手足口病的病原學及其診斷許文波中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所國家麻疹/脊灰實驗室2009-03-30“阜陽13例不明原因肺炎死亡病例”病例高度散發(fā)不具有傳染性，可能為感染性疾病沒有疹子或疹子不典型以“重癥肺炎”為主要臨床表現(xiàn)病情進展迅速，大部分入院幾小時-2天死亡病因不明EV71感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的心肺衰竭“疫情概況”阜陽<不明原因肺炎>死亡病原學鑒定4月18，中國CDC組織專家組流行病學臨床資料實驗室檢測EV71是此次疾病的主要致病原證實4月23日分析判定病原和實驗室檢測方向為=HEV71手足口病

第38種需上報的傳染性疾病手足口病皮疹分布

1.頰粘膜和手指;2.手掌

3.足底

4.唇粘膜

5.咽峽炎123452008年中國大陸手足口病報告人數(shù)總共報告489073例病例，發(fā)病率為37.01/100,000嚴重病例1165例，占報告病例數(shù)的0.24%死亡126例，死亡率為0.0095/100,000，死亡病例占總病例0.26‰傳染病疫情網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析人腸道病毒簡介和分類小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）的成員，主要在腸道內(nèi)復制,但可感染各個系統(tǒng)和器官。單正鏈的無包膜RNA病毒，RNA有感染性。小球形病毒（~30nm），20面體對稱結構。衣殼有VP1-VP4四種蛋白，VP1-VP3分布在表面，VP4與內(nèi)部RNA結合。與鼻病毒不同的是，它們在酸性環(huán)境中穩(wěn)定。在胞漿增殖，有明顯CPE，破胞釋放。引起多種疾?。郝楸孕约膊　o菌性腦膜炎、心肌損傷、手足口病，結膜炎，皮疹等。~30nm二十面體對稱無包膜人腸道病毒的毒粒結構脊髓灰質(zhì)炎病毒：通過將標本接種至猴子體內(nèi)，1909年首次鑒定出該病毒，1949年，利用細胞培養(yǎng)的方法增殖病毒，為疫苗的研制奠定了基礎。柯薩奇病毒：1948年在美國紐約Coxsackie鎮(zhèn)，將兩名麻痹患兒的標本接種至乳鼠體內(nèi)，分離出來的一組病毒定名為柯薩奇病毒。根據(jù)它們在乳鼠上產(chǎn)生的組織病理學變化和在細胞培養(yǎng)上的能力，分為柯薩奇病毒A組和B組。埃可病毒：1951年在一名無癥狀的兒童的糞便標本中分離到，在細胞培養(yǎng)上可以造成致細胞病變，但對乳鼠和靈長類動物不致病。新腸道病毒：后來，新發(fā)現(xiàn)的病毒被按照序號命名（69~71），最近，已經(jīng)命名至102型人腸道病毒發(fā)現(xiàn)的歷史人腸道病毒傳播方式>糞-口途徑傳播:唾液與糞便>呼吸道傳播:空氣飛沫接觸傳播:環(huán)境因素影響經(jīng)水傳播的病原體

