2022藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝損傷——診治進(jìn)展（全文）一、藥物性肝損傷（DILI）與藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（DI-AIH）中國大陸關(guān)于DILI的流行病學(xué)調(diào)查顯示，其發(fā)病率有逐年升高趨勢。經(jīng)典的DILI臨床分型分為以下3型：肝細(xì)胞型（R值≥5）、膽汁淤積型（R值≤2）和混合型（2<R<5）。此外，基于損傷的靶細(xì)胞，DILI的最新分類分為肝細(xì)胞損傷型、膽管細(xì)胞損傷型和血管/肝竇上皮細(xì)胞損傷型。新增的第三型主要指藥物引起的肝竇阻塞綜合征（SOS）和特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓（INCPH）。DILI的診斷流程主要是：①根據(jù)肝功能異常情況確定肝損傷類型；②搜索相關(guān)藥物的肝損傷信息，包括草藥和膳食添加劑、非處方藥等；③排除其他疾病引起的肝損傷：主要包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、膽道疾病、酒精等因素；④使用RUCAM量表評估藥物與肝損傷的關(guān)系。自身免疫性肝炎（AlH）是一種原因不明的肝臟慢性炎癥壞死性疾病，可由多種原因誘發(fā)或觸發(fā)，藥物是其中誘因之一。DILI也可有異常免疫應(yīng)答的參與，藥物可引起固有免疫和適應(yīng)性免疫激活，誘導(dǎo)免疫性肝損傷。從臨床表現(xiàn)上，AlH與DILI兩者都可表現(xiàn)為肝功能異常，自身抗體陽性；從病理上，兩者均可表現(xiàn)為界面炎、點(diǎn)狀壞死、匯管區(qū)炎癥；在診斷上有許多灰區(qū)，并且難以鑒別。近年來，隨著新藥研發(fā)和應(yīng)用的日新月異，人們對于DILI與DI-AIH的認(rèn)知逐漸加深。AIH患者中約9%是由藥物誘導(dǎo)的；DILI患者中1%-6%為DI-AIH。二、可導(dǎo)致DI-AIH的藥物已報(bào)道的可導(dǎo)致DI-AIH的藥物包括：替尼酸（TienilicAcid）、酚丁、甲基多巴、雙肼屈嗪、米諾環(huán)素、呋喃妥因、氯苯酰吲酸Clometacine）、丙硫氧嘧啶、雙氯芬酸、異煙肼、英夫利西單抗、干擾素-α、干擾素-β、非諾貝特、他汀類藥物、依那西普、阿達(dá)木單抗、吲哚美辛、美洛昔康、特比萘芬、伊馬替尼、托莫西汀、匹莫林、苯丙香豆素、強(qiáng)力霉素、石蠶屬植物（Germander）、海巴戟（MorindaCitrifolia）等。美國FDA警示部分獲批的藥物可誘發(fā)免疫介導(dǎo)的損傷，諸如米諾環(huán)素、呋喃妥因、干擾素-β、英夫利西單抗、美曲普汀、伊匹木單抗（lpilimumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）具有肝毒性，可誘發(fā)AIH或免疫介導(dǎo)的AIH樣肝炎。三、DI-AIH可能的發(fā)病機(jī)制半抗原學(xué)說首先藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合體，在某些具有遺傳傾向的人群中，由于“免疫耐受”機(jī)制相對缺乏或消失，這些藥物-蛋白復(fù)合體在免疫系統(tǒng)中作為新的抗原，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞（APC）吞噬、分解后生成新的肽段并通過主要組織相溶性復(fù)合體（MHC-Ⅱ）表達(dá)于APC表面。進(jìn)一步被CD4+T細(xì)胞識別，并刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6等介導(dǎo)局部作用，進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞的CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，通過Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。危險(xiǎn)示意學(xué)說藥物-蛋白復(fù)合物被APC呈遞給T細(xì)胞（信號1）；這一結(jié)合可同時(shí)上調(diào)T細(xì)胞和APC上的一些共刺激分子，如T細(xì)胞上CD28與APC細(xì)胞上B7的表達(dá)（信號2）。只有在細(xì)胞受損，如在藥物代謝過程中肝細(xì)胞受損后釋放危險(xiǎn)或示警信號（信號3）時(shí)，APC受到刺激并上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，方可觸發(fā)免疫反應(yīng)的發(fā)生。此假說可認(rèn)為是半抗原假說的完善與補(bǔ)充。藥理相互作用的學(xué)說部分患者發(fā)病過程中并沒有發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)物和體內(nèi)蛋白的共價(jià)結(jié)合，卻出現(xiàn)了免疫反應(yīng)。