制藥工程導論制藥工程導論1

第二講化學制藥技術與工程

2化學藥物與化學制藥技術概述化學藥物合成及工藝基本原理藥物的生產及工藝優(yōu)化化學制藥設備及車間工藝設計我國醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃本講思考題現(xiàn)代制藥工業(yè)生產的基本構成123456化學藥物與化學制藥技術概述現(xiàn)代制藥工業(yè)生產的基本構成132.1

化學藥物與化學制藥技術概述藥物的定義藥物的分類化學藥物的定義及特點化學制藥技術的研究范圍化學制藥技術的研究過程與內容2.1化學藥物與化學制藥技術概述藥物的定義化學藥物的定義4

藥物（Drug）藥物（Drug）：藥物是人類用來預防、治療、診斷疾病、或為了調節(jié)人體功能，提高生活質量，保持身體健康的特殊化學品。無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學本質而言都是一些元素組成的化學品。 藥物（Drug）無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）52.

化學合成藥物

藥物的分類及比例1.

中藥和天然藥物

中藥材、中藥飲品、中成藥

65%以上化學原料藥及其制劑

3.

生物制品抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品2.化學合成藥物 藥物的分類6目前對H7N9禽流感可能有效的藥物中藥和天然藥物：板藍根沖劑等中藥湯劑生物藥物：2013年5月1日，美國生物公司Greffex宣布，在全球首先成功研發(fā)H7N9禽流感疫苗。第二天，美國另一家生物公司ProteinSciences也對外宣布了H7N9疫苗研發(fā)成功的消息。目前對H7N9禽流感可能有效的藥物中藥和天然藥物：板藍根沖劑7化學合成藥物：一是羅氏公司的“達菲”（奧司他韋，Oseltamivir）；二是葛蘭素史克公司的“樂感清”

“依樂韋”吸入粉霧劑（扎那米韋，ZANAMIVIR）；三是美國BioCryst制藥公司的帕拉米韋（Paramivir）?；瘜W合成藥物：一是羅氏公司的“達菲”（奧司他韋，Oselta8化學藥物的定義及特點化學藥物：通過化學合成的手段來獲得的藥物藥效成分。是人工合成得到的、自然界不存在的?；瘜W藥物的定義及特點化學藥物：通過化學合成的手段來獲得的藥物9兩組容易混淆的概念

化學藥物≠西藥

天然產物藥物≠中藥前者是按生產制備技術來劃分后者是按各自的醫(yī)藥學理論來劃分兩組容易混淆的概念 化學藥物≠西藥10化學藥物的起源、發(fā)展和內涵起源晚于天然產物的應用發(fā)現(xiàn)階段：19世紀末至20世紀30年代局限于對已知物質的研究，發(fā)現(xiàn)可能的藥用價值。如從有機染料中發(fā)現(xiàn)磺胺類的抗菌藥。發(fā)展階段設計階段化學藥物的起源、發(fā)展和內涵起源晚于天然產物的應用發(fā)現(xiàn)階段：111發(fā)展階段20世紀30~60年代青霉素的臨床取得成功，合成藥物大量涌現(xiàn)。Domagk將百浪多息（Prontosil）用于治療細菌感染，開創(chuàng)了現(xiàn)代化學治療的紀元。合成了甾體藥物、半合成抗生素、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、腫瘤治療藥物等發(fā)展階段20世紀30~60年代青霉素的臨床取得成功，合成藥物12設計階段20世紀60年代~舊的藥物研發(fā)模式的困境（大部分疾病能夠得到緩解或治愈，疑難重癥的藥物治療水平較低。)“反應停”(Thalidomide)事件的影響。各種相關技術的發(fā)展，以及人們對人體認識的深入和藥物靶點結構的闡明，均要求科學地進行設計—合理藥物設計設計階段20世紀60年代~舊的藥物研發(fā)模式的困境（大部分疾病13藥物發(fā)展各階段的關系藥物發(fā)現(xiàn)藥物合成藥物設計發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設計階段藥物發(fā)展各階段的關系藥物發(fā)現(xiàn)藥物合成藥物設計發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段14制藥工程導論課件15現(xiàn)代化學制藥的技術特征化工過程與設備化工原理藥物化學

工程學有機化學化學制藥其它相關學科現(xiàn)代化學制藥的技術特征化工過程與設備化工原理藥物化學 工程學16化學制藥技術的研究范圍研究、設計和選用最安全、最經(jīng)濟和最簡捷的化學合成藥物工業(yè)生產途徑的一門學科；也是研究、選用適宜的中間體和確定優(yōu)質、高產的合成路線、工藝原理和工業(yè)生產過程，實現(xiàn)制藥生產過程最優(yōu)化化學制藥工程師將化學制藥技術研究的成果工程化。路線---過程優(yōu)化---工程化化學制藥技術的研究范圍研究、設計和選用最安全、最經(jīng)濟和最簡捷17藥物生產工藝研究的過程

Phase

1目標物的結構剖析Phase

2

目標 物的 合成 路線Phase

3

合成路

線的工

業(yè)化生

產工藝Phase

4制藥的設備及車間路線---過程優(yōu)化---工程化藥物生產工藝研究的過程 Phase1Phase2Phas18化學制藥技術的研究過程與內容布洛芬系非甾體類抗炎藥，有解熱

、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。用于減輕和消除扭傷、勞損、腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛經(jīng)、牙痛和術后疼痛、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎以及其它非類風濕性關節(jié)疾病所致疼痛和炎癥?；瘜W制藥技術的研究過程與內容布洛芬系非甾體類抗炎藥，有解熱19商品名：芬必得通用名：布洛芬（Ibuprofen)化學名：異丁苯丙酸輔料包括為：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮。OHOIbuprofen商品名：芬必得通用名：布洛芬（Ibuprofen)輔料包括為20具體的藥物生產工藝研究過程

Phase

1實驗室工藝

研究

（小試）

Phase

2中試放大研究

（中試）

Phase

3工業(yè)生產工藝

研究最大的區(qū)別：

投料量的大小和反應裝置的不同。具體的藥物生產工藝研究過程 Phase1 Phase21投料量不同反應裝備和過程不同投料量不同反應裝備和過程不同22

布洛芬生產的內容及步驟1.

確定布洛芬的合成的路線（包括選取起始的原

料和反應的條件）2.

合成的工藝問題

（小試—中試—工業(yè)化研究）

如何獲得布洛芬的最佳生產工藝條件？3.

設備及車間的問題

怎樣實現(xiàn)布洛芬的生產？

路線---過程優(yōu)化---工程化 布洛芬生產的內容及步驟2.合成的工藝問題23布洛芬的合成路線文獻報道的有幾大類27條之多，參照理想路線標準逐一進行比較和評價，實際有工業(yè)應用前景的僅剩有限的幾條。布洛芬的合成路線文獻報道的有幾大類27條之多，參照理想路線標24原子利用率

40.1%原子利用率

77.4%“綠色合成”實際工業(yè)化生產的兩條路線原子利用率原子利用率實際工業(yè)化生產的兩條路線252.2化學藥物合成及工藝基本原理合成路線設計的重要性著名有機合成家，1965年諾貝爾化學獎獲得者R．B．woodward(1956)說：“有機合成工作中有興奮，有冒險，也有挑戰(zhàn)，其中還可能有偉大的藝術”，作為有機合成的“藝術性”，就在于裝配復雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。2.2化學藥物合成及工藝基本原理合成路線設計的重要性著名26合成路線設計的基本要求1.對各類、各種基本有機反應的熟悉與掌握；2.邏輯思維能力，對各步反應的選擇和排列能運用自如；3.在前二者基礎上，上升到“藝術”高度。合成路線設計的基本要求1.對各類、各種基本有機反應的熟悉與掌27藥物合成路線設計的基本方法追溯求源法(retrosyntheticanalysis，逆合成分析法)—E.J.Corey（1990年諾貝爾化學獎獲得者）1964年創(chuàng)立從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前體物質是什么，用什么反應得到。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物合成路線設計的基本方法追溯求源法(retrosynthe28Ibuprofen的合成——倒推法Ibuprofen的合成——倒推法29Ibuprofen的倒推法合成路線Ibuprofen的倒推法合成路線30分子對稱法

