稱過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)，是機(jī)體因事先致敏而對(duì)某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)，由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)。7)致癌作用(carcinogenesis)：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突變作用(mutagenesis)為藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。藥物可引起惡性和良性腫瘤，但以引起惡性腫瘤的作用，即致癌作用更為重要。一些藥物只是前致癌物，須經(jīng)體內(nèi)代謝后生成有致癌作用的代謝產(chǎn)物后，才能和親核靶物質(zhì)結(jié)合。某些藥物如烷化劑本身有致癌作用，具有和親核物質(zhì)直接結(jié)合的能力。這種結(jié)合能力使得烷化劑一方面可殺死腫瘤細(xì)胞，另一方面又可誘發(fā)腫瘤。大多數(shù)有致癌作用的藥物作用的靶物質(zhì)是DNA，某些RNA和蛋白質(zhì)也可能是其靶物質(zhì).用于測(cè)試藥物是否有致癌作用的實(shí)驗(yàn)方法有：①長(zhǎng)期的體內(nèi)試驗(yàn)：包括臨床觀察和藥物流行病學(xué)研究。②短期體外試驗(yàn)：包括四種試驗(yàn)方法。一是將受試藥物經(jīng)體內(nèi)或體外代謝轉(zhuǎn)化后，測(cè)試代謝產(chǎn)物和DNA共價(jià)結(jié)合的能力；二是檢查受試藥物對(duì)染色體的損傷能力；三是突變?cè)囼?yàn)；四是哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)觀察腫瘤生成。舉例說(shuō)明（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配8)致畸作用(teratogenesis)：藥物致畸作用最終的結(jié)果是導(dǎo)致胎兒死亡、嬰兒出現(xiàn)機(jī)體功能或結(jié)構(gòu)異常。藥物的致畸作用可歸納為四個(gè)過(guò)程。一是藥物通過(guò)不同機(jī)制首先引起發(fā)育細(xì)胞或組織發(fā)生改變：①基因突變；②染色體斷裂、染色體不分離；③干擾有絲分裂；④改變核酸的結(jié)構(gòu)和功能；⑤使正常前體和底物缺乏；⑥封閉能源，減少能量產(chǎn)生；⑦改變細(xì)胞膜特性；⑧使?jié)B透平衡失調(diào)；⑨抑制酶活性。二是通過(guò)上述一種或多種機(jī)制引起不同類型的病理性異常：①胚胎發(fā)育異常；②細(xì)胞死亡過(guò)多或過(guò)少；③不能發(fā)生細(xì)胞相互作用；④生物合成障礙；⑤形態(tài)發(fā)生運(yùn)動(dòng)不良⑥組織機(jī)械破碎。三是由于這些病理異常，使細(xì)胞或細(xì)胞產(chǎn)物生成過(guò)少而影響局部形態(tài)發(fā)生或功能成熟，或者引起其他一些生長(zhǎng)和分化障礙。四是最終導(dǎo)致胎兒畸形。有胚胎毒性的藥物引起的胎兒異?？赡苁强赡娴?，因而新生兒正常。不可逆的異常少數(shù)引起胎兒出生前死亡。大多數(shù)則可使娩出的新生兒出現(xiàn)功能異常，如內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)功能異常、大腦和器官功能異常等；結(jié)構(gòu)異常，如全身發(fā)育異常；新生兒也可出現(xiàn)體細(xì)胞突變，引起致畸作用或跨胎盤(pán)致癌作用，這種缺損可以遺傳。例如胎兒接觸人工合成己烯雌酚后，產(chǎn)出后如為女性，在青春期發(fā)生罕見(jiàn)的陰道腺癌。男性則發(fā)生功能性生殖異常。雖然致突變作用和致癌作用相關(guān)的可能性為67％~90％，但和致畸作用的關(guān)系程度尚不清楚。致畸作用比致突變作用更為復(fù)雜，不是所有具致畸作用的藥物就一定有致癌作用或致突變作用。已經(jīng)證實(shí)或高度懷疑有致畸作用的藥物有：氨蝶呤鈉、雄激素類、白硝安、苯丁酸氮芥，秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、己烯雌酚、異維A酸、巰嘌呤、丙酸價(jià)汞、甲氨蝶呤、苯妥英、丙卡巴嗪、孕酮類、沙利度胺(反應(yīng)停)，丙戊酸等。（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配妊娠第3~8周內(nèi)較易因用藥引起畸胎，因此在妊娠三個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免使用藥物。如果因其他疾病而必須用藥，應(yīng)盡可能選用有確定證據(jù)無(wú)致畸作用的藥物，特別是一些經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)年代的臨床應(yīng)用的藥物。有妊娠嘔吐的孕婦不要隨意服用止吐的藥物，尤其是有顯著鎮(zhèn)吐作用的中樞神經(jīng)藥物，如地西泮、巴比妥類、氯丙嗪等，這些藥物均可能有致畸作用。9)致突變作用(mutagenesis)：藥物可能引起細(xì)胞的遺傳物質(zhì)(DNA，染色體)異常，從而遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變(突變)。如果突變發(fā)生在精子或卵子等生殖細(xì)胞，即可導(dǎo)致遺傳性缺損。