藥物直接與MHC分子連接形成藥物-MHC復(fù)合物，再與（T細(xì)胞抗原受體）TCR可逆結(jié)合，TCR與MHC之間的藥理學(xué)作用刺激TCR的激活并發(fā)生免疫反應(yīng)。由于這種反應(yīng)方式與藥理學(xué)其他受體的活化類似，因而稱藥理相互作用學(xué)說。四、組織病理學(xué)特征DILI的病理組織學(xué)改變無特征性，可出現(xiàn)細(xì)胞壞死（點(diǎn)灶狀壞死甚至橋接壞死）、細(xì)胞腫脹、嗜酸性變、脂肪變性、氣球樣變、膽汁淤積、炎性細(xì)胞浸潤等。DI-AIH與AIH具有類似的組織學(xué)特征，都可以出現(xiàn)界面炎，玫瑰花瓣形成，匯管區(qū)炎癥，均可見淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，且都可出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死、橋接壞死，程度不等的纖維化。DILI相比，因DI-AIH由藥物誘導(dǎo)形成，故其具有DILI的部分組織學(xué)特點(diǎn)，如脂肪性肝炎、膽汁淤積、中性粒細(xì)胞浸潤，少數(shù)病例可出現(xiàn)非干酪性肉芽腫，但DI-AlH的肝小葉炎癥程度更重，膽管增生現(xiàn)象更常見，肝組織以點(diǎn)狀壞死多見，一般無伸入現(xiàn)象。DILI及DI-AIH相比，AIH一般無膽管損害、脂肪變及非干酪性肉芽腫等病變，肝組織損傷以橋接壞死多見，纖維化程度更重，DILI肝內(nèi)膽汁淤積和匯管區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤發(fā)生率較高，AIH肝組織漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤及玫瑰花環(huán)樣結(jié)構(gòu)發(fā)生率較高。五、臨床特征DILI、DI-AlH、AlH均為老年人及女性更易發(fā)病。DILI、DI-AIH、AIH患者與其他肝病患者相比，疾病早期均多無特異的臨床癥狀，部分患者僅有肝臟生化檢查指標(biāo)異常，常在體檢或其他疾病檢查中發(fā)現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)乏力、納差、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)脹痛等消化道癥狀，膽紅素升高明顯者可出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢等。少數(shù)DILI、DI-AIH、AIH患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等肝外表現(xiàn)，?？蔀榕R床診斷提供線索。DILI、DI-AIH、AIH三者的臨床表現(xiàn)具有各自的特點(diǎn)：?AIH相比，DILI和DI-AIH更多的是急性起病，接觸藥物的時(shí)間可能決定肝毒性的嚴(yán)重程度。而AIH常隱匿發(fā)生，一般表現(xiàn)為慢性肝病。?AIH患者肝硬化的發(fā)病率要高于DI-AIH患者。與呋喃妥因相關(guān)的DI-AlH的纖維化分期更高，在終止免疫抑制治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更低。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為非酒精性脂肪性肝病、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生、紫癜樣肝病、消失性膽管綜合征、肝硬化等，這些也往往給臨床診斷DILI提供思路。六、診斷與鑒別診斷DI-AlH和AlH的鑒別需要基于詳細(xì)的病史、生化學(xué)特征、病理學(xué)特征做出綜合判斷。在可用于診斷和鑒別診斷的特異性的生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)前，對伴隨自身免疫特征的肝損傷患者進(jìn)行長期隨訪，以明確激素或免疫抑制治療后的反應(yīng)和撤藥后是否復(fù)發(fā)，是區(qū)分特發(fā)性AIH和DI-AIH并最終建立正確診斷的關(guān)鍵。1DI-AlH和AlH的鑒別診斷七、治療對于DI-AIH的治療，主要分為以下幾點(diǎn)：最重要的治療是停用一切可疑藥物。若停用可疑藥物后患者肝功能持續(xù)惡化，或表現(xiàn)為急性重癥肝損傷，可考慮用激素治療，劑量為0.5-1mg/kg/d，激素治療前應(yīng)先進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，但激素治療的療程尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。DI-AIH患者的肝功能大多在18個(gè)月左右基本恢復(fù)正常。與經(jīng)典的AIH