具有分子對稱性的化合物往往可通過兩個相同的分子經(jīng)化學合成反應制得。類型反應法

根據(jù)藥物分子結構特點，選擇典型有機反應，進行合成。分子對稱法31藥物合成路線的評價原則①反應步驟盡可能少；②每一步產率盡可能高；③反應條件盡可能溫和；④中間及最終產物易分離純化；⑤起始原料盡可能價廉易得、反應時間短藥物合成路線的評價原則①反應步驟盡可能少；32通常要得到1個合格的藥物，需要從數(shù)萬至數(shù)十萬個先導化合物（leadcompound）中完成海選，研究和相關試驗耗費時間在10年或更長，花費在10億美元左右。通常要得到1個合格的藥物，需要從數(shù)萬至數(shù)十萬個先導化合物（33制藥工程導論課件34制藥工程導論課件35計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計36制藥工程導論課件37制藥工程導論課件38制藥工程導論課件39工藝技術路線的評價和選擇1、先進性原則2、適應性原則3、安全可靠性原則4、法規(guī)適應性原則工藝技術路線的評價和選擇1、先進性原則40化學制藥分離工藝基本原理機械分離—非均相體系過濾、沉降傳質分離—均相體系—有質量傳遞，分為

輸送分離（速度分離）超濾、反滲透、電泳等

擴散分離（平衡分離）蒸餾、吸收、萃取、結晶、吸附、離子交換等?；瘜W制藥分離工藝基本原理機械分離—非均相體系過濾、沉降傳質分412.3藥物的生產及工藝優(yōu)化2.3.1

概述2.3.2

制藥工藝的小試研究2.3.3

制藥工藝的中試研究2.3藥物的生產及工藝優(yōu)化2.3.1概述2.3.2制42藥物生產工藝研究的過程

Phase

1實驗室工藝

研究

（小試）

Phase

2中試放大研究

（中試）

Phase

3工業(yè)生產

工藝

研究藥物生產工藝研究的過程 Phase1 Phase243影響制藥工藝水平的因素1、反應物的濃度與配料比2、溶劑3、催化劑4、能量的供給5、反應時間及反應終點的控制6、后處理和分離（原料轉化最大化，使副產物盡量少）7、產品的純化和檢驗影響制藥工藝水平的因素1、反應物的濃度與配料比44研究反應條件的實驗方法單因素平行試驗優(yōu)選法多因素正交設計優(yōu)選法均勻設計優(yōu)選法單純形優(yōu)化法研究反應條件的實驗方法單因素平行試驗優(yōu)選法45

2.3.2制藥工藝的小試研究內容1.實驗室研究階段，盡快獲得先導化合物及其衍生物；2.小量試制階段提出基本適合中試生產的合成路線①研究確定一條最佳合成工藝路線②用工業(yè)級原料代替化學試劑③原料和溶劑的回收套用④安全生產和環(huán)境衛(wèi)生 2.3.2制藥工藝的小試研究內容及其衍生物；2.小量試制462.3.3制藥工藝的中試研究中試放大的作用中試放大的研究內容中試放大的方法中試放大的要求2.3.3制藥工藝的中試研究中試放大的作用47藥物合成工藝路線的確定藥物合成工藝的研究工業(yè)化生產工業(yè)化

生產

藥物合成工藝的研究藥物合成工藝

路線的確定？能否進行?還需哪些改進？中試放大藥物工藝路線須具有工業(yè)生產價值藥物合成工藝路線的確定藥物合成工藝的研究工業(yè)化生產工業(yè)化 藥48中試放大的研究內容1.生產工藝路線的復審2.設備材質與型式的選擇3.攪拌器形式與攪拌速度的考查4.反應條件的進一步研究5.工藝流程與操作方法的確定6.原輔材料和中間體的質量控制中試放大的研究內容1.生產工藝路線的復審49中試放大的方法：經(jīng)驗放大法

憑借經(jīng)驗通過逐級放大來摸索反應器的特征。相似放大法

依據(jù)相似特征數(shù)相等的原則，一般適用于物理過程如攪拌及傳熱裝置的放大數(shù)學模擬放大法

建立數(shù)學模型，描述反應器的特征以放大。中試放大的方法：經(jīng)驗放大法50中試放大的要求符合GMP（GoodManufacturingPractice）規(guī)范美國規(guī)定，在新藥申請時需提供原料藥中試生產的資料，詳細規(guī)定了各種必備的資料，需嚴格執(zhí)行。中試放大的要求符合GMP（GoodManufacturin51制藥工程導論課件522.4化學制藥設備及車間工藝設計2.4.1

概述2.4.2

設備材料及防腐（自學內容）2.4.3

制藥反應設備2.4.4

車間工藝設計2.4化學制藥設備及車間工藝設計2.4.1概述53原料預處理化學反應產品分離及后處理產品一般合成原料藥的生產過程

中心環(huán)節(jié)

對產品的收率和質量有決

定性的影響。

原料預處理化學反應產品分離及后處理產品一般合成原料藥的生產過54

化學制藥工藝與反應設備、車間工藝的關系化學藥品合成工藝反應設備 化學制藥工藝與化學藥品合成工藝反應設備55

反應器基本理論反應器的基本型式攪拌器的基本理論、分類、各自的優(yōu)缺點

間歇攪拌釜式反應器制藥工業(yè)中應用最多的反應器，其結構、特點、應用及相關問題2.4.3制藥反應設備反應器基本理論攪拌器的基本理論、分類、各自56不同規(guī)模的化學反應裝置不同規(guī)模的化學反應裝置57實驗室的化學反應——基本不考慮傳遞的影響工業(yè)規(guī)模的化學反應——傳遞過程成為主要矛盾工業(yè)化學反應過程——具有一定反應特性的物料在具有一定傳遞特性的設備中進行化學變化的過程，反應好壞、收率高低取決于：（1）反應本身的特性（2）

反應設備的特性，即傳遞過程特性（一反）

（三傳）工業(yè)反應過程（宏觀反應過程）——化學反應與物理變化過程的綜合，涉及流體動量傳遞、傳熱、傳質實驗室的化學反應——基本不考慮傳遞的影響（1）反應本身的特性58（a）釜式反應器；（b）管式反應器；（c）板式塔；（d）填料塔；（e）鼓泡塔；（f）噴霧塔；（g）固定床反應器；（h）流化床反應器；實質是按傳遞過程的特征分類，相同結構反應器內物料具有相同流動、混和、傳質、傳熱等特征。反應器的不同結構型式（a）釜式反應器；（b）管式反應器；（c）板式塔；（d）填料59反應器的不同結構型式反應器的不同結構型式601.分批(或稱間歇)式操作一次性加入反應物料，在一定條件下，經(jīng)過一定的反應時間，達到所要求的轉化率時，取出全部物料的生產過程。通常采用釜式反應器，且反應過程中既無物料加入，又無物料輸出，因此可視為恒容過程。由于藥品的生產規(guī)模一般較小，且品種多，生產工藝復雜，而間歇反應器具有裝置簡單、操作方便、適應性強等優(yōu)點，因此在制藥工業(yè)有著廣泛的應用。1.分批(或稱間歇)式操作一次性加入反應物料，在一定條件下，61

向反應器中連續(xù)加入反應物料和取出產物的生產過程。屬定態(tài)過程，反應器內參數(shù)不隨時間而改變，工藝參數(shù)在設備的任何一點不隨時間而改變，產品質量穩(wěn)定，易于自動控制。適于大規(guī)模生產。2.連續(xù)式操作 向反應器中連續(xù)加入反應物料和取出產適于大規(guī)模生產。2.連續(xù)62反應器內流體流動類型理想流動非理想流動全混流返混程度最大中間流部分返混平推流逆向混合或返混程度為零實際反應器與理想反應器反應器內流體流動類型理想流動非理想流動全混流返混程度最大中間63平推流反應器全混流反應器連續(xù)流動反應器完全沒有返混返混極大(a)

理想流動反應器－操作方式間歇反應器

(b)(c)平推流反應器全混流反應器連續(xù)流動反應器完全沒有返混返混極大(64三種最基本的反應器型式間歇操作攪拌釜連續(xù)操作攪拌釜連續(xù)操作管式反應器三種最基本的反應器型式間歇操作攪拌釜連續(xù)操作攪拌釜連續(xù)操作管65特點：全部物料反應時間相同；物系參數(shù)（溫度、濃度或組成等）隨τ而定；生產周期性進行；主要用于液相反應、液固相反應或氣液鼓泡反應。優(yōu)點：易于控制操作條件，便于清洗，適應性強缺點：生產量小間歇操作攪拌釜(BSTR)特點：全部物料反應時間相同；物系參數(shù)（溫度、濃度或組成等）隨66連續(xù)操作攪拌釜特點：攪拌充分，任一瞬間釜內各點的T

、C一致，出口物料T

、C狀態(tài)與器內相同。

物料連續(xù)進入、流出。達到穩(wěn)態(tài)時，釜內反應物T

、C不隨τ而變，

CA、CA0、

T只有一個值優(yōu)點：生產量大缺點：達到相同x，所需的VR

較大。連續(xù)操作攪拌釜特點：攪拌充分，任一瞬間釜內各點的T、C一致67連續(xù)操作管式反應器特點：反應物料連續(xù)加入、流出；反應物沿流動方向前進，τ是L

