分子分型在早期子宮內(nèi)膜癌臨床決策中的指導(dǎo)意義,婦產(chǎn)科論文摘要：惡性腫瘤的生存率在過去幾十年內(nèi)逐步提高,因而尋求生殖功能的保衛(wèi)成為抗腫瘤治療的重要策略。子宮內(nèi)膜癌(EC)的發(fā)病率逐年增加且呈年輕化趨勢,此類患者通常分化良好且為雌激素依靠型,而EC的標(biāo)準(zhǔn)治療會使得患者生育能力徹底喪失,極大地影響了患者的生活質(zhì)量。本文通過回首當(dāng)前已發(fā)表的文獻(xiàn),綜述了早期EC保存生育功能的診療進(jìn)展,并討論分子分型在早期EC的臨床決策中的指導(dǎo)意義。本文關(guān)鍵詞語：子宮內(nèi)膜癌;保存生育功能;輔助生殖;分子分型;子宮內(nèi)膜癌(endometrialcarcinoma,EC)是全球第六大最常見的惡性疾病,高收入國家的發(fā)病率高于低收入國家,肥胖和缺乏運動可能是兩個重要因素[1]。EC的好發(fā)人群為絕經(jīng)后婦女,中位發(fā)病年齡為63歲[2]。然而,年輕EC患者占比不斷增加,肥胖、多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)、遺傳因素等可能是導(dǎo)致這一趨勢的原因。由于女性生育年齡的高齡化,國家二胎政策開放等因素,臨床上越來越多的患者要求保存生育功能。但是,早期EC的標(biāo)準(zhǔn)治療(全子宮和雙側(cè)附件切除盆腹腔淋逢迎清掃)[3]會使得患者生育能力徹底喪失,基于此類患者通常具有良好的組織病理分型及預(yù)后[4],尋求生育功能的保衛(wèi)成為一種重要的治療策略。1、治療前的評估2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)子宮內(nèi)膜癌診療指南[3]指出早期EC患者保存生育功能必須符合下面5個條件:(1)病理學(xué)專家診斷為子宮內(nèi)膜樣腺癌,高分化(G1);(2)影像學(xué)(MRI)證實腫瘤局限于子宮內(nèi)膜;(3)影像學(xué)無可疑病灶轉(zhuǎn)移表現(xiàn);(4)無藥物治療及妊娠禁忌;(5)患者需充分知情早期EC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。國內(nèi)的專家共鳴提出,早期EC患者保存生育功能的納入標(biāo)準(zhǔn)還包括[2]:患者年齡雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)均需陽性;CA125正常。準(zhǔn)確的組織病理學(xué)評估具有重要的預(yù)后揣測價值。2021年歐洲婦科腫瘤學(xué)會(ESGO)指南[5]推薦刮宮術(shù),并且應(yīng)由至少2位病理專家進(jìn)行診斷。近年來有研究表示清楚,相較于刮宮術(shù),宮腔鏡檢查能提高病理診斷的準(zhǔn)確性[6,7]。2、治療方式的選擇當(dāng)前,首選治療還是大劑量孕激素,其作用機制可能與拮抗雌激素受體并作用于子宮內(nèi)膜,促內(nèi)膜細(xì)胞分化、凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞生長相關(guān)?，F(xiàn)有的研究大部分為小樣本回首性,且患者納入標(biāo)準(zhǔn)不一,缺乏比擬性,因而沒有統(tǒng)一的治療劑量和療程。ESGO[5]建議,醋酸甲羥孕酮(MPA)400～600mg/d或醋酸甲地孕酮(MA)160～320mg/d,到達(dá)完全緩解(completeremission,CR)中位治療時間約6～7個月。我們國家專家[2]則推薦,MPA250～500mg/d或MA160～320mg/d,以為大部分患者在治療3～6月可達(dá)完全緩解。當(dāng)前相關(guān)文獻(xiàn)表示清楚,如治療超過12個月仍未完全緩解,則完全緩解可能性顯著降低,所以一般激素治療不建議超過12月[8]。聯(lián)合治療方案包括:左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)+口服孕激素、宮腔鏡治療+口服孕激素等。宮腔鏡下電切術(shù)可擴(kuò)大切除范圍至病變內(nèi)膜下的肌層組織,這使MRI評估提示肌層可疑浸潤的患者獲益[9]。且有越來越多的研究發(fā)現(xiàn),接受宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素的患者顯示出更低的復(fù)發(fā)率[9,10]。對于CR后再復(fù)發(fā)的患者,若仍堅持保存生育功能,一般建議行初次治療方案。Wang等[11]對41例CR后復(fù)發(fā)的患者給予和初次治療方案一樣的重復(fù)治療,華而不實23例復(fù)發(fā)性早期EC患者中,19例在重復(fù)治療后獲得CR,但重復(fù)治療的CR率低于初次治療。