河流海洋排毒水海產(chǎn)品污水處理廠休閑、娛樂直接、間接接觸（院內(nèi)）灌溉盤子門把手洗針對脊灰病毒、NPEV、輪狀病毒、諾如病毒，甲肝手足口?。ǎ╤and-foot-mouthdisease，HFMD）為全球性傳傳染病，世世界大部分分地區(qū)均有有流行的報報道。1957年在加拿大大首次報告告，新西蘭蘭Seddon于1957年最早加以以描述，1958年加拿大Robinson從患者糞便便和咽拭中中分離出CoxA16，同時患者者血清抗體體有四倍增增長,初步查明CoxA16為本病病原原；1959年提出HFMD命名，HFMD在全球廣泛泛流行，無無明顯的地地域分布。。之后世界各各地均經(jīng)常常發(fā)生由各各型柯薩奇奇、埃可病病毒和EV71引起的手足足口病流行行。發(fā)熱,不適,咽喉腫痛,口腔、手、、腳側面及及掌心、屁屁股出現(xiàn)小小泡傳染性極高高病程約1周HFMD的病原手足口病可可由多種腸腸道病毒所所引起，其其中包括CoxA5,A10,A16,A19,EV71,以及部分埃?？刹《竞秃涂滤_奇B組病毒,以CoxA16和EV71最為常見傳播途徑:糞-口途徑傳播播:唾液與糞便便;呼吸道傳播播:空氣飛沫;接觸傳播皰疹液中含含大量病毒毒，皰疹破破潰后病毒毒排出。HFMD為全全球球性性傳傳染染病病，，在在全全球球廣廣泛泛分分布布，，無無明明顯顯的的地地域域分分布布,但近年年EV71在東東南南亞亞一一帶帶流流行行,引起起較較多多的的重重癥癥和和死死亡亡病病例例。。在80年代代和和90年代代，，中中國國手手足足口口病病的的流流行行主主要要以以CoxA16為主主，，2008年，，CoxA16和EV71共循循環(huán)環(huán)引引起起手手足口口病病爆爆發(fā)發(fā),EV71在大大部部分分省省市市為為優(yōu)優(yōu)勢勢病病毒毒。。腸道道病病毒毒CoxA161957年在在加加拿拿大大首首次次報報告告HFMD，新新西西蘭蘭Seddon于1957年最最早早加加以以描描述述，，1958年加加拿拿大大Robinson從患患者者糞糞便便和和咽咽拭拭中中分分離離出出CoxA16，同同時時患患者者血血清清抗抗體體有有四四倍倍增增長長,初步步查查明明CoxA16為本本病病病病原原；；1959年提提出出HFMD命名名，，之之后后世世界界各各地地均均經(jīng)經(jīng)常常發(fā)發(fā)生生由由各各型型柯柯薩薩奇奇、、埃埃可可病病毒毒等等引引起起的的手手足足口口病病屬于于小小RNA病毒毒科科，，腸腸道道病病毒毒屬屬，，A組腸腸道道病病毒毒。。1972年EV71在美美國國被被首首次次確確認認，，1974年Schmidt等首首次次發(fā)發(fā)表表從從美美國國加加利利福福尼尼亞亞州州20例具具有有中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)癥癥狀狀患患者者（（1969~1973年））中中分分離離到到EV71。隨后后，，世世界界上上眾眾多多國國家家都都有有EV71流行行的的報報道道。。EV71感染染可可引引起起HFMD、皰皰疹疹性性咽咽峽峽炎炎、、無無菌菌性性腦腦炎炎、、腦腦膜膜炎炎和和脊脊髓髓灰灰質(zhì)質(zhì)炎炎樣樣麻麻痹痹，，但但更更多多情情況況下下是是產(chǎn)產(chǎn)生生隱隱性性感感染染。。同同脊脊灰灰病病毒毒相相似似，，EV71對脊脊髓髓前前角角細細胞胞具具有有一一定定的的組組織織嗜嗜性性，，是是最最常常見見的的引引起起急急性性遲遲緩緩性性麻麻痹痹（（acuteflaccidparalysis，AFP）的的非非脊脊灰灰腸腸道道病病毒毒（（non-polioenterovirus，NPEV）,EV71潛伏伏期期一一般般為為3－7天。。感染染EV71后，，患患者者發(fā)發(fā)病病1~2周內(nèi)內(nèi)可可自自咽咽部部排排出出病病毒毒，，從從糞糞便便中中排排毒毒可可持持續(xù)續(xù)至至發(fā)發(fā)病病后后3~5周。。皰疹疹液液中中含含大大量量病病毒毒，，皰皰疹疹破破潰潰后后病病毒毒排排出出。。