的函數(shù)

；物系參數(shù)（T

C

P）隨空間而變

穩(wěn)態(tài)時，器內任一空間處物系參數(shù)不隨τ而變優(yōu)點：生產量大連續(xù)操作管式反應器特點：反應物料連續(xù)加入、流反應物沿流動方向68間歇攪拌釜式反應器概述釜式反應器的基本結構釜式反應器的攪拌器攪拌釜式反應器的傳熱間歇攪拌釜式反應器概述釜式反應器的基本結構釜69間歇操作釜式反應器缺點：設備生產效率低生產量小生產輔助時間較長優(yōu)點：結構簡單，加工方便傳質效率高，溫度分布均勻，便于控制和改變工藝條件操作靈活，便于更換品種，小批量生產間歇操作釜式反應器缺點：設備生產效率低生產量小生產輔助時間較70釜式反應器的結構釜式反應器的結構主要包括1.釜體2.攪拌裝置3.軸封4.換熱裝置四大部分組成。釜式反應器的結構釜式反應器的結構主要包括1.釜體2.攪拌裝置711.釜式反應器的釜體結構釜式反應器的殼體結構包括筒體、底、蓋（或稱封頭）、手孔或人孔、視鏡及各種工藝接管口等。1.釜式反應器的釜體結構釜式反應器的殼體結構包括筒體、底、蓋72制藥工程導論課件732.釜式反應器的攪拌裝置釜式反應器的的攪拌裝置主要由攪拌軸和攪拌電機組成2.釜式反應器的攪拌裝置釜式反應器的的攪拌裝置主要由攪拌軸74

常用攪拌器的型式、結構和特點在化學制藥工業(yè)中常用的攪拌裝置是機械攪拌裝置，

典型的機械攪拌裝置包括1、攪拌器：包括旋轉的軸和裝在軸上的葉輪；2、輔助部件和附件：包括密封裝置、減速箱、攪拌

電機、支架、擋板和導流筒等。

攪拌器是實現(xiàn)攪拌操作的主要部件，其主要的組成部分是葉輪，它隨旋轉軸運動將機械能施加給液體，并促使液體運動。 常用攪拌器的型式、結構和特點 攪拌器是實現(xiàn)攪拌操作的主要751.螺旋漿式（推進式）攪拌器1.螺旋漿式（推進式）攪拌器762.渦輪式攪拌器2.渦輪式攪拌器773.漿式攪拌器3.漿式攪拌器784.框式和錨式攪拌器4.框式和錨式攪拌器795.螺帶式攪拌器和螺桿式攪拌器螺帶式攪拌器，常用扁鋼按螺旋形繞成，直徑較大5.螺帶式攪拌器和螺桿式攪拌器螺帶式攪拌器，80常用攪拌器的型式、結構和特點

推進式攪拌器

渦輪式攪拌器漿式攪拌器錨式和框式攪拌器

螺帶式攪拌器

小直徑高轉速攪拌器

適用于低粘度液體大直徑低轉速攪拌器

適用于高粘度液體常用攪拌器的型式、結構和特點 推進式攪拌器 小直徑高轉速攪拌81釜式反應器的換熱裝置釜式反應器的換熱裝置82積，而傳熱面積由工藝要求確定。夾套高度一般應高于料液的高度，應比釜內液面高出50－100mm左右，以保證傳熱。

夾套式夾套是套在反應器筒體外面能形成密封空間的容器，既簡單又方便。夾套上有傳熱介質的進出口

夾套的高度取決于傳熱面積，而傳熱面積由工藝要求確定。夾套高度一般應高于料液的高度，83蛇管式當工藝需要的傳熱面積大，單靠夾套傳熱不能滿足要求時，

或者是反應器內壁襯有橡膠、瓷磚等非金屬材料時，

可采用蛇管、插入套管、插入D形管等傳熱。蛇管式當工藝需要的傳熱面積大，單靠夾套傳熱不能滿足 或者是反842.4.4車間工藝設計2.4.4車間工藝設計852.4.4車間工藝設計工藝流程設計物料衡算及能量衡算車間布置和管路設計非工藝設計基礎生活間的設計環(huán)境保護設計的先后次序2.4.4車間工藝設計工藝流程設計設86abcde

工藝流程設計工藝流程框圖設備流程圖物料流程圖帶控制點的流程圖帶控制點的施工流程圖逐步細化a 工藝流程設計逐87①、工藝流程框圖工藝流程框圖主要內容:物料由原料轉變?yōu)槌善返娜窟^程。原料及中間體流向采用化學反應和單元過程的名稱①、工藝流程框圖工藝流程框圖主要內容:物料由原料轉變?yōu)槌善返?8

②、設備工藝流程圖

以一定幾何圖形表示的設備示意圖

設備之間的豎向關系全部原料，中間體及三廢名稱及流向

必要的文字注釋 ②、設備工藝流程圖89制藥工程導論課件90左中右副產物+三廢原料及中間產物工藝過程、主產物

③、物料流程圖工藝流程圖完成之后進行的定量設計

框圖—表示過程名稱，流程號及物料組成和數(shù)量，

分三縱行：左中右副產物+三廢原料及中間產物工藝過程、主產物 ③、物料91制藥工程導論課件92物料流程圖+工藝設備設計+自控設計組成

——物料流程、設備一覽表，圖例，圖

簽，圖框。④、帶控制點工藝流程圖物料流程圖+工藝設備設計+自控設計組成④、帶控制點工藝流程圖93制藥工程導論課件94物料衡算及能量衡算物料衡算——計算進入與離開某一過程或反應器的各種物料的數(shù)量、組分以及組分的含量即產品的質量、原輔材料的消耗量、副產物量、

“三廢”排放量，水、電、汽消耗量等。物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內容之一。它也是能量衡算的基礎。物料衡算及能量衡算物料衡算——計算進入與離開某95車間布置和管路設計一、

車間布置的重要性和任務

1、重要性——車間工藝設計的重要環(huán)節(jié)之一

2、任務:

a、確定車間的火災管理類別、級別及衛(wèi)生標

準。

b、確定車間建筑物和露天場所的主要尺寸，

對生產、輔助及行政生活區(qū)域位置作出安排。

c、確定全部工藝設備的固定位置。車間布置和管路設計一、車間布置的重要性和任務96車間組成：1.

生產部分2.

輔助生產部分3.

行政－生活部分車間組成：1.生產部分2.輔助生產部分3.97制藥工程導論課件98GMP與“精烘包”工序設計GMP與“精烘包”工序設計99必須以預防為主，在生產過程中建立質量保證體系，實行全面質量管理硬件——廠房、設備、環(huán)境軟件—先進可靠的生產工藝，嚴格

的生產管理制度及質量控制

GMP制度對藥廠設計的指導意義中心思想——任何藥品質量的形成是設計和生產出來的，而非檢驗出來的。必須以預防為主，在生產過程中建立質量保證體系，實行全面質量管100“精烘包”——原料藥生產最后工序，影響成品質量的關鍵步驟精——精制（粗品溶解、脫色、過濾、重結晶、過濾或濃縮液無菌過濾）烘——干燥、粉碎、篩分或噴霧干燥；包——包裝與普通的工序相比有特殊的要求。精烘包工序設計“精烘包”——原料藥生產最后工序，影響成品質量的精——精制（101管道設計管道設計102

原則：

1、滿足工藝、安裝檢修的需要

2、安全、整齊、美觀

3、在滿足1、2的前體下，投資最省，經(jīng)常性費用支出最小。管道布置的一般原則 原則：管道布置的一般原則103化學制藥的安全防護與環(huán)保防火防爆安全

衛(wèi)生化學制藥的安全防護與環(huán)保防火防爆104

生產的火災危險性分類——按照生產過程中，使用或產生的物質的危險性分類（甲乙丙丁戊五類）

以上不同性質的生產，應按火災危險性較大的部分分類。對甲乙類廠房，必須采用相應的防火防爆措施。防火 生產的火災危險性分類——按照生產過程中，使用或產生的物質的105建筑設計防火規(guī)范GB50016-2006建筑設計防火規(guī)范GB50016-2006106廠房的防爆（一）、采用框架防爆結構（二）、設置泄壓面積（三）、合理布置（四）、設備安全出口（五）、杜絕火源廠房的防爆（一）、采用框架防爆結構107壓力容器的安全裝置(1)安全閥(2)爆破片（平板型、正拱型和反拱型）(3)易熔合金塞(4)壓力表壓力容器的安全裝置(1)安全閥(3)易熔合金塞108環(huán)境保護

防治污染的主要措施1.