這種缺損可以出現(xiàn)在第一代子代，也可能僅僅成為隱性形狀，只有當(dāng)兩個(gè)具有由藥物引起的突變個(gè)體結(jié)婚后的子代才有明顯表現(xiàn)。因此，藥物的致突變作用不是幾個(gè)月或幾年可以發(fā)現(xiàn)的。間隙期越長(zhǎng)，越難找到致病藥物，故應(yīng)特別警惕。如果突變發(fā)生在體細(xì)胞(即非生殖細(xì)胞)，則可使這些組織細(xì)胞產(chǎn)生變異而發(fā)生惡性腫瘤。例如骨骼細(xì)胞的突變可導(dǎo)致白血病。已確認(rèn)有致突變作用的藥物有抗癌藥烷化劑、咖啡因等。藥物流行病學(xué)研究比實(shí)驗(yàn)室研究對(duì)發(fā)現(xiàn)藥物的致突變作用有更重要的作用，它可以發(fā)現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，而實(shí)驗(yàn)室結(jié)果只是預(yù)測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。3．世界衛(wèi)生組織關(guān)于不良反應(yīng)的分類1991年9月世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃對(duì)藥物引起的反應(yīng)提出了明確的定義：(1)副反應(yīng)(sideeffect)：藥物常用劑量引起的與藥理學(xué)特性有關(guān)的但非用藥目的的作用。(2)不良事件(adverseevent／adverseexperience)：在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關(guān)系。(3)不良反應(yīng)(adversereaction)：發(fā)生在作為預(yù)防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時(shí)發(fā)生的有害的和非目的的藥（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配物反應(yīng)。(4)意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)：為藥物的一種不良反應(yīng)(adversereaction)，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與標(biāo)記的或批準(zhǔn)上市的藥物的不良反應(yīng)不符，或者是未能預(yù)料的不良反應(yīng)。(5)信號(hào)(signal)：被報(bào)告可能與一種不良事件(adverseevent)與藥物可能有因果關(guān)系的信息，這種關(guān)系在以前是未知的，或者是在文獻(xiàn)中未能完全證實(shí)的。通常至少需要一次以上的報(bào)告才能作為一種信號(hào)，這取決于事件的嚴(yán)重程度和報(bào)告的質(zhì)量。二、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)(一)病人反應(yīng)先天性異常、因遺傳因素、或生理變異如年齡、性別、妊娠等引起的變態(tài)反應(yīng)性(allergy)或特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)不良反應(yīng)。1．變態(tài)反應(yīng)藥物經(jīng)四種途徑引起免疫反應(yīng)：①藥物為蛋白質(zhì)，或者有潛在的免疫原性；②藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，和內(nèi)源性蛋白結(jié)合后形成抗原；③藥物或代謝產(chǎn)物參與或加強(qiáng)。變異性自身抗原和抗體的反應(yīng)；④藥物或代謝產(chǎn)物引起自身抗體的合成，但隨后發(fā)生的抗原抗體反應(yīng)無(wú)需藥物或代謝產(chǎn)物的參與或存在。變態(tài)反應(yīng)(allergic)或超敏反應(yīng)(hypersensitivity)，免疫學(xué)反應(yīng)有5種類型。①Ⅰ型(速發(fā)型)超敏反應(yīng)：藥物-蛋白復(fù)合物或蛋白共軛物和肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞膜上的特異性IgE結(jié)合，引起肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞脫粒，大量介質(zhì)釋放，引起蕁麻疹、支氣管痙攣，嚴(yán)重時(shí)可因血管通透性增高而致過(guò)敏性休克。②Ⅱ型(細(xì)胞毒型)超敏反應(yīng)：由IgG或IgM抗體和諸如血細(xì)胞或其他特異性組織細(xì)胞上的藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合物發(fā)生反應(yīng)引起。由之引起的補(bǔ)體的釋放可導(dǎo)致血小板減少、白細(xì)胞減少和溶血性貧血，甚至Ⅲ型超敏反應(yīng)。（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配③Ⅲ型(免疫復(fù)合物)超敏反應(yīng)：蛋白質(zhì)復(fù)合物和可引發(fā)補(bǔ)體釋放的IgG或IgM形成非溶性基質(zhì)，引起局部血管損傷，引起血清病而有發(fā)熱、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、淋巴結(jié)病。