天癸膠囊治療多囊卵巢綜合征的有效性與安全性評估,中醫(yī)婦科論文當(dāng)前國內(nèi)缺少經(jīng)國家批準(zhǔn)上市的中藥制劑用以治療多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS),故我們選擇國內(nèi)外西醫(yī)治療PCOS兩種主要的治療方案[1-3]格華止(改善胰島素拮抗增敏劑)及達(dá)英-35(調(diào)節(jié)月經(jīng)周期,降高雄激素制劑)為陽性對照藥,對天癸膠囊進(jìn)行有效性、安全性初步評估,現(xiàn)報道如下.1臨床資料1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn):參照2003年荷蘭鹿特丹會議確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],符合下面3項中的2項即可診斷:①長期無排卵;②有雄激素水平升高的臨床及(或)生化根據(jù);③月經(jīng)第3~5天超聲檢查見一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2~9mm的卵泡12個,和/或卵巢體積10mm.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);近3個月內(nèi)未使用任何激素類藥物;無甲狀腺和肝臟疾病;患者簽署知情同意書.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)由遲發(fā)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征以及腎上腺腫瘤等導(dǎo)致的高雄激素血癥患者;合并高催乳素血癥(PRL50g/L)或下丘腦性閉經(jīng)者.1.4脫落標(biāo)準(zhǔn)治療不滿3個月,治療前/后資料不完好.1.5一般資料291例研究對象為2018年6月至2020年1月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合門診PCOS患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為3組.天癸膠囊組112例,2例未完成觀察(失訪),最終完成110例,年齡15~40歲,平均(28.912.47)歲;病程4~27個月,平均(15.3911.74)個月.格華止組93例,30例未完成觀察(患者在我院其他多科門診中流動,故統(tǒng)計資料不完好),最終完成63例,年齡15~39歲,平均(28.472.60)歲;病程3~28個月,平均(15.6412.09)個月.達(dá)英-35組86例,脫落39例(患者顧慮較多,依從性差、失訪),最終完成47例,年齡15~40歲,平均(28.572.30)歲;病程5~25個月,平均(15.4810.21)個月.各組一般資料比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),具有可比性.2方式方法2.1治療方式方法天癸膠囊組:給予天癸膠囊(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院院內(nèi)制劑,批準(zhǔn)文號:滬藥制字Z06060012,批號Z06060012.由生地黃、麥冬、知母、淫羊藿、黃精、當(dāng)歸、桃仁、石菖蒲等藥組成,比例為1∶1∶1∶1.5∶1∶1∶1.5∶1.5,每粒0.3g,相當(dāng)于生藥3.75g),每次6粒,每日3次,連服3個月.格華止組:給予鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司,批號H20023370,每粒500mg)500mg,每日2次,連服3個月.天癸膠囊組和格華止組藥物治療期間,如2個月月經(jīng)未潮,口服地屈孕酮片(荷蘭SolvayPhar-maceuticalsB.V.,批號H20180470,每片10mg)10mg,每日兩次,共5天,予以撤離性出血.治療中2個月月經(jīng)未潮,給予口服地屈孕酮片,計入無效病例.達(dá)英-35組:給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,批號J20180003,每片含2mg醋酸環(huán)丙孕酮和0.035mg炔雌醇),患者于月經(jīng)或撤離性出血的第5天起,口服1片,每日1次,連服21天為1個周期,共3個周期.2.2觀察指標(biāo)和方式方法2.2.1人體測量學(xué)檢查根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定方式方法[5]測量,包括身高、體重、體重指數(shù)(BMI)及腰臀比(WHR)[BMI=體重(kg)/身高(m),WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)].2.2.2血清性激素測定治療前后于月經(jīng)或孕酮撤離出血第3~5天靜脈取血,化學(xué)發(fā)光法測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、總睪酮(T)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S);酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測性激素結(jié)合球蛋白(SHBG).