首先，從源頭入手，采用綠色生產工藝；2.

其次，對排放的污染物綜合利用；3.

最后，對污染物進行無害化處理。環(huán)境保護 防治污染的主要措施1092.5醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃2.5醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃110“十一五”期間，我國醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展，在保護和增進人民健康、應對自然災害和公共衛(wèi)生事件、促進經(jīng)濟社會發(fā)展等方面發(fā)揮了重要作用。為更好地滿足人民群眾日益增長的健康需要，落實深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革任務，加快結構調整和轉型升級，促進醫(yī)藥工業(yè)由大變強，根據(jù)《國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃綱要》、《中共中央國務院關于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見》、《國務院關于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產業(yè)的決定》和《工業(yè)轉型升級規(guī)劃（2011—2015年）》，編制本規(guī)劃。規(guī)劃期為2011～2015年。“十一五”期間，我國醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展，在保護和增進人民健康、111一、“十一五”發(fā)展回顧（一）規(guī)模效益快速增長。 2010年，醫(yī)藥工業(yè)完成總產值12427億元，比2005年增加8005億元，年均增長23%，比“十五”提高3.8個百分點。完成工業(yè)增加值4688億元，年均增長15.4%，快于GDP增速和全國工業(yè)平均增速。實現(xiàn)利潤總額1407億元，年均增長31.9%，比“十五”提高12.1個百分點，效益增長快于產值增長。一、“十一五”發(fā)展回顧（一）規(guī)模效益快速增長。112（二）技術創(chuàng)新成果顯著。

國家通過“重大新藥創(chuàng)制”等專項，投入近200億元，帶動了大量社會資金投入醫(yī)藥創(chuàng)新領域，通過產學研聯(lián)盟等方式新建了以企業(yè)為主導的五十多個國家級技術中心，技術創(chuàng)新能力不斷加強。鹽酸安妥沙星、重組幽門螺旋桿菌疫苗等創(chuàng)新藥物獲得批準，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等單抗藥物實現(xiàn)產業(yè)化，復方丹參滴丸進入美國三期臨床試驗，超聲診斷、監(jiān)護儀等產品競爭力顯著增強，大規(guī)模細胞培養(yǎng)、生物催化等技術應用取得突破，阿莫西林、維生素E等一批大品種生產技術水平提高，新產品、新技術開發(fā)成效明顯。（二）技術創(chuàng)新成果顯著。113（三）企業(yè)實力進一步增強。

在市場增長、技術進步、投資加大、兼并重組等力量的推動下，涌現(xiàn)出一批綜合實力較強的大型企業(yè)集團。銷售收入超過100億元的工業(yè)企業(yè)由2005年的1家增加到2010年的10家，超過50億元的企業(yè)由2005年的3家達到2010年的17家。揚子江藥業(yè)、哈藥集團、石藥集團、北京同仁堂、廣藥集團、山東威高等大型企業(yè)集團規(guī)模不斷壯大，江蘇恒瑞、浙江海正、天士力、神威藥業(yè)、深圳邁瑞等一批創(chuàng)新型企業(yè)快速發(fā)展，特別是中國醫(yī)藥集團、上海醫(yī)藥集團、華潤醫(yī)藥集團等骨干企業(yè)集團通過并購重組迅速擴大規(guī)模，實現(xiàn)了產業(yè)鏈整合，提升了市場競爭力。醫(yī)藥大企業(yè)成為國家基本藥物供應的主力軍，有效保障了基本藥物供應。（三）企業(yè)實力進一步增強。114（四）區(qū)域發(fā)展特色突出。

東部沿海地區(qū)發(fā)揮資金、技術、人才和信息優(yōu)勢，加強產業(yè)基地和工業(yè)園區(qū)建設，促進集聚發(fā)展，大力發(fā)展生物醫(yī)藥和高端醫(yī)療設備，“長三角”、“珠三角”和“環(huán)渤?！比筢t(yī)藥工業(yè)集聚區(qū)的優(yōu)勢地位更加突出，輻射能力不斷增強。2010年，山東、江蘇、廣東、浙江、上海、北京的醫(yī)藥工業(yè)總產值總和占全行業(yè)的50%以上；銷售收入前100位工業(yè)企業(yè)中，約三分之二集中在三大區(qū)域。中西部地區(qū)依托資源優(yōu)勢，積極承接產業(yè)轉移，大力發(fā)展特色醫(yī)藥經(jīng)濟，吉林、江西、四川、貴州等省中藥總產值進入全國前5位。（四）區(qū)域發(fā)展特色突出。115（五）對外開放水平穩(wěn)步提升。

醫(yī)藥出口持續(xù)快速增長，2010年，出口總額達到397億美元，“十一五”年均增長23.5%。我國作為世界最大化學原料藥出口國的地位得到進一步鞏固，抗生素、維生素、解熱鎮(zhèn)痛藥物等傳統(tǒng)優(yōu)勢品種市場份額進一步擴大，他汀類、普利類、沙坦類等特色原料藥已成為新的出口優(yōu)勢產品，具有國際市場主導權的品種日益增多。監(jiān)護儀、超聲診斷設備、一次性醫(yī)療用品等醫(yī)療器械出口額穩(wěn)步增長。制劑面向發(fā)達國家出口取得突破，“十一五”期間通過歐美質量體系認證的制劑企業(yè)從4個增加到24個。境外投資開始起步，一批國內企業(yè)在境外投資設立了研發(fā)中心或生產基地。利用外資質量進一步提高，“十一五”期間大型跨國醫(yī)藥公司在華新增投資約200億元，其中研發(fā)投資近70億元，有十余家企業(yè)在我國設立了全球或區(qū)域研發(fā)中心。（五）對外開放水平穩(wěn)步提升。116（六）應急保障能力不斷提高。

中央與地方兩級醫(yī)藥儲備得到加強，增加了實物儲備的品種和數(shù)量，新增了特種藥品和疫苗的生產能力儲備，在應對突發(fā)事件和保障重大活動安全等方面發(fā)揮了重要作用。在應對甲型H1N1流感疫情的過程中，提前完成了2600萬人份抗病毒藥物和1.55億劑疫苗的應急研發(fā)、改造擴能、生產和儲備調運任務，滿足了疫情防控需要。在應對汶川、玉樹地震災害中，調運了200多個品規(guī)的總值近3億元的醫(yī)藥產品，為抗震救災作出了積極貢獻。在北京奧運會、國慶60周年、上海世博會和廣州亞運會期間，建立了中央與地方兩級儲備聯(lián)動機制，有效保障了重大活動的順利舉辦。（六）應急保障能力不斷提高。117二、“十二五”面臨的形勢（一）國際方面 今后5年，預計全球藥品銷售將保持3%～6%的增速，到2015年達到約11000億美元。美歐日等發(fā)達國家市場仍居全球藥品消費主導地位，但市場增速將放緩至1%～4%。以巴西、俄羅斯和印度為代表的十幾個新興醫(yī)藥市場受經(jīng)濟快速發(fā)展、居民收入增加、醫(yī)保體系健全等因素驅動，預計將以14%～17%的速度增長，成為拉動全球藥品消費增長的主要力量。1．全球醫(yī)藥市場繼續(xù)保持增長二、“十二五”面臨的形勢（一）國際方面 今后5年，預計全球藥1182．生物技術藥物進入大規(guī)模產業(yè)化階段

隨著化學新藥創(chuàng)制難度增大，生物技術藥物逐步成為創(chuàng)新藥物的重要來源。全球已有100多個生物技術藥物上市銷售，另有400多個品種可能完成臨床研究投放市場。生物技術藥物銷售收入已連續(xù)多年保持了15%以上的增速，是全部藥品銷售收入增速的兩倍以上。2010年世界前20位暢銷藥中有7個生物技術藥物，預計到2020年，生物技術藥物占全部藥品銷售收入的比重將超過三分之一。2．生物技術藥物進入大規(guī)模產業(yè)化階段119/assignment.pdf/a1203．通用名藥面臨重大發(fā)展機遇

今后5年，全球將有130多個專利藥物陸續(xù)專利到期，總銷售額在1000億美元以上，其中一些品種的臨床應用短期內很難有新品種替代，這將為通用名藥釋放很大的市場空間。發(fā)達國家為減輕財政負擔，控制醫(yī)藥費用支出，紛紛出臺政策鼓勵通用名藥的開發(fā)和使用，控制高價專利藥的使用，將極大地促進通用名藥銷售的增長。注：通用名藥（Genericdrugs）是指已過專利保護期的原創(chuàng)藥的仿制藥。3．通用名藥面臨重大發(fā)展機遇1214．產業(yè)整合呈現(xiàn)新趨勢