例如由含巰基化合物、肼屈嗪和青霉素引起的超敏反應(yīng)。④Ⅳ型(遲發(fā)型)超敏反應(yīng)：當(dāng)靶細(xì)胞上的藥物—蛋白復(fù)合物被T淋巴細(xì)胞識(shí)別，引起細(xì)胞毒性和巨噬細(xì)胞活化時(shí)即可發(fā)生，臨床上表現(xiàn)為藥物疹或局部給藥引起的反應(yīng)。⑤自身免疫反應(yīng)：如藥物引起的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，因藥物直接和核內(nèi)蛋白(特別是組蛋白)結(jié)合，使主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)部位活化而引起。也可因由炎癥或感染激活的單核細(xì)胞將藥物代謝后生成反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，反過(guò)來(lái)再激活單核細(xì)胞自身的MHC部位。還可由于藥物阻滯抑制性T淋巴細(xì)胞的功能引起。所有這三種情況導(dǎo)致的輔助細(xì)胞活性的增高，均導(dǎo)致T細(xì)胞毒性細(xì)胞增生和免疫球蛋白的產(chǎn)生。藥物性變態(tài)反應(yīng)是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，反應(yīng)類型取決于藥物療程的次數(shù)和時(shí)間(一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)用次數(shù)越多，越可能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)；在療程較長(zhǎng)的治療中，第一天和前兩周內(nèi)較多發(fā)生)、藥物應(yīng)用途徑(血管外給藥比口服較易發(fā)生)、原有的免疫性疾病(如特異反應(yīng)性)、合并使用免疫調(diào)節(jié)劑(如皮質(zhì)激素)、甚至機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)。一個(gè)藥物可以通過(guò)多種類型的免疫反應(yīng)引起臨床反應(yīng)。2．遺傳因素決定的不良反應(yīng)(1)藥代動(dòng)力學(xué)異常：藥物的吸收、分布、代謝、排泄的個(gè)體差異對(duì)藥物反應(yīng)有明顯的影響。遺傳因素對(duì)藥物的吸收、分布沒(méi)有重要的影響。雖然遺傳疾病可有腎臟功能的異常(如腎小管性酸中毒)，但對(duì)藥物經(jīng)腎臟的排泄也沒(méi)有直接的影響。但藥物的代謝受遺傳因素的控制（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配則十分明顯。由于遺傳的關(guān)系，藥物不僅表現(xiàn)出代謝速率的個(gè)體差異，而且還表現(xiàn)出代謝產(chǎn)物類型的個(gè)體差異。許多藥物在使用同一劑量后，不同個(gè)體的血漿穩(wěn)態(tài)濃度差別很大，因而有的個(gè)體可能因藥物濃度過(guò)低而無(wú)治療作用，但另一些個(gè)體則因血藥濃度過(guò)高而有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而且，有些藥物的代謝產(chǎn)物可有藥理作用和毒性作用。遺傳控制的藥物代謝個(gè)體差異在一些經(jīng)水解、氧化和乙?；x的藥物中特別重要(詳見(jiàn)本書(shū)第11章遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥)。(2)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)異常：遺傳控制的藥物不良反應(yīng)可以是量性異常，即由藥物正常作用的過(guò)分反應(yīng)引起，如阿托品在閉角型青光眼時(shí)增高眼內(nèi)壓，洋地黃在肌性主動(dòng)脈下狹窄時(shí)降低心輸出量等。也可以是質(zhì)性異常，由藥物新的作用引起，如氧化劑性藥物在葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏時(shí)引起溶血性貧血，全身麻醉藥(氟烷)和肌松藥(琥珀膽堿)在有遺傳性惡性高熱者中引起高熱、持續(xù)肌強(qiáng)直、酸中毒。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素類滴眼藥可在部分個(gè)體中引起眼內(nèi)壓升高，其升高程度在40歲以上顯著，并且，基因型呈三態(tài)分布。(3)特異反應(yīng)性：環(huán)氧化物水解酶活性有顯著的遺傳性個(gè)體差異，淋巴細(xì)胞缺乏這種酶的個(gè)體不能使環(huán)氧化代謝產(chǎn)物解毒，因而發(fā)生超敏反應(yīng)綜合征。遺傳性谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶缺乏的患者。氟烷引起的肝臟損害有兩種類型，一種是輕度，由氨基轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶障礙引起。另一種則可能是免疫性損害，發(fā)生率僅為1／3000～1／35000，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟壞死，這一類可能是因?yàn)檫z傳性還原代謝異常引起。3.