Yamagami等[12]研究表示清楚,重復(fù)治療的CR率降低,但是對于早期EC(G1)來講,再次CR后與初次CR后的妊娠率無顯著差異。因而,重復(fù)初次方案治療仍可獲得滿意的治療效果。近年來,靶向治療、免疫治療在惡性腫瘤中的應(yīng)用獲得令人欣喜的效果。聯(lián)合PD-1抑制劑治療在錯配修復(fù)缺陷(MMR)的多種實體腫瘤顯現(xiàn)出滿意的客觀反響率[13]。以高通量測序技術(shù)為基礎(chǔ),癌癥基因組圖譜(TheCancerGenomeAtlas)計劃初次全面地揭露了子宮內(nèi)膜癌的分子特征[14],華而不實POLE超突變型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)具有很高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB),是最有希望在免疫治療中獲益的潛在患者群體。NCT04046185是一項正在進(jìn)行的臨床研究,主要目的是明確PD-1抑制劑聯(lián)合孕激素在有保存生育功能需求的早期EC患者中的療效。3、治療安全性的討論當(dāng)前文獻(xiàn)表示清楚,口服孕激素對早期EC患者的治療有效率為70%～80%,復(fù)發(fā)率約為30%。研究表示清楚,最初選擇激素治療的患者與手術(shù)患者的生存率并無顯著差異[15]。宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素也是臨床應(yīng)用較多的一種治療方案,部分學(xué)者以為在宮腔鏡下電切病灶組織,腫瘤細(xì)胞會隨膨?qū)m液經(jīng)輸卵管逆行而轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。但一項meta分析共納入了19項研究,包括2944例子宮內(nèi)膜癌患者,根據(jù)術(shù)前有無宮腔鏡檢查進(jìn)行分組。結(jié)果顯示,宮腔鏡檢查組的腹水細(xì)胞陽性率明顯升高(OR為1.51),然而在亞組分析后發(fā)現(xiàn),對于早期EC患者,兩個亞組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.10),且對長期預(yù)后無影響[16]。4、完全緩解后的妊娠管理鑒于保守治療后的高復(fù)發(fā)率,以及潛在未明致病原因持續(xù)性存在,通常建議患者在獲得CR后積極備孕。早期EC患者經(jīng)孕激素治療可獲得高緩解率,但最終成功妊娠的比例并不令人滿意[17]。輔助生殖技術(shù)(assistedreproductivetechnology,ART)應(yīng)用可使患者的妊娠結(jié)局獲益[18,19]。Kim等[20]進(jìn)行的一項回首性研究納入了22例接受體外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET)的患者,華而不實13例確診為PCOS,每次胚胎移植的臨床妊娠率為26.5%,著床率為16.7%,活產(chǎn)率為14.3%,累計臨床妊娠率為50.0%(11/22)。至于妊娠對于EC復(fù)發(fā)的影響尚無統(tǒng)一定論,有學(xué)者以為妊娠可降低復(fù)發(fā)率,但不影響最終預(yù)后。Ichinose等[19]挑選了36例保守治療后獲得CR的病例,在CR后希望立即懷孕的26例患者中,最終有16例完成妊娠且成功分娩。通過Kaplan-Meier無復(fù)發(fā)生存曲線分析發(fā)現(xiàn),16例患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險較非妊娠活產(chǎn)組顯著降低(18.8%vs70.0%,P0.05)。5、分子分型在EC患者診治中的意義5.1、EC的傳統(tǒng)分型及其局限性EC的傳統(tǒng)分型由Bokhman[21]在1983年提出,雌激素依靠型(Ⅰ型)和非雌激素依靠型(Ⅱ型)。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2020年根據(jù)組織病理將EC分為子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、黏液性癌、透明細(xì)胞癌等。當(dāng)前評估EC患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后的風(fēng)險分層系統(tǒng)(如ESMO風(fēng)險分層[22])依靠于全面的分期手術(shù),且術(shù)前術(shù)后腫瘤的分級與組織分型可重復(fù)性差,準(zhǔn)確性缺乏,所以我們有必要建立更為完善的風(fēng)險分層系統(tǒng)。