合同研發(fā)和合同生產發(fā)展迅速，包括我國在內的一些臨床資源豐富、研發(fā)和制造業(yè)基礎好、綜合成本低的發(fā)展中國家正在成為全球合同研發(fā)和合同生產的重要基地。并購重組活躍，大規(guī)模的并購交易不斷涌現(xiàn)，專利藥公司通過并購和聯(lián)盟等方式大力發(fā)展通用名藥成為新趨勢。新興醫(yī)藥市場愈發(fā)得到重視，跨國醫(yī)藥企業(yè)不斷加大投入，加強生產基地和研發(fā)中心建設，積極推動新藥全球同步研發(fā)和上市。4．產業(yè)整合呈現(xiàn)新趨勢122/scorecard/ma/http://www.currentpartnering.c123（二）國內方面

1．醫(yī)藥需求快速增長

由于人口增長，老齡化進程加快，醫(yī)保體系不斷健全，居民支付能力增強，人民群眾日益提升的健康需求逐步得到釋放，我國已成為全球藥品消費增速最快的地區(qū)之一，有望在2020年以前成為僅次于美國的全球第二大藥品市場。（二）國內方面1242．醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革不斷深化

深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革要求逐步建立覆蓋城鄉(xiāng)居民的公共衛(wèi)生服務體系、醫(yī)療服務體系、醫(yī)療保障體系和藥品供應保障體系，形成四位一體的基本醫(yī)療衛(wèi)生制度，為群眾提供安全、有效、方便、價廉的醫(yī)療衛(wèi)生服務，這將進一步擴大消費需求和提高用藥水平，為我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展帶來機遇。2．醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革不斷深化1253．生物醫(yī)藥成為戰(zhàn)略性新興產業(yè)的發(fā)展重點

國務院《關于加快培育發(fā)展戰(zhàn)略性新興產業(yè)的決定》將培育發(fā)展戰(zhàn)略性新興產業(yè)作為當前推進產業(yè)結構升級和加快經(jīng)濟發(fā)展方式轉變的重大舉措，生物醫(yī)藥被列為重點發(fā)展領域之一。國家通過實施重大產業(yè)創(chuàng)新發(fā)展工程、重大應用示范工程、加大財稅金融政策扶持等方式推動戰(zhàn)略性新興產業(yè)的快速發(fā)展，將為醫(yī)藥工業(yè)實現(xiàn)產業(yè)升級提供強有力的支持。3．生物醫(yī)藥成為戰(zhàn)略性新興產業(yè)的發(fā)展重點1264．資本市場快速發(fā)展

隨著我國資本市場改革和發(fā)展，創(chuàng)業(yè)板股票市場開設，風險投資、私募股權投資規(guī)模不斷擴大，醫(yī)藥成為受益最大的行業(yè)之一。越來越多的醫(yī)藥企業(yè)通過資本市場募集資金，為技術創(chuàng)新、開拓市場、兼并重組和中小企業(yè)發(fā)展創(chuàng)造了條件。同時，風險投資分散了新藥開發(fā)的風險，有力支持了醫(yī)藥技術創(chuàng)新活動。4．資本市場快速發(fā)展1275．藥品質量安全要求提高

“國家藥品標準提高行動計劃”有序推進，新版《中國藥典》藥品安全性檢測標準明顯提高，藥品注冊申報程序進一步規(guī)范，不良反應監(jiān)測和藥品再評價工作得到加強，新版《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）正式實施，藥品電子監(jiān)管體系逐步建立，均對藥品生產質量提出了更高的要求，有利于提高藥品質量安全水平，促進行業(yè)有序競爭和優(yōu)勝劣汰。5．藥品質量安全要求提高128制藥工程導論課件1296．環(huán)境和資源約束更趨強化

制藥工業(yè)水污染物排放新標準全面實施，化學原料藥生產面臨更大的環(huán)保壓力；能源成本上升，節(jié)能要求提高，水資源短缺，水價上漲，中藥材供不應求，資源約束加劇，對醫(yī)藥工業(yè)轉變發(fā)展方式形成了“倒逼機制”。6．環(huán)境和資源約束更趨強化130三、發(fā)展目標1．產業(yè)規(guī)模平穩(wěn)較快增長。工業(yè)總產值年均增長20%，工業(yè)增加值年均增長16%。2．確?；舅幬锕?。基本藥物生產規(guī)模不斷擴大，集約化水平明顯提高，有效滿足臨床需求?；舅幬锷a向優(yōu)勢企業(yè)集中，主要品種銷售前20位企業(yè)占80%以上市場份額。三、發(fā)展目標131 3．技術創(chuàng)新能力增強。建立健全以企業(yè)為主體的技術創(chuàng)新體系，重點骨干企業(yè)研發(fā)投入達到銷售收入的5%以上，創(chuàng)新能力明顯提高。獲得新藥證書的原創(chuàng)藥物達到30個以上，開發(fā)30個以上通用名藥物新品種，完成200個以上醫(yī)藥大品種的改造升級，開發(fā)50個以上掌握核心技術的醫(yī)療器械品種。 4．質量安全上水平。全國藥品生產100%符合新版GMP要求，藥品質量管理水平顯著提高。加快國際認證步伐，200個以上化學原料藥品種通過美國FDA檢查或獲得歐盟COS證書，80家以上制劑企業(yè)通過歐美日等發(fā)達國家或WHO的GMP認證。

注：COS,CertificateofSuitability,歐洲藥典適用性認證 3．技術創(chuàng)新能力增強。建立健全以企業(yè)為主體的技術創(chuàng)新體系，132 5．產業(yè)集中度提高。到2015年，銷售收入超過500億元的企業(yè)達到5個以上，超過100億元的企業(yè)達到100個以上，前100位企業(yè)的銷售收入占全行業(yè)的50%以上。 6．國際競爭力提升。醫(yī)藥出口額年均增長20%以上。改善出口結構，有國際競爭優(yōu)勢的品種顯著增多，制劑出口比重達到10%以上，200個以上通用名藥物制劑在歐美日等發(fā)達國家注冊和銷售?！白叱鋈ァ边~出實質步伐，50家以上企業(yè)在境外建立研發(fā)中心或生產基地。 7．節(jié)能減排取得成效。單位工業(yè)增加值能耗較“十一五”末降低21%，單位工業(yè)增加值用水量降低30%，清潔生產水平明顯提升。 5．產業(yè)集中度提高。到2015年，銷售收入超過500億元的133四、主要任務（一）增強新藥創(chuàng)制能力

提升生物醫(yī)藥產業(yè)水平，持續(xù)推動創(chuàng)新藥物研發(fā)。堅持原始創(chuàng)新、集成創(chuàng)新和引進消化吸收再創(chuàng)新相結合，在惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、感染性疾病等重大疾病領域，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多發(fā)性疾病領域，罕見病和兒童用藥領域，加快推進創(chuàng)新藥物開發(fā)和產業(yè)化，著力提高創(chuàng)新藥物的科技內涵和質量水平。支持企業(yè)在國外開展創(chuàng)新藥物臨床研究和注冊。實現(xiàn)一批臨床用量大的專利到期藥物的開發(fā)生產，填補國內空白。八大領域四、主要任務 提升生物醫(yī)藥產業(yè)水平，持續(xù)推動創(chuàng)新藥物研發(fā)。堅134 加強醫(yī)藥創(chuàng)新體系建設。進一步發(fā)揮企業(yè)在技術創(chuàng)新體系中的主體作用，支持骨干企業(yè)技術中心建設，提高企業(yè)承擔國家科技項目的比重，增強新藥創(chuàng)制和科研成果轉化能力。引導和扶持創(chuàng)新活躍、技術特色鮮明的中小企業(yè)發(fā)展，培育成為醫(yī)藥創(chuàng)新的重要力量。繼續(xù)推動企業(yè)和科研院所合作，構建高水平的綜合性創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺和單元技術研究平臺。完善醫(yī)藥創(chuàng)新支撐服務體系，加強藥物安全評價、新藥臨床評價、新藥研發(fā)公共資源平臺建設。 鼓勵發(fā)展合同研發(fā)服務。推動相關企業(yè)在藥物設計、新藥篩選、安全評價、臨床試驗及工藝研究等方面開展與國際標準接軌的研發(fā)外包服務，創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)模式，提升專業(yè)化和國際化水平。 加強醫(yī)藥創(chuàng)新體系建設。進一步發(fā)揮企業(yè)在技術創(chuàng)新體系中的主體135（二）提升藥品質量安全水平