先天性敏感性增高引起的其他反應(yīng)(1)年齡：老年患者使用清除率隨年齡增長(zhǎng)而顯著降低的藥物而未減量時(shí)，極易發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是血漿半衰期長(zhǎng)的藥物更易發(fā)生。如吡羅昔康(piroxicam)，其血漿半衰期為48h，而70歲以上的老年患者（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配可達(dá)72h。若每日給藥一次，2周后體內(nèi)總藥量為首次劑量后的4倍，只有在用藥一周后顯著減少劑量或是延長(zhǎng)給藥間隔才能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。嬰兒，特別是新生兒，由于藥物的消除器官肝、臟發(fā)育不全，也易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。女性兒童較男性易發(fā)生。(2)妊娠：妊娠時(shí)的生理變化可影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，一般引起藥物效應(yīng)降低和劑量依賴性不良反應(yīng)減少。例如，妊娠時(shí)血漿容量最大可增加40％，組織液容量在前6個(gè)月中成比例減少，從第7個(gè)月開(kāi)始，組織液容量快速增加，然后在產(chǎn)后兩個(gè)月內(nèi)緩慢減少而達(dá)到正常。這種變化表明，水溶性藥物的劑量在妊娠期間應(yīng)當(dāng)增加。心輸出量和腎血流量在妊娠期增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50％，因此某些藥物的腎臟清除率增加。妊娠期肝臟對(duì)藥物的硫酸化和氧化作用降低。(二)獲得性異常1．肝臟疾患肝臟疾患可降低某些主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物的代謝，引起血漿藥物濃度升高，導(dǎo)致不良反應(yīng)，例如肝硬化時(shí)因利多卡因的代謝受損，引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肝炎時(shí)，麥角類藥物代謝障礙而容易產(chǎn)生毒性作用。肝臟疾患時(shí)也可因?yàn)橐话愦x過(guò)程紊亂而引起對(duì)某些藥物的敏感性增高。例如在肝臟疾患時(shí)，嗎啡可促進(jìn)昏迷，催眠藥可引起深度睡眠。肝硬化患者對(duì)氯丙嗪和單胺氧化酶抑制劑特別敏感。在肝硬化性水腫和腹水時(shí)，如果利尿劑應(yīng)用不當(dāng)，可引起肝性昏迷。2．腎臟疾患腎臟疾患時(shí)可因降低主要經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物的清除，導(dǎo)致它們的血漿藥物濃度升高，引起不良反應(yīng)。同時(shí)也可因腎臟疾患引起對(duì)藥物的敏感性改變而產(chǎn)生不良反應(yīng)。此外，還可因?yàn)樗幬锉旧砑又啬I臟的損傷而引起不良反應(yīng)。地高辛和肌酐的清除率相似，如果在有腎功能損傷的患者中使用常規(guī)劑量，則將不可避免地產(chǎn)生很高的血漿濃度而引起地高辛毒性反應(yīng)。氨基苷類抗生素在（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配腎臟疾患者中如果不減少劑量，則易引起耳毒性。呋喃妥因幾乎無(wú)例外地在腎臟疾患者引起外周神經(jīng)病。慢性腎衰患者易發(fā)生神經(jīng)精神性反應(yīng)，這一方面是因?yàn)榻?jīng)腎排泄的藥物在體內(nèi)蓄積，同時(shí)也因?yàn)檫@類患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物的敏感性增高。敏感性升高的原因可能是在慢性腎衰時(shí)，機(jī)體生物膜通透性改變致使一些藥物到達(dá)中樞的量增多。3.藥物受體異常由于某些靶器官代謝改變，藥物受體出現(xiàn)異常，引起受體敏感性改變，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。在低血鉀時(shí)，機(jī)體對(duì)地高辛的毒性作用敏感性增高。在呼吸抑制或垂體功能減退時(shí)，催眠藥可引起過(guò)度的中樞抑制。(三)藥物因素1.由于劑量過(guò)大、生物利用度改變(如新的劑型、改變賦型劑)、不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑等引起的不良反應(yīng)。2．停藥反應(yīng)突然終止治療可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，很多時(shí)候是因?yàn)槭荏w反應(yīng)性改變所引起。最典型的例子是阿片類藥成癮的病人一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀，引起精神萎靡、全身不適、流淚、流涕、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫?？拱d癇藥和苯二氮草類鎮(zhèn)靜催眠藥也可引起停藥戒斷癥狀，表現(xiàn)為原有疾病加重、驚厥(即使不是癲癇患者也可發(fā)生驚厥)。突然停用三環(huán)類抗抑郁藥和鋰鹽可引起原有疾病復(fù)發(fā)。高血壓病患者突然停服可樂(lè)定或者甲基多巴可導(dǎo)致血壓迅速回復(fù)至治療前水平，同樣的血壓反跳現(xiàn)象也可發(fā)生在應(yīng)用p阻滯劑的高血壓患者突然停止合用的鈣拮抗劑(如地爾硫草、維拉帕米)時(shí)。