5.2、分子分型的定義及分型方式分子分型是近年來EC研究的主要進(jìn)展,2020年NCCN指南初次推薦了EC的分子分型[3]。整合臨床病理和分子特征有望對早期EC患者盡早完成風(fēng)險分層,進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策。TCGA分型是由Kandoth等[14]以癌癥基因組圖譜(TheCancerGenomeAtlas)為基礎(chǔ)提出的分子分型,主要包括:(1)POLE超突變型:占5%～10%,以DNA聚合酶基因ε外切酶構(gòu)造域突變(POLE-EDM)為主要特點,預(yù)后最好;(2)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI):占30%～40%,該亞型中大多由于錯配修復(fù)基因(MLH1)的啟動子甲基化,導(dǎo)致DNA堿基錯配校正功能異常;(3)低拷貝數(shù)型(CNL):占30%,預(yù)后僅次于POLE超突變型;(4)高拷貝數(shù)型(CNH):約占20%,TP53突變90%,預(yù)后最差。TCGA分型固然全面準(zhǔn)確,但平臺要求高且價格昂貴不利于臨床推廣。Talhouk等[23]提出了ProMise分型,主要通過檢測錯配修復(fù)蛋白(MSH6、PMS2)表示出、有無POLE突變、有無p53突變3個步驟,將子宮內(nèi)膜癌歸入4個分子亞型:MMR-D型,POLE-EDM,p53野生型,p53突變型。ProMise分型與TCGA分型的各亞型并不是完全逐一對應(yīng)關(guān)系,但兩者間表現(xiàn)出近乎一致的生存曲線。5.3、分子分型的臨床應(yīng)用進(jìn)展Talhouk及Kommoss分別證實了ProMise分型在術(shù)前診斷標(biāo)本與術(shù)后子宮切除標(biāo)本具有高度的一致性[24,25],這表示清楚ProMise分型可在更早的時間點對患者進(jìn)行風(fēng)險評估。同時Talhouk等[26]還將ProMise分型同ESMO推薦的風(fēng)險分層進(jìn)行比照,發(fā)現(xiàn)ProMise分型判定患者預(yù)后的能力更強。除此之外,該研究發(fā)現(xiàn)POLE-EDM亞型在ESMO風(fēng)險系統(tǒng)的分布為:高風(fēng)險組[12(41.4%)]、中風(fēng)險組[10(34.5%)]、低風(fēng)險組[7(24.1%)],這表示清楚部分中高風(fēng)險患者的治療極有可能是過度的。Britton等[27]首先完成了ProMise分型在年輕子宮內(nèi)膜癌(50歲)人群中的評估,發(fā)現(xiàn)肥胖的p53正常型與POLE-EDM具有最佳的預(yù)后。除此之外,有研究表示清楚可聯(lián)合生物標(biāo)記對ProMise亞組進(jìn)一步風(fēng)險分層,如L1細(xì)胞黏附分子(L1-celladhesionmolecule,L1CAM)在MMR-D和p53野生型組過表示出往往預(yù)示不良預(yù)后[28,29]。POLE-EDM是一個強有力的預(yù)后因子,在相關(guān)研究中該亞型人群表現(xiàn)出最好的預(yù)后[30,31]。在年輕EC患者(50歲)中,POLE-EDM型占比約13.2%(34/257)[27]。鑒于在一系列回首性研究中,POLE-EDM型均表現(xiàn)出極佳的預(yù)后,提示在該亞型人群中疾病進(jìn)展的風(fēng)險較低,有理由相信能夠在該分子亞型中挑選出更多合適保守治療的患者,但是POLE-EDM亞型中卻有相當(dāng)一部分呈現(xiàn)出G3、淋巴脈管浸潤(lymphvascularspaceinvasion,LVSI)、肌層浸潤(myometrialinvasion,MI)等高風(fēng)險病理特征[32,33]。因而,怎樣將分子分型整合到臨床實踐,仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。5.4、分子分型與EC保存生育功能的相關(guān)性在接受保存生育功能治療的患者中,孕激素治療效果不佳者約占20%～30%,即便在獲得CR后,約有30%的復(fù)發(fā)率。除此之外,如今有越來越多的研究發(fā)現(xiàn),保存生育功能治療在一些超適應(yīng)證的患者中也獲得了令人欣喜的效果[34]。十分是中分化(G2)并不是絕對禁忌證[35,36]。分子分型對EC患者的預(yù)后預(yù)測能力已得到證實,故對于保存生育功能的患者有望起到一個更好的挑選過濾作用。6、總結(jié)綜上所述,盡管對年輕EC患者,保存生育功能的治療非常重要,但是當(dāng)前臨床應(yīng)用仍然較少,因而限制了保存生育功能治療方案的探尋求索及發(fā)展。