腸道道病病毒毒71型（（enterovirus71，EV71）雖然然EV71最初初分分離離于于具具神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)癥癥狀狀患患者者，，曾曾在在澳澳大大利利亞亞、、歐歐洲洲、、亞亞洲洲和和美美國國引引起起嚴嚴重重神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)疾疾病病，，而而近近年年來來，，EV71則多多與與HFMD的暴暴發(fā)發(fā)相相關關，，并并在在暴暴發(fā)發(fā)中中引引起起患患者者神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)癥癥狀狀，，甚甚至至死死亡亡。。1975年保保加加利利亞亞44個嬰嬰幼幼兒兒死死于于HFMD20世紀紀90年代代后后期期，，EV71開始始肆肆虐虐東東亞亞地地區(qū)區(qū)。。1997年馬馬來來西西亞亞發(fā)發(fā)生生了了主主要要由由EV71引起起的的手手足足口口病病流流行行，，4～8月共共有有2628例發(fā)發(fā)病病，，僅僅4～6月就就有有29例病病人人死死亡亡，，死死者者平平均均年年齡齡1.5歲。。1998年我我國國臺臺灣灣省省發(fā)發(fā)生生EV71引起起的的手手足足口口病病和和皰皰疹疹性性咽咽峽峽炎炎暴暴發(fā)發(fā)流流行行，，在在6月和和10月兩兩波波流流行行中中，，共共監(jiān)監(jiān)測測到到129106例，，重重癥癥病病人人405例，，死死亡亡78例，，死死亡亡病病例例大大多多為為5歲以以下下的的兒兒童童，，并并發(fā)發(fā)癥癥包包括括腦腦炎炎、、無無菌菌性性腦腦膜膜炎炎、、肺肺水水腫腫或或肺肺出出血血、、急急性性遲遲緩緩性性麻麻痹痹和和心心肌肌炎炎等等。。人腸腸道道病病毒毒感感染染的的一一般般致致病病機機制制進入途徑口腔/呼吸道咽喉及下腸胃道傳播扁桃體、深層淋巴結、腸道淋巴結微病毒血癥先天性感染神經(jīng)系統(tǒng)心臟肝臟、胰臟、腎上腺呼吸系統(tǒng)皮膚及黏膜病毒血癥神經(jīng)系統(tǒng)抗體產(chǎn)生、病毒血癥消失，病毒感染癥狀改善飛沫、接觸、飲食肌肉①隱性性感感染染多多見見，，很很少少引引起起腹腹瀉瀉，，嬰嬰幼幼兒兒、、免免疫疫力力低低下下的的成成人人易易感感。。②病毒毒在在機機體體腸腸道道中中增增殖殖，很少少引引起起腸腸道道癥癥狀狀，，是是以以消消化化道道為為原原發(fā)發(fā)灶灶的的全全身身感感染染。。③不同同人人腸腸道道病病毒毒可可引引起起相相同同癥癥狀狀，，同同一一種種人人腸腸道道病病毒毒可可引引起起不不同同臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)。。④感染染過過程程中中形形成成病病毒毒血血癥癥。。致病病特特點點中國國HFMD的流流行行1981年，，我我國國在在上上海海首首次次報報道道了了HFMD病例例1987年在在中中國國分分離離到到CVA161995年以來，我國國陸續(xù)在武漢漢、深圳、上上海、重慶、、山東和安徽徽等地的HFMD患者中分離到到EV71病毒。2007年，山東發(fā)生了手足口口病爆發(fā)流行行，累計報告HFMD病例39，606例，其中14例病例死亡。。實驗室檢測測發(fā)現(xiàn)EV71是引起山東臨臨沂HFMD的主要病原，，同時還檢測測到Echo3和/或CVA16。2008年全國出現(xiàn)HFMD爆發(fā)流行,以HEV71為優(yōu)勢,CVA16還有其它EV共循環(huán)引起EV71毒株各個基因因型/亞型流行的地地理和年代分分布基因型流行地區(qū)流行時間A美國1970B1美國、澳大利亞、中國臺灣、匈牙利、保加利亞、日本1972~1987B2美國、1981~1987B3馬來西亞、澳大利亞、新加坡1997~1999B4馬來西亞、新加坡、中國臺灣、日本1997~2002B5馬來西亞2003C1美國、澳大利亞、馬來西亞、新加坡、越南、泰國、日本1986~2005C2美國、澳大利亞、日本、中國臺灣、1995~2002C3中國、韓國1997、2003C4中國、越南、日本、中國臺灣1998~2007C5越南2005（一）糞便標標本采集病人發(fā)病病7日內(nèi)的糞便標標本，用于病病原檢測。