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者突然減量或停藥可引起腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、血壓過(guò)低、休克?？咕癫∷幍耐蝗煌Ｋ幙梢疱F體外癥狀和精神障礙。在抗帕金森癥藥物，特別是金剛烷胺，突然停藥可致原有疾病加（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配重甚至致命。3．立體異構(gòu)(手性)藥物和不良反應(yīng)許多藥物是由右旋D(+)—或R—對(duì)映體與左旋L(一)或S—對(duì)映體組成的混合物，即消旋體。一些消旋體的兩種不同對(duì)映體有不同的藥理學(xué)特性，表現(xiàn)出不同的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程和藥物效應(yīng)，在藥物不良反應(yīng)方面也有重要意義。例如，臨床應(yīng)用的華法林是由S-華法林和R—華法林構(gòu)成的消旋體，S—華法林比R—華法林在體內(nèi)清除快，但其抗凝作用是R—華法林的3倍以上，這些差異影響其他藥物和華法林的藥物相互作用和由之導(dǎo)致的不良反應(yīng)，表14—4列出了一些藥物對(duì)S—和R—華法林清除率的不同影響。又例如維拉帕米，它由l—維拉帕米和d—維拉帕米組成。和小維拉帕米不同，1—維拉帕米是產(chǎn)生負(fù)性肌力和頻率作用的主要對(duì)映(異構(gòu))體，它有很高的肝臟首過(guò)代謝率，如果經(jīng)靜脈注射給藥，維拉帕米的負(fù)性肌力和頻率作用幾乎是口服給藥的2．5倍，因而引起較多的低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心臟阻滯和心搏停止。(四)藥物相互作用同時(shí)應(yīng)用多種藥物可因藥物的相互作用而引起不良反應(yīng)增多。特別是代謝途徑或者作用部位相同的藥物合用時(shí)。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨合用藥物的種類增多而升高，美國(guó)的一項(xiàng)研究總結(jié)了合用藥物數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生率：5種以下4.2％、6~10種為7.4％、11~15種為24.2％、16～20種為40.0％、20種以上為45.0％。有人調(diào)查了83200種藥物引起的3600種藥物反應(yīng)，其中6.9％為藥物相互作用引起的。(五)間接反應(yīng)藥物的間接反應(yīng)是指對(duì)第三者、而不是對(duì)服藥患者本人產(chǎn)生的不良反應(yīng)。即不影響用藥個(gè)體，而對(duì)另外的機(jī)體產(chǎn)生作用，例如胎兒、哺乳的嬰兒，腸道菌群。1．胎兒畸形許多藥物在妊娠患者使用時(shí)可引起胎兒畸形，反應(yīng)（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配停(沙利度胺，thalidomide)是一非常典型的藥物。2．第三代效應(yīng)妊娠時(shí)使用己烯雌酚治療時(shí)可引起子女在十多歲時(shí)發(fā)生陰道癌，其女性后代也可發(fā)生免疫性疾病，這些不良反應(yīng)也可在第三代女性發(fā)生。3．對(duì)其他第三者的作用一些無(wú)害的藥物如抗組胺藥、地西泮類藥、西咪替丁可非常罕見(jiàn)地引起服藥患者出現(xiàn)進(jìn)攻行為、傷害他人，甚至殺人。司機(jī)因藥物反應(yīng)發(fā)生事故而引起第三者受傷。一些藥物局部使用而引起與之有接觸的第三者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第2節(jié)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理一、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷臨床診斷藥物不良反應(yīng)或藥源性疾病的主要問(wèn)題是要正確確定它們和可疑藥物之間的因果關(guān)系，這種關(guān)系的確立有時(shí)十分困難，因?yàn)樗l(fā)生的不良反應(yīng)不是某一藥物所獨(dú)有的，許多藥物均可以引起。而且，被懷疑的藥物常常和其他藥物合用，很難確定不良反應(yīng)是何種藥物引起。此外，有時(shí)不能區(qū)分藥物的不良反應(yīng)和所患疾病的臨床表現(xiàn)。下述方法可以幫助臨床識(shí)別藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病。(一)診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)1．是否以前對(duì)這種反應(yīng)有結(jié)論性的報(bào)告，即是否是在動(dòng)物試驗(yàn)或臨床研究和應(yīng)用中已經(jīng)肯定過(guò)的反應(yīng)。2，這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后(時(shí)序性)；藥源性疾病發(fā)生于用藥之后，因此用藥時(shí)間與發(fā)病時(shí)間的關(guān)系對(duì)于診斷有重要意義。