全面實施新版GMP。推動企業(yè)完善質量管理體系，健全管理機構，規(guī)范生產文件管理，提高生產環(huán)境標準，建立和落實質量風險管理、供應商審計、持續(xù)穩(wěn)定性考察等質量管理制度，完善藥品安全溯源體系。強化企業(yè)質量主體責任，樹立質量誠信意識，認真實施質量受權人制度，加強員工培訓，提高員工素質，實現(xiàn)全員、全過程、全方位參與質量管理，嚴格執(zhí)行GMP，顯著提升我國藥品質量管理整體水平。鼓勵有條件的企業(yè)開展發(fā)達國家或WHO的GMP認證，帶動我國藥品質量管理與國際接軌。（二）提升藥品質量安全水平136 不斷提高質量標準。健全以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系，繼續(xù)推進藥品標準提高行動計劃，重點提高基本藥物、中藥、民族藥、高風險品種、藥用輔料和包裝材料的質量標準。加強醫(yī)療器械標準體系建設，實施國家醫(yī)療器械標準提高行動計劃，重點提高基礎性和通用性標準，以及高風險產品、自主知識產權產品和量大面廣產品的標準。強化標準科學性、合理性及可操作性研究，提高標準的權威性和嚴肅性。 不斷提高質量標準。健全以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體137（三）提高基本藥物生產供應保障能力

完善基本藥物生產供應保障模式。對用量大、生產廠家多的品種，促進生產能力向優(yōu)勢企業(yè)集中，提高規(guī)?；图s化水平。對用量小、企業(yè)生產不經(jīng)濟的品種，研究采用定點生產方式集中生產，保障供應。對用量不確定、企業(yè)不常生產的品種，加快建立常態(tài)化基本藥物儲備。完善招標采購、藥品價格等政策，調動企業(yè)生產基本藥物的積極性。

提高基本藥物生產技術水平。支持基本藥物生產企業(yè)不斷改進生產工藝，推廣應用新技術和新裝備，加快實施新版GMP改造，穩(wěn)步提高產品質量，有效降低生產成本。（三）提高基本藥物生產供應保障能力138（四）加強企業(yè)技術改造（五）調整優(yōu)化組織結構（六）優(yōu)化產業(yè)區(qū)域布局（七）加快國際化步伐（四）加強企業(yè)技術改造139（八）推進醫(yī)藥工業(yè)綠色發(fā)展 提高清潔生產和污染治理水平。以發(fā)酵類大宗原料藥污染防治為重點，鼓勵企業(yè)開發(fā)應用生物轉化、高產低耗菌種、高效提取純化等清潔生產技術，加快高毒害、高污染原材料的替代，從源頭控制污染。開發(fā)生產過程副產物循環(huán)利用和發(fā)酵菌渣無害化處理及綜合利用技術，提高廢水、廢氣、廢渣等污染物治理水平。 大力推進節(jié)能節(jié)水。實施能量系統(tǒng)優(yōu)化工程，推動節(jié)能技術和設備的應用，對空壓機、制冷機等高能耗設備進行節(jié)能改造，提高能源利用效率，降低綜合能耗。加快節(jié)水技術和設備的推廣，提高水循環(huán)利用率，降低水耗。嚴格執(zhí)行制藥工業(yè)節(jié)能節(jié)水標準，淘汰能耗高、運行效率低的落后工藝設備。

（九）提高醫(yī)藥工業(yè)信息化水平（八）推進醫(yī)藥工業(yè)綠色發(fā)展140五、重點領域（一）生物技術藥物（二）化學藥新品種（三）現(xiàn)代中藥（四）先進醫(yī)療器械（五）新型藥用輔料、包裝材料及制藥設備

在嚴重危害人民群眾生命健康的重大疾病和多發(fā)性疾病領域，加強具有自主知識產權的化學新藥開發(fā)。抓住一批臨床用量大的產品專利到期的機遇，加快通用名藥新產品開發(fā)。加強新工藝、新裝備的開發(fā)與應用，提高制劑生產水平，培育新的具有國際競爭優(yōu)勢的特色原料藥品種。五、重點領域（一）生物技術藥物141一、產品

抗感染藥物：重點開發(fā)抗病毒（如肝炎、流感、艾滋病等）、抗多藥耐藥菌、抗深部和多重真菌、抗耐藥結核桿菌、抗其他微生物（如衣原體、支原體、瘧疾、寄生蟲等）的新型抗感染藥物。

抗腫瘤藥物：重點開發(fā)治療肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌等我國高發(fā)性腫瘤疾病的毒副作用小、臨床療效高的靶向、高選擇性抗腫瘤藥及輔助用藥。一、產品142

心腦血管疾病藥物：重點開發(fā)防治高血壓、腦卒中、心力衰竭、心肌梗死、肺動脈高壓、高血脂和血栓形成等疾病的作用機制新穎、長效速效、用藥便捷的新型單、復方藥物。

內分泌及代謝疾病藥物：重點開發(fā)治療糖尿病、骨質疏松及其他營養(yǎng)代謝綜合癥的作用機制新穎、長效高效、用藥便捷的新型單、復方藥物。精神神經(jīng)疾病藥物：重點針對抑郁、焦慮、失眠、精神分裂等精神性疾病，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等神經(jīng)退行性疾病，慢性神經(jīng)性疼痛等，開發(fā)解除癥狀的速效藥物和緩解病情的長效藥物。 心腦血管疾病藥物：重點開發(fā)防治高血壓、腦卒中、心力衰竭、心143

免疫系統(tǒng)疾病藥物：重點開發(fā)治療類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、痛風、免疫低下等高發(fā)性疾病以及移植排異反應的新型免疫調節(jié)劑。

此外，針對我國存在用藥空白、短缺或產品落后的其它高發(fā)多發(fā)性疾病，嚴重危害生命健康的罕見病，技術落后的兒童用藥，開展相應的新產品研發(fā)及生產。 免疫系統(tǒng)疾病藥物：重點開發(fā)治療類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼144二、技術1.原料藥

微生物大規(guī)模發(fā)酵及分離純化技術：利用系統(tǒng)生物學和基因工程技術改良優(yōu)選工業(yè)生產菌種；應用代謝流分析及全局調控方法開發(fā)發(fā)酵過程優(yōu)化放大技術；針對不同產品特點，開發(fā)符合規(guī)?；a要求的分離純化新技術。二、技術145

手性合成和拆分技術：針對手性合成反應中催化劑類型和成本限制、產物光學純度、催化劑中毒等技術瓶頸，開展催化劑、催化工藝等關鍵技術的研究和產業(yè)化應用；針對手性拆分中的效率、成本、環(huán)保等問題，開展新型拆分劑、新型拆分方法的研究和產業(yè)化應用。

生物催化合成技術：針對化學合成中高污染、高成本、高能耗和低收率環(huán)節(jié)，開展生物催化技術的研究和產業(yè)化應用，積極開展合成生物技術研究。

晶型制備技術：針對有晶型控制要求的藥物，開展結晶技術及晶型在線控制技術的研究和產業(yè)化應用。 手性合成和拆分技術：針對手性合成反應中催化劑類型和成本限制1462.制劑

緩釋、控釋、長效制劑技術：針對心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)精神類疾病等慢性病的治療需求，開展口服緩控制劑、長效制劑、相關輔料、過程控制研究，推動相關釋藥技術的產業(yè)化應用。

速釋制劑技術：針對心肌梗死、哮喘、癲癇等疾病迅速緩解病情的治療需求，開展噴霧劑、吸入劑、速崩劑等藥物速釋技術研究和產業(yè)化應用。2.制劑147

靶向釋藥技術：針對腫瘤等病灶明確的疾病，開展靶向釋藥技術和相關輔料、過程控制等方面研究，推動相關釋藥技術的產業(yè)化應用。

透皮和粘膜給藥制劑技術：結合臨床需求，開展透皮貼劑、凝膠劑和噴霧劑等透皮釋藥技術的開發(fā)應用；圍繞速釋、局部治療、多肽給藥等臨床需求，開展口腔、鼻腔、直腸等粘膜給藥技術的開發(fā)應用。 靶向釋藥技術：針對腫瘤等病灶明確的疾病，開展靶向釋藥技術和148

工業(yè)和信息化部統(tǒng)籌負責本規(guī)劃的組織實施。建立跨部門分工協(xié)作、共同推進的工作機制，加強對規(guī)劃實施的統(tǒng)一領導和精心組織，制定規(guī)劃實施細則，確保各項任務和措施落到實處。建立規(guī)劃實施動態(tài)評估機制，做好行業(yè)運行監(jiān)測，及時做好發(fā)展形勢的分析和信息發(fā)布，引導產業(yè)健康發(fā)展。