糞糞便標本采集集量5～8g/份，采集后立立即放入無菌菌采便管內(nèi)，，4℃暫存立即(12h內(nèi))送達實驗室，，－20℃以下低溫冷凍凍保藏，需長長期保存的標標本存于－70℃冰箱。（二）腦脊液液標本出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)癥狀的病例例，要采集腦腦脊液標本，，進行病原和和抗體檢測。。采集時間為為出現(xiàn)神經(jīng)系系統(tǒng)癥狀后3日內(nèi)，采集量量為1.0～2.0ml。采集后立即即裝入無菌帶帶墊圈的凍存存管中，4℃暫存立即(12h內(nèi))送達實驗室，，－20℃以下低溫冷凍凍保藏，需長長期保存的標標本存于－70℃冰箱。（三）血清標標本采集急性期(發(fā)病0～5天)和恢復期(發(fā)病14～30天)雙份配對血清清用于抗體檢檢測。檢測IgM時，采集(發(fā)病7～20天)血。靜脈采集集3～5ml全血，置于真真空無菌采血血管中，自凝凝后，分離血血清，將血清清置于－20℃以下冰箱中冷冷凍保存。標本采集種類類、運輸和保保藏-HFMD（四）咽拭子子標本采集病人發(fā)病病3日內(nèi)的咽拭子子標本，用于于病原檢測。。用專用采樣樣棉簽，適度度用力拭抹咽咽后壁和兩側側扁桃體部位位，應避免觸觸及舌部；迅迅速將棉簽放放入裝有3～5ml保存液（細胞胞維持液）的的采樣管中，，在靠近頂端端處折斷棉簽簽桿，旋緊管管蓋并密封，，4℃暫存立即(12h內(nèi))送達實驗室，，－20℃以下低溫冷凍凍保藏，需長長期保存的標標本存于－70℃冰箱。（五）皰疹液液可同時采集多多個皰疹作為為一份標本，，用消毒針將將皰疹挑破用用棉簽蘸取皰皰疹液，迅速速將棉簽放入入內(nèi)裝有3～5ml保存液（維持持液或生理鹽鹽水）的采樣樣管中，在靠靠近頂端處折折斷棉簽桿，，旋緊管蓋并并密封。所采采集標本4℃暫存立即(12h內(nèi))送達實驗室，，－20℃以下低溫冷凍凍保藏，需長長期保存的標標本存于－70℃冰箱。手足口病病例例標本采集要要求病人類型標本類型采集時間樣本量保存運送死亡病例腦干組織肺組織等血液死亡后不低于20克血液不低于2ml-70C冷藏重癥、輕型病例血清急性期（5天內(nèi)）1ml-70C冷藏發(fā)病后5～15天1ml發(fā)病3周后1ml咽拭子急性期1ml糞便急性期1份皰疹液有皰疹時1份備注：（1）采集新發(fā)或或新入院病人人的相關標本本；（2）樣品采集時時，如果標本本需分裝或分分地檢測，注注意適當增加加單份樣品采采集量；（3）采樣時，做做好樣品登記記工作，詳細細記錄病人姓姓名、性別、、年齡、發(fā)病病時間、出疹疹時間，采樣樣時間、主要要臨床表現(xiàn)、、是否用藥等等信息，并注注意和個案調(diào)調(diào)查資料相匹匹配。用于病毒分離離的標本包括括糞便、咽拭拭子和皰疹液液如果患者出現(xiàn)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥癥狀，應該采采集腦脊液標標本。在手足口病的的實驗室診斷斷中，從皰疹疹液或腦脊液液中分離病毒具有很很高的診斷價價值。用于采集咽拭拭子的無菌拭拭子要放在適適當?shù)谋４嬉阂褐?，如維持液或生生理鹽水，以以防干燥。為了保證檢測測結果的準確確性和有效性性，標本應在在病例發(fā)病后盡早采采集，盡快檢檢測。不能立即檢測測的標本應冷冷凍保存。對于血清學診診斷，急性期期血清應該在在發(fā)病后盡早早采集，恢復期血血清在發(fā)病2-4周后采集。