關(guān)于發(fā)病的潛伏期，A型反應(yīng)決定于致病藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理作用特點(diǎn)。產(chǎn)生B型反應(yīng)的潛伏期，若屬于變態(tài)反應(yīng)，則決定該藥物變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)：若屬于與遺傳因素有關(guān)的；應(yīng)根據(jù)該藥物的藥物遺傳學(xué)來(lái)判斷其潛伏期；3．在停止使用被懷疑的藥物(撤藥試驗(yàn)，dischallenge)或者是用了特異性對(duì)抗藥后不良反應(yīng)獲得改善。4．再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試，rechallenge)這種不良反應(yīng)又發(fā)生(激惹現(xiàn)象)；再次用藥可使疾病再發(fā)，可能給病人帶來(lái)危險(xiǎn)，應(yīng)慎用。5．是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)。在診斷中要考慮排除藥物以外的其他因素可能造成的假象，諸如原有疾病引起的可能性或原先手術(shù)或診斷操作可能造成的后果等。6．在應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生。40分鐘詳細(xì)講解藥源性疾病的診斷和相應(yīng)的處理（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配7．是否從血液或其他體液內(nèi)檢測(cè)到了可引起毒性的藥物濃度。8．當(dāng)藥物劑量增加或降低時(shí)，反應(yīng)是否也隨之加重和改善(激惹現(xiàn)象)。9．病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)。10．反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實(shí)。(二)不良反應(yīng)的可能度(degreeofprobability)在確定藥物和不良反應(yīng)或藥源性疾病之間的因果關(guān)系時(shí)，通常根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。1．肯定(definite)①用藥后符合合理的時(shí)間順序；②從體液或組織內(nèi)測(cè)得的藥物濃度獲得證實(shí)；③符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點(diǎn)；④停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；⑤不能由病人的疾病所解釋。2．很可能(probable)①在藥物應(yīng)用之后有一個(gè)合理的時(shí)間順序；②符合藥物已知的反應(yīng)特點(diǎn)；③經(jīng)停藥證實(shí)，但未經(jīng)再給藥證實(shí)；④病人的疾病不能解釋。3．可能(possible)①有合理的時(shí)間順序；②可能符合，也可能不符合已知的反應(yīng)方式；③可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應(yīng)特征解釋。4．條件的(conditional)①時(shí)間順序合理；②與藥物已知的不良反應(yīng)不符；③不能以疾病來(lái)解釋。5．可疑的(doubtful)反應(yīng)很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。二、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則為：(一)藥源性疾病的處理原則上是若懷疑出現(xiàn)的病征是由藥物所引起、而又不能確定為某種藥物時(shí)，可能的話，首先是停止應(yīng)用所有藥物。這樣做不但可能及時(shí)（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配止致病藥物繼續(xù)損害機(jī)體，而且有助于診斷。停藥后，臨床癥狀減輕或緩解?？商崾炯膊樗幵葱?。(二)此后根據(jù)病情采取治療方案1．由于藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無(wú)需特殊處理，待藥物自體內(nèi)消除后，可以緩解。2．癥狀嚴(yán)重時(shí)須進(jìn)行對(duì)癥治療，如致病藥物已很明確，可選用特異性拮抗劑。若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止日后再度發(fā)生。（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第3節(jié)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測(cè)一、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的作用新藥在上市前的臨床試驗(yàn)通常只是在數(shù)百例患者中觀察藥物的療效和不良反應(yīng)，僅僅只是最常見(jiàn)的急性劑量依賴性不良反應(yīng)可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一些少見(jiàn)或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)只能在上市后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)。