各地工業(yè)和信息化主管部門要按照職責分工，抓緊制定與本規(guī)劃相銜接的實施方案，落實地方配套政策。相關行業(yè)協(xié)會要積極參與相關工作，協(xié)同推進本規(guī)劃的貫徹落實。七、規(guī)劃組織實施 工業(yè)和信息化部統(tǒng)籌負責本規(guī)劃的組織實施。建立跨部門分工協(xié)作149本講思考題有人說：“化學藥物已經(jīng)過時了，現(xiàn)在是天然藥物和生物藥物的時代。因此，沒必要學習化學制藥的相關知識。”你是否同意這種觀點？說明理由。通過實地參觀學習，了解華潤賽科相關產品生產工藝和設備。本講思考題有人說：“化學藥物已經(jīng)過時了，現(xiàn)在是天然藥物和生物150制藥工程導論制藥工程導論151

第二講化學制藥技術與工程

152化學藥物與化學制藥技術概述化學藥物合成及工藝基本原理藥物的生產及工藝優(yōu)化化學制藥設備及車間工藝設計我國醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃本講思考題現(xiàn)代制藥工業(yè)生產的基本構成123456化學藥物與化學制藥技術概述現(xiàn)代制藥工業(yè)生產的基本構成11532.1

化學藥物與化學制藥技術概述藥物的定義藥物的分類化學藥物的定義及特點化學制藥技術的研究范圍化學制藥技術的研究過程與內容2.1化學藥物與化學制藥技術概述藥物的定義化學藥物的定義154

藥物（Drug）藥物（Drug）：藥物是人類用來預防、治療、診斷疾病、或為了調節(jié)人體功能，提高生活質量，保持身體健康的特殊化學品。無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學本質而言都是一些元素組成的化學品。 藥物（Drug）無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）1552.

化學合成藥物

藥物的分類及比例1.

中藥和天然藥物

中藥材、中藥飲品、中成藥

65%以上化學原料藥及其制劑

3.

生物制品抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品2.化學合成藥物 藥物的分類156目前對H7N9禽流感可能有效的藥物中藥和天然藥物：板藍根沖劑等中藥湯劑生物藥物：2013年5月1日，美國生物公司Greffex宣布，在全球首先成功研發(fā)H7N9禽流感疫苗。第二天，美國另一家生物公司ProteinSciences也對外宣布了H7N9疫苗研發(fā)成功的消息。目前對H7N9禽流感可能有效的藥物中藥和天然藥物：板藍根沖劑157化學合成藥物：一是羅氏公司的“達菲”（奧司他韋，Oseltamivir）；二是葛蘭素史克公司的“樂感清”

“依樂韋”吸入粉霧劑（扎那米韋，ZANAMIVIR）；三是美國BioCryst制藥公司的帕拉米韋（Paramivir）?；瘜W合成藥物：一是羅氏公司的“達菲”（奧司他韋，Oselta158化學藥物的定義及特點化學藥物：通過化學合成的手段來獲得的藥物藥效成分。是人工合成得到的、自然界不存在的。化學藥物的定義及特點化學藥物：通過化學合成的手段來獲得的藥物159兩組容易混淆的概念

化學藥物≠西藥

天然產物藥物≠中藥前者是按生產制備技術來劃分后者是按各自的醫(yī)藥學理論來劃分兩組容易混淆的概念 化學藥物≠西藥160化學藥物的起源、發(fā)展和內涵起源晚于天然產物的應用發(fā)現(xiàn)階段：19世紀末至20世紀30年代局限于對已知物質的研究，發(fā)現(xiàn)可能的藥用價值。如從有機染料中發(fā)現(xiàn)磺胺類的抗菌藥。發(fā)展階段設計階段化學藥物的起源、發(fā)展和內涵起源晚于天然產物的應用發(fā)現(xiàn)階段：1161發(fā)展階段20世紀30~60年代青霉素的臨床取得成功，合成藥物大量涌現(xiàn)。Domagk將百浪多息（Prontosil）用于治療細菌感染，開創(chuàng)了現(xiàn)代化學治療的紀元。合成了甾體藥物、半合成抗生素、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、腫瘤治療藥物等發(fā)展階段20世紀30~60年代青霉素的臨床取得成功，合成藥物162設計階段20世紀60年代~舊的藥物研發(fā)模式的困境（大部分疾病能夠得到緩解或治愈，疑難重癥的藥物治療水平較低。)“反應?！?Thalidomide)事件的影響。各種相關技術的發(fā)展，以及人們對人體認識的深入和藥物靶點結構的闡明，均要求科學地進行設計—合理藥物設計設計階段20世紀60年代~舊的藥物研發(fā)模式的困境（大部分疾病163藥物發(fā)展各階段的關系藥物發(fā)現(xiàn)藥物合成藥物設計發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設計階段藥物發(fā)展各階段的關系藥物發(fā)現(xiàn)藥物合成藥物設計發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段164制藥工程導論課件165現(xiàn)代化學制藥的技術特征化工過程與設備化工原理藥物化學

工程學有機化學化學制藥其它相關學科現(xiàn)代化學制藥的技術特征化工過程與設備化工原理藥物化學 工程學166化學制藥技術的研究范圍研究、設計和選用最安全、最經(jīng)濟和最簡捷的化學合成藥物工業(yè)生產途徑的一門學科；也是研究、選用適宜的中間體和確定優(yōu)質、高產的合成路線、工藝原理和工業(yè)生產過程，實現(xiàn)制藥生產過程最優(yōu)化化學制藥工程師將化學制藥技術研究的成果工程化。路線---過程優(yōu)化---工程化化學制藥技術的研究范圍研究、設計和選用最安全、最經(jīng)濟和最簡捷167藥物生產工藝研究的過程

Phase

1目標物的結構剖析Phase

2

目標 物的 合成 路線Phase

3

合成路

線的工

業(yè)化生

產工藝Phase

4制藥的設備及車間路線---過程優(yōu)化---工程化藥物生產工藝研究的過程 Phase1Phase2Phas168化學制藥技術的研究過程與內容布洛芬系非甾體類抗炎藥，有解熱

、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。用于減輕和消除扭傷、勞損、腰部疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛經(jīng)、牙痛和術后疼痛、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎以及其它非類風濕性關節(jié)疾病所致疼痛和炎癥?；瘜W制藥技術的研究過程與內容布洛芬系非甾體類抗炎藥，有解熱169商品名：芬必得通用名：布洛芬（Ibuprofen)化學名：異丁苯丙酸輔料包括為：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮。OHOIbuprofen商品名：芬必得通用名：布洛芬（Ibuprofen)輔料包括為170具體的藥物生產工藝研究過程

Phase

1實驗室工藝

研究

（小試）

Phase

2中試放大研究

（中試）

Phase

3工業(yè)生產工藝

研究最大的區(qū)別：

投料量的大小和反應裝置的不同。具體的藥物生產工藝研究過程 Phase1 Phase171投料量不同反應裝備和過程不同投料量不同反應裝備和過程不同172

布洛芬生產的內容及步驟1.

確定布洛芬的合成的路線（包括選取起始的原

料和反應的條件）2.

合成的工藝問題

（小試—中試—工業(yè)化研究）

如何獲得布洛芬的最佳生產工藝條件？3.

設備及車間的問題

怎樣實現(xiàn)布洛芬的生產？

路線---過程優(yōu)化---工程化 布洛芬生產的內容及步驟2.合成的工藝問題173布洛芬的合成路線文獻報道的有幾大類27條之多，參照理想路線標準逐一進行比較和評價，實際有工業(yè)應用前景的僅剩有限的幾條。布洛芬的合成路線文獻報道的有幾大類27條之多，參照理想路線標174原子利用率

40.1%原子利用率

77.4%“綠色合成”實際工業(yè)化生產的兩條路線原子利用率原子利用率實際工業(yè)化生產的兩條路線1752.2化學藥物合成及工藝基本原理合成路線設計的重要性著名有機合成家，1965年諾貝爾化學獎獲得者R．B．woodward(1956)說：“有機合成工作中有興奮，有冒險，也有挑戰(zhàn)，其中還可能有偉大的藝術”，作為有機合成的“藝術性”，就在于裝配復雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。2.2化學藥物合成及工藝基本原理合成路線設計的重要性著名176合成路線設計的基本要求1.對各類、各種基本有機反應的熟悉與掌握；2.邏輯思維能力，對各步反應的選擇和排列能運用自如；3.在前二者基礎上，上升到“藝術”高度。合成路線設計的基本要求1.對各類、各種基本有機反應的熟悉與掌177藥物合成路線設計的基本方法追溯求源法(retrosyntheticanalysis，逆合成分析法)—E.J.Corey（1990年諾貝爾化學獎獲得者）1964年創(chuàng)立從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前體物質是什么，用什么反應得到。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物合成路線設計的基本方法追溯求源法(retrosynthe178Ibuprofen的合成——倒推法Ibuprofen的合成——倒推法179Ibuprofen的倒推法合成路線Ibuprofen的倒推法合成路線180分子對稱法