標本采集注意意事項加強HFMD病原檢測和監(jiān)監(jiān)測的十分必必要依據(jù)臺灣1998-2008和中國大陸2007-2008年的經(jīng)驗掌握手足口病病病原譜，特特別是EV71感染所占的比比例，對分析析判斷HFMD疫情導致重癥癥和死亡的比比例有重要的的科學參考價價值。1998年臺灣手足口口病暴發(fā)疫情情中，在48.7%輕癥病例中、、75％住院病例中、92％死亡病例中中均分離到HEV71。2.2007年山東臨沂發(fā)發(fā)生了手足口口病暴發(fā)，有有8例死亡病例，，手足口病的的病原譜構成成中，HEV71約占84%，CVA16約占16%；2008年當?shù)厥肿憧诳诓〔±龜?shù)仍仍較高，但病病原譜發(fā)生較較大的變化，，病毒毒株是是以CVA16為主（占62％）,并且沒有重癥癥死亡病例。。3.2008年阜陽HEV71手足口病99％以上有是手足口病的病病原構成比例例(實驗室EMAIL統(tǒng)計)嚴重病例：EV71占實驗室確確診的嚴重病病例的81.59％死亡病例：EV71占實驗室確確診的死亡病病例的96.43％手足口病的診診斷一般是通通過采集適當當?shù)呐R床標本本后進行基因因檢測、抗原原檢測、血清清學抗體檢測測、病毒分離離和病毒鑒定定，如果沒有有采到合格的的臨床標本，，或無法進行行實驗室檢測測。很多血清型的的腸道病毒能能引起手足口口病，不同細細胞系對不同同病毒的敏感感性是有所不不同的，而不不同時期腸道道病毒的流行行株也不同。。通常用于腸道道病毒分離的的細胞系為RD、HEp-2、Vero等，聯(lián)合使用用上述的兩種種或更多細胞胞有助于分離離到更多的腸腸道病毒。手足口病的實實驗室檢測病毒實驗室檢檢測類型-病毒實驗室診診斷方法檢測抗體/抗原檢測病毒檢測核酸ELISA/HI/PA蛋白印跡免疫熒光病毒分離ELISA中和試驗電鏡基因芯片中和試驗RT-PCR實時熒光定量量PCR套式PCRLAMP免疫熒光基因芯片每種方法各有優(yōu)勢,依據(jù)病毒來定檢測策略略Newmoleculartoolsforepidemiologystudiesanddiagnosis待檢標本病毒分離CPE陽性RT-PCR及序列測定腸道病毒非腸道病毒測雙份血清中和抗體滴度RT-PCRRealtimeRT-PCR檢測病毒核酸序列測定無CPE常規(guī)實驗補充實驗中和定型手足口病的實實驗室檢測流流程見下圖：：實驗室診斷原原則人腸道病毒在在自然界廣泛泛存在且種類類繁多，一病病多原、一原原多癥是腸道道病毒感染的的重要特征。。因而應對血血清診斷及病病原診斷的實實驗室結果作作嚴格評價，，必須結合臨臨床癥狀及環(huán)環(huán)境因素流行行病學分析，，以確立病毒毒與疾病的病病原學關系。。一般采取的原原則為：（1）病毒分離陽陽性率遠高于于對照人群；；（2）病程中有特特異性抗體變變化并排除其其他病毒感染染；（3）從病變組織織中分離出病病毒或檢測到到病毒核酸。。病毒疾病常出出現(xiàn)的陰性結結果分析>病毒培養(yǎng)：-標本采集時間間太遲-標本采集部位位錯誤-標本采集技術術不過關-標本保存不好好-病毒培養(yǎng)細胞胞株選擇錯誤誤-實驗室質(zhì)量控控制-其他>血清抗體：-血清標本采集集時間不對-非特異性抑制制物質(zhì)干擾-抗體反應微弱弱：抗原變異異-病毒或病毒株株選擇錯誤-檢測方法錯誤誤-實驗室質(zhì)量控控制：-其他造成人腸道病病毒感染與流流行的因素宿主因素：營營養(yǎng)、衛(wèi)生、、抵抗力病毒的種類侵入易感個體體的人腸道病病毒量病毒的毒性強強弱整個族群里含含有抗體的個個體（群體免免疫）少數(shù)研究：特特定HLA基因較易出現(xiàn)現(xiàn)肢體麻痹癥癥候群有些研究：新新生兒與嬰兒兒易遭受嚴重重的柯薩奇B型、ECHO和EV71病毒感染人腸道病毒感感染后的病程程816816感染00天2424病毒分離糞便糞便咽拭CSF血清雙份血抗體傳染性臨床特征糞-口2-7(10)天人腸道病毒病病例死亡時間間死亡機率心衰竭早期死亡14>28天神經(jīng)系統(tǒng)損傷傷腦死亡及中樞衰竭123456呼吸衰竭晚期死亡5，與人腸道病病毒感染相關關的疾病癥狀脊灰