反應(yīng)停是1956年作為鎮(zhèn)靜催眠藥上市，除了鎮(zhèn)靜、催眠外，還用于止痛、鎮(zhèn)咳、退熱，孕婦服后可終止妊娠嘔吐。但是，妊娠婦女在受精后22～36d服用后可引起一種罕見(jiàn)的表現(xiàn)為無(wú)肢或短肢的被稱為“海豹肢畸形(phocomelia)”嬰兒。1961年11月，才由德國(guó)和澳大利亞的學(xué)者證實(shí)反應(yīng)停和它的因果關(guān)系，反應(yīng)停才得以被立即停止使用。1961年“反應(yīng)?！笔录垢鲊?guó)嚴(yán)格了新藥審批程序，特別是加強(qiáng)了對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，并通過(guò)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)而發(fā)現(xiàn)了許多重要的藥物不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見(jiàn)的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。如抗精神病藥氯氮平(clozapine)于1975年在芬蘭上市，上市前僅有200例臨床研究。上市后6個(gè)月內(nèi)，芬蘭國(guó)家藥物監(jiān)測(cè)中心從3200例用藥者中發(fā)現(xiàn)17例發(fā)生嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥和中性粒細(xì)胞減少癥。替馬沙星(temafloxacin)在美國(guó)上市后的監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)它所引起的不良反應(yīng)比同類藥環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星發(fā)生率高，而且較嚴(yán)重，因而上市僅僅15周就被停止使用。這些例子說(shuō)明上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)上市前的臨床研究中不能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)中的重要性，同時(shí)也說(shuō)明臨床醫(yī)生的自愿呈報(bào)不良反應(yīng)在評(píng)價(jià)新藥安全性中的重要作用。迄今沒(méi)有任何方法可以預(yù)測(cè)這些不良反應(yīng)，只有在臨床應(yīng)用中達(dá)到一定數(shù)量的病人才能被發(fā)現(xiàn)。二、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法(一)列隊(duì)研究列隊(duì)研究(cohortstudy)為一常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧40分鐘講解藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的作用、方法等內(nèi)容（教案續(xù)頁(yè)）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配性和前瞻性研究?jī)煞N?；仡櫺匝芯渴窍到y(tǒng)收集過(guò)去藥物治療時(shí)發(fā)生的特定反應(yīng)，并將發(fā)生這種反應(yīng)的病人根據(jù)是否用過(guò)被監(jiān)測(cè)的藥物而分組，然后比較兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生差異。這種方法可以收集到用藥人數(shù)和發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)，可用來(lái)分析、確定藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究則是從預(yù)先對(duì)設(shè)定的用藥和不用藥人群進(jìn)行觀察和比較。這種方法較回顧性研究有較多的優(yōu)點(diǎn)，主要是能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。近年來(lái)列隊(duì)研究被廣泛用于新藥上市后監(jiān)測(cè)，因而可以在新藥上市后廣泛用于臨床后數(shù)月或數(shù)年后即可發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的不良反應(yīng)或以前未知的藥物相互作用。如果不良反應(yīng)發(fā)生率很低，列隊(duì)研究必須收集大量病例才能確定。列隊(duì)研究能估計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，但由于實(shí)踐的原因，不能發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。例如根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，如果一種不良反應(yīng)發(fā)生率在l／3300，要求出它的95％可信度，至少要有10000例使用被監(jiān)測(cè)藥物的病人，而且，還必須在對(duì)照組中無(wú)自發(fā)