且現(xiàn)有研究多為小樣本回首性研究,為了確定保存生育功能治療的最佳選擇標(biāo)準(zhǔn)、激素治療方案、最佳劑量、治療時間和隨訪方案,仍需進(jìn)行大型多中心試驗。分子分型有望對EC的精準(zhǔn)治療開拓新的治療途徑。以下為參考文獻(xiàn)[1]AmantF,MirzaMR,KoskasM,etal.Cancerofthecorpusuteri[J].IntJGynaecolObstet,2021,143(Suppl2):37-50[2]周蓉,鹿群,劉國莉,等.早期子宮內(nèi)膜癌保存生育功能治療專家共鳴[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2022,20(4):369-373[3]NadeemR.Uterineneoplasms,Version2.2020,NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology[EB/OL].(2020-10-20)[2020-12-06]..forest.naihesguidelines/guidelines-detail?category=1id=1473[4]CrissmanJD,AzouryRS,BarnesAE,etal.Endometrialcarcinomainwomen40yearsofageoryounger[J].ObstetGynecol,1981,57(6):699-704[5]RodolakisA,BiliatisI,MoriceP,etal.EuropeanSocietyofGynecologicalOncologyTaskForceforFertilityPreservation:ClinicalRecommendationsforFertility-SparingManagementinYoungEndometrialCancerPatients[J].IntJGynecolCancer,2021,25(7):1258-1265[6]SuH,HuangL,HuangKG,etal.Accuracyofhysteroscopicbiopsy,comparedtodilationandcurettage,asapredictoroffinalpathologyinpatientswithendometrialcancer[J].TaiwanJObstetGynecol,2021,54(6):757-760[7]LagoV,MartnB,BallesterosE,etal.Tumorgradecorrelationbetweenpreoperativebiopsyandfinalsurgicalspecimeninendometrialcancer:theuseofdifferentdiagnosticmethodsandanalysisofassociatedfactors[J].IntJGynecolCancer,2021,28(7):1258-1263[8]KoskasM,UzanJ,LutonD,etal.Prognosticfactorsofoncologicandreproductiveoutcomesinfertility-sparingmanagementofendometrialatypicalhyperplasiaandadenocarcinoma:systematicreviewandmeta-analysis[J].FertilSteril,2020,101(3):785-794[9]ArendasK,AldossaryM,CipollaA,etal.Hysteroscopicresectioninthemanagementofearly-stageendometrialcancer:reportof2casesandreviewoftheliterature[J].JMinimInvasiveGynecol,2021,22(1):34-39[10]WangQ,GuoQ,GaoS,etal.Fertility-conservationcombinedtherapywithhysteroscopicresectionandoralprogesteroneforlocalearlystageendometrialcarcinomainyoungwomen[J].IntJClinExpMed,2021,8(8):13804-13810[11]WangY,YuM,YangJX,etal.Prolongedconservativetreatmentinpatientswithrecurrentendometrialcancerafterprimaryfertility-sparingtherapy:15-yearexperience[J].IntJClinOncol,2022,24(6):712-720[12]YamagamiW,SusumuN,MakabT,etal.Isrepeatedhigh-dosemedroxyprogesteroneacetate(MPA)therapypermissibleforpatientswithearlystageendometrialcanceroratypicalendometrialhyperplasiawhodesirepreservingfertility?