具有分子對稱性的化合物往往可通過兩個相同的分子經(jīng)化學合成反應制得。類型反應法

根據(jù)藥物分子結構特點，選擇典型有機反應，進行合成。分子對稱法181藥物合成路線的評價原則①反應步驟盡可能少；②每一步產率盡可能高；③反應條件盡可能溫和；④中間及最終產物易分離純化；⑤起始原料盡可能價廉易得、反應時間短藥物合成路線的評價原則①反應步驟盡可能少；182通常要得到1個合格的藥物，需要從數(shù)萬至數(shù)十萬個先導化合物（leadcompound）中完成海選，研究和相關試驗耗費時間在10年或更長，花費在10億美元左右。通常要得到1個合格的藥物，需要從數(shù)萬至數(shù)十萬個先導化合物（183制藥工程導論課件184制藥工程導論課件185計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計186制藥工程導論課件187制藥工程導論課件188制藥工程導論課件189工藝技術路線的評價和選擇1、先進性原則2、適應性原則3、安全可靠性原則4、法規(guī)適應性原則工藝技術路線的評價和選擇1、先進性原則190化學制藥分離工藝基本原理機械分離—非均相體系過濾、沉降傳質分離—均相體系—有質量傳遞，分為

輸送分離（速度分離）超濾、反滲透、電泳等

擴散分離（平衡分離）蒸餾、吸收、萃取、結晶、吸附、離子交換等?；瘜W制藥分離工藝基本原理機械分離—非均相體系過濾、沉降傳質分1912.3藥物的生產及工藝優(yōu)化2.3.1

概述2.3.2

制藥工藝的小試研究2.3.3

制藥工藝的中試研究2.3藥物的生產及工藝優(yōu)化2.3.1概述2.3.2制192藥物生產工藝研究的過程

Phase

1實驗室工藝

研究

（小試）

Phase

2中試放大研究

（中試）

Phase

3工業(yè)生產

工藝

研究藥物生產工藝研究的過程 Phase1 Phase2193影響制藥工藝水平的因素1、反應物的濃度與配料比2、溶劑3、催化劑4、能量的供給5、反應時間及反應終點的控制6、后處理和分離（原料轉化最大化，使副產物盡量少）7、產品的純化和檢驗影響制藥工藝水平的因素1、反應物的濃度與配料比194研究反應條件的實驗方法單因素平行試驗優(yōu)選法多因素正交設計優(yōu)選法均勻設計優(yōu)選法單純形優(yōu)化法研究反應條件的實驗方法單因素平行試驗優(yōu)選法195

2.3.2制藥工藝的小試研究內容1.實驗室研究階段，盡快獲得先導化合物及其衍生物；2.小量試制階段提出基本適合中試生產的合成路線①研究確定一條最佳合成工藝路線②用工業(yè)級原料代替化學試劑③原料和溶劑的回收套用④安全生產和環(huán)境衛(wèi)生 2.3.2制藥工藝的小試研究內容及其衍生物；2.小量試制1962.3.3制藥工藝的中試研究中試放大的作用中試放大的研究內容中試放大的方法中試放大的要求2.3.3制藥工藝的中試研究中試放大的作用197藥物合成工藝路線的確定藥物合成工藝的研究工業(yè)化生產工業(yè)化

生產

藥物合成工藝的研究藥物合成工藝

路線的確定？能否進行?還需哪些改進？中試放大藥物工藝路線須具有工業(yè)生產價值藥物合成工藝路線的確定藥物合成工藝的研究工業(yè)化生產工業(yè)化 藥198中試放大的研究內容1.生產工藝路線的復審2.設備材質與型式的選擇3.攪拌器形式與攪拌速度的考查4.反應條件的進一步研究5.工藝流程與操作方法的確定6.原輔材料和中間體的質量控制中試放大的研究內容1.生產工藝路線的復審199中試放大的方法：經(jīng)驗放大法

憑借經(jīng)驗通過逐級放大來摸索反應器的特征。相似放大法

依據(jù)相似特征數(shù)相等的原則，一般適用于物理過程如攪拌及傳熱裝置的放大數(shù)學模擬放大法

建立數(shù)學模型，描述反應器的特征以放大。中試放大的方法：經(jīng)驗放大法200中試放大的要求符合GMP（GoodManufacturingPractice）規(guī)范美國規(guī)定，在新藥申請時需提供原料藥中試生產的資料，詳細規(guī)定了各種必備的資料，需嚴格執(zhí)行。中試放大的要求符合GMP（GoodManufacturin201制藥工程導論課件2022.4化學制藥設備及車間工藝設計2.4.1

概述2.4.2

設備材料及防腐（自學內容）2.4.3

制藥反應設備2.4.4

車間工藝設計2.4化學制藥設備及車間工藝設計2.4.1概述203原料預處理化學反應產品分離及后處理產品一般合成原料藥的生產過程

中心環(huán)節(jié)

對產品的收率和質量有決

定性的影響。

原料預處理化學反應產品分離及后處理產品一般合成原料藥的生產過204

化學制藥工藝與反應設備、車間工藝的關系化學藥品合成工藝反應設備 化學制藥工藝與化學藥品合成工藝反應設備205

反應器基本理論反應器的基本型式攪拌器的基本理論、分類、各自的優(yōu)缺點

間歇攪拌釜式反應器制藥工業(yè)中應用最多的反應器，其結構、特點、應用及相關問題2.4.3制藥反應設備反應器基本理論攪拌器的基本理論、分類、各自206不同規(guī)模的化學反應裝置不同規(guī)模的化學反應裝置207實驗室的化學反應——基本不考慮傳遞的影響工業(yè)規(guī)模的化學反應——傳遞過程成為主要矛盾工業(yè)化學反應過程——具有一定反應特性的物料在具有一定傳遞特性的設備中進行化學變化的過程，反應好壞、收率高低取決于：（1）反應本身的特性（2）

反應設備的特性，即傳遞過程特性（一反）

（三傳）工業(yè)反應過程（宏觀反應過程）——化學反應與物理變化過程的綜合，涉及流體動量傳遞、傳熱、傳質實驗室的化學反應——基本不考慮傳遞的影響（1）反應本身的特性208（a）釜式反應器；（b）管式反應器；（c）板式塔；（d）填料塔；（e）鼓泡塔；（f）噴霧塔；（g）固定床反應器；（h）流化床反應器；實質是按傳遞過程的特征分類，相同結構反應器內物料具有相同流動、混和、傳質、傳熱等特征。反應器的不同結構型式（a）釜式反應器；（b）管式反應器；（c）板式塔；（d）填料209反應器的不同結構型式反應器的不同結構型式2101.分批(或稱間歇)式操作一次性加入反應物料，在一定條件下，經(jīng)過一定的反應時間，達到所要求的轉化率時，取出全部物料的生產過程。通常采用釜式反應器，且反應過程中既無物料加入，又無物料輸出，因此可視為恒容過程。由于藥品的生產規(guī)模一般較小，且品種多，生產工藝復雜，而間歇反應器具有裝置簡單、操作方便、適應性強等優(yōu)點，因此在制藥工業(yè)有著廣泛的應用。1.分批(或稱間歇)式操作一次性加入反應物料，在一定條件下，211

向反應器中連續(xù)加入反應物料和取出產物的生產過程。屬定態(tài)過程，反應器內參數(shù)不隨時間而改變，工藝參數(shù)在設備的任何一點不隨時間而改變，產品質量穩(wěn)定，易于自動控制。適于大規(guī)模生產。2.連續(xù)式操作 向反應器中連續(xù)加入反應物料和取出產適于大規(guī)模生產。2.連續(xù)212反應器內流體流動類型理想流動非理想流動全混流返混程度最大中間流部分返混平推流逆向混合或返混程度為零實際反應器與理想反應器反應器內流體流動類型理想流動非理想流動全混流返混程度最大中間213平推流反應器全混流反應器連續(xù)流動反應器完全沒有返混返混極大(a)

理想流動反應器－操作方式間歇反應器

(b)(c)平推流反應器全混流反應器連續(xù)流動反應器完全沒有返混返混極大(214三種最基本的反應器型式間歇操作攪拌釜連續(xù)操作攪拌釜連續(xù)操作管式反應器三種最基本的反應器型式間歇操作攪拌釜連續(xù)操作攪拌釜連續(xù)操作管215特點：全部物料反應時間相同；物系參數(shù)（溫度、濃度或組成等）隨τ而定；生產周期性進行；主要用于液相反應、液固相反應或氣液鼓泡反應。優(yōu)點：易于控制操作條件，便于清洗，適應性強缺點：