CoxA

CoxB

Echo麻痹性疾病++++腦膜炎-腦炎++++心肌炎++++新生兒疾病--++胸膜痛--+-咽峽炎-+--發(fā)熱性疾病-+++出血性結膜炎.-+--呼吸系統(tǒng)感染++++不明原因發(fā)熱++++糖尿病/胰腺炎--+-人腸道病毒感感染的臨床表表現(xiàn)

脊髓灰質(zhì)炎柯薩奇病毒?？刹《?-34型新型腸道病毒臨床表現(xiàn)A組B組神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎Ⅰ-Ⅲ型多個型別1-6多個型別71麻痹型Ⅰ-Ⅲ型4.7.92-52.4.6.9.11.3070.71腦炎

2.5-7.91-52.6.9.17.1971皮膚和粘膜：皰疹性咽峽炎

2-6.8.10

手足口病

5.9.10.16

71皮疹

多個型別1.3.52.4.6.9.11.16.18

心臟和肌肉：胸痛

91-51.6.9

心肌炎4.161-51.6.9.19

眼：急性出血性結膜炎

24

70呼吸系統(tǒng)：感冒

21.241-3.4.54.9.11.20.25

肺炎

4.5

68消化系統(tǒng)：腹瀉

18.20-22.24

18.20

肝炎4.954.972其他：發(fā)熱

1-6

新生兒全身感染Ⅰ-Ⅲ型1-53.4.6.9.17.19

糖尿病

3.4.5

引起的疾病麻痹性疾病–脊灰病毒是最最常見的引起起麻痹性疾病病的病原體，，但其它病毒有時時也可引起，，如腸道病毒毒71型（EV71）無菌性腦膜炎炎–所有人腸道病病毒都可以引引起,尤其常見于5歲以下兒童；；腦炎–典型或者不典典型的腦炎可可能伴有腦膜膜炎癥狀．大大部分病例恢復后后不留后遺癥癥；“不明原因””發(fā)熱–由A組柯薩奇病毒毒（CoxA16）和EV71引起，但B組柯薩奇病毒毒和某些?？煽刹《疽步?jīng)常常造成暴發(fā)；；咽峽炎–由A組柯薩奇病毒毒引起；傳染性胸膜痛(博恩霍爾姆氏氏病，Bornholmdisease)–通常由B組柯薩奇病毒毒引起；心肌炎-B組柯薩奇病毒毒是最常見的的原因，有時時其它人腸道道病毒也可引引起。新生兒兒感染易引起起死亡；呼吸道道感染染–許多人人腸道道病毒毒是引引起普普通感感冒的的病原原體；；似風疹疹的出疹–許多A組柯薩薩奇病病毒、、B組柯薩薩奇病病毒和和埃可可病毒毒都可可以引引起類類似風風疹的的出疹疹性疾疾?。?；新生兒兒感染染–一些B組柯薩薩奇病病毒和和?？煽刹《径究梢砸砸鹌鹦律鷥焊懈腥尽??？赡苣茉谏a(chǎn)過過程受受到感感染，，感染染后的的癥狀狀不盡盡相同同，輕輕者如如發(fā)熱熱，重重者可可發(fā)生生嚴重重的多多系統(tǒng)統(tǒng)疾病病，甚甚至死死亡；；結膜炎炎–與許多多人腸腸道病病毒感感染有有關，，尤其其是柯柯薩奇奇病毒毒A24（CoxA24）和腸腸道病病毒70型（EV70）(出血性性結膜膜炎)；胰腺炎炎/糖尿病病–與B組柯薩薩奇病病毒感感染有有關。。Thankyou!9、靜夜四四無鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Saturday,December24,202210、雨中中黃葉葉樹，，燈下下白頭頭人。。。02:32:3402:32:3402:3212/24/20222:32:34AM11、以我獨沈沈久，愧君君相見頻。。。12月-2202:32:3402:32Dec-2224-Dec-2212、故人江海海別，幾度度隔山川。。。02:32:3402:32:3402:32Saturday,December24,202213、乍乍見見翻翻疑疑夢夢，，相相悲悲各各問問年年。。。。12月月-2212月月-2202:32:3402:32:34December24,202214、他他鄉(xiāng)鄉(xiāng)生生白白發(fā)發(fā)，，舊舊國國見見青青山山。。。。24十十二二月月20222:32:34上上午午02:32:3412月月-2215、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。十二月222:32上上午12月-2202:32December24,202216、行動出成果果，工作出財財富。。2022/12/242:32:3402:32:3424December202217、做前前，能能夠環(huán)環(huán)視四四周；；做時時，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點的的射線線向前前。。。2:32:34上上午2:32上上午午02:32:3412月月-229、沒有失敗敗，只有暫暫時停止成成功！。12月-2212月-22Saturday,December24,202210、很多事情情努力了未未必有結果果，但是不不努力卻什什么改變也也沒有。。。02:32:3402:32:3402:3212/24/20222:32:34AM11、成功就就是日復復一日那那一點點點小小努努力的積積累。。。12月-2202:32:3402:32Dec-2224-Dec-2212、世間成成事，不不求其絕絕對圓滿滿，留一一份不足足，可得得無限完完美。。。02:32:3402:32:3402:32Saturday,Dec