[J].JGynecolOncol,2021,29(2):e21[13]LeDT,DurhamJN,SmithKN,etal.MismatchrepairdeficiencypredictsresponseofsolidtumorstoPD-1blockade[J].Science,2021,357(6349):409-413[14]KandothC,SchultzN,CherniackAD,etal.Integratedgenomiccharacterizationofendometrialcarcinoma[J].Nature,2020,497(7447):67-73[15]GreenwaldZR,HuangLN,WissingMD,etal.Doeshormonaltherapyforfertilitypreservationaffectthesurvivalofyoungwomenwithearly-stageendometrialcancer?[J].Cancer,2021,123(9):1545-1554[16]ChangYN,ZhangY,WangYJ,etal.Effectofhysteroscopyontheperitonealdisseminationofendometrialcancercells:ameta-analysis[J].FertilSteril,2018,96(4):957-961[17]ParkJY,KimDY,KimJH,etal.Long-termoncologicoutcomesafterfertility-sparingmanagementusingoralprogestinforyoungwomenwithendometrialcancer(KGOG2002)[J].EurJCancer,2020,49(4):868-87[18]GallosID,YapJ,RajkhowaM,etal.Regression,relapse,andlivebirthrateswithfertility-sparingtherapyforendometrialcancerandatypicalcomplexendometrialhyperplasia:asystematicreviewandmetaanalysis[J].AmJObstetGynecol,2020,207(4):266.e1-12[19]IchinoseM,FujimotoA,OsugaY,etal.Theinfluenceofinfertilitytreatmentontheprognosisofendometrialcancerandatypicalcomplexendometrialhyperplasia[J].IntJGynaecolObstet,2020,23(2):288-293[20]KimM,ChoeS,KimM,etal.Outcomesofinvitrofertilizationcyclesfollowingfertility-sparingtreatmentinstageIAendometrialcancer[J].ArchGynecolObstet,2022,300(4):975-980[21]BokhmanJV.Twopathogenetictypesofendometrialcarcinoma[J].GynecolOncol,1983,15(1):10-17[22]ColomboN,PretiE,LandoniF,etal.Endometrialcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2020,24(Suppl6):vi33-vi38[23]TalhoukA,McAlpineJ.Newclassificationofendometrialcancers:thedevelopmentandpotentialapplicationsofgenomic-basedclassificationinresearchandclinicalcare[J].GynecolOncolResPract,2021,3:14[24]TalhoukA,HoangLN,McConechyMK,etal.Molecularclassificationofendometrialcarcinomaondiagnosticspecimensishi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