游離雄激素指數(shù)(FAI)=T(mmol/L)100/SHBG(mmol/L)評估雄激素生物學(xué)活性高低.2.2.3生化檢測葡萄糖耐量試驗(OGTT)[6]及胰島素釋放試驗[7]:于治療前后0、30、60、120、180min測定血糖、胰島素水平;血脂:總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平.評估胰島素抵抗及糖代謝狀態(tài):檢測空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG),穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹胰島素(mIu/L)空腹血糖(mmol/L)/22.5.2.2.4超聲檢查治療前后經(jīng)陰道或直腸內(nèi)三維能量多普勒(飛利浦投資有限公司,HD3型)于月經(jīng)第3~5天監(jiān)測卵巢體積及卵泡大小、個數(shù),卵巢體積=0.5長徑短徑斜徑.2.2.5安全性指標(biāo)治療前后檢測血常規(guī)、肝腎功能,觀察治療經(jīng)過中患者的不良反響.2.3月經(jīng)失調(diào)的療效標(biāo)準(zhǔn)參照(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〕擬定:顯效:月經(jīng)周期恢復(fù)正常及恢復(fù)排卵或月經(jīng)周期延長但恢復(fù)排卵或基礎(chǔ)體溫呈雙相;有效:無排卵或基礎(chǔ)體溫?zé)o雙相,但恢復(fù)月經(jīng)周期或月經(jīng)稀發(fā)(35天)者周期較治療前縮短,檢查卵巢功能有顯著改善;無效:治療3個月以內(nèi)均口服黃體酮進(jìn)行撤離性出血.2.4統(tǒng)計學(xué)方式方法采用SPSS11.5軟件處理數(shù)據(jù),計量資料以(x珋s)表示.等級資料用Ridit分析、秩和檢驗;無序計數(shù)資料用檢驗;計量資料用t檢驗.3結(jié)果3.1各組月經(jīng)失調(diào)療效比擬天癸膠囊組28例、格華止組19例均計入無效病例.天癸膠囊組:顯效47例(42.73%),有效35例(31.82%),無效28例(25.45%),總有效率為74.55%;格華止組:顯效24例(38.10%),有效20例(31.75%),無效19例(30.16%),總有效率為69.84%.天癸膠囊組總有效率明顯優(yōu)于格華止組(P0.05).達(dá)英-35組:達(dá)英-35為避孕藥,可抑制排卵,停藥后會出現(xiàn)撤離性出血,故未與以上兩組比擬.3.2各組患者治療前后人體測量學(xué)指標(biāo)比擬表1示,治療后天癸膠囊組與格華止組體重較治療前明顯下降(P0.01),BMI及WHR無明顯變化(P0.05);達(dá)英-35組各指標(biāo)治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05).治療后各組體重、BMI、WHR比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05).3.3各組患者治療前后血清性激素水平比擬表2示,治療后天癸膠囊組FSH、T明顯降低(P0.01);格華止組治療前后各指標(biāo)比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);達(dá)英-35組治療后LH、T、LH/FSH顯著降低,SHBG含量明顯升高(P0.01).治療后達(dá)英-35組LH較其他兩組顯著下降(P0.01),格華止組、達(dá)英-35組E2較天癸膠囊組明顯升高(P0.05).達(dá)英-35組、天癸膠囊組T較格華止組明顯下降(P0.05或P0.01).達(dá)英-35組明顯升高SHBG,下調(diào)LH/FSH,與其他兩組比擬差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01).3.4各組患者治療前后血糖及血脂代謝水平比擬表3示,治療后天癸膠囊組、格華止組各時段血糖與治療前比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);達(dá)英-35組治療后0、30min血糖水平較治療前明顯升高(P0.01).天癸膠囊組、達(dá)英-35組治療前后0、30、60、120、180min血胰島素水平比擬,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);格華止組治療后60、180min血胰島素水平較治療前明顯降低(P0.05或P0.01).各組治療前HOMA-IR均1.66,提示各組患者均存在胰島素抵抗現(xiàn)象.治療后天癸膠囊組、格華止組HOMA-IR較治療前明顯下降(P0.05);達(dá)英-35組治療前后HOMA-IR指數(shù)無明顯變化(P0.05).治療后血糖達(dá)英-35組0min較其他兩組明顯升高(P0.01),天癸膠囊組30min較格華止組、達(dá)英-35組明顯下降(P0.05),格華止組120min較達(dá)英-35組明顯下降(P0.05).治療后胰島素達(dá)英-35組0min較格華止組明顯下降(P0.05),格華止組30min較天癸膠囊組、達(dá)英-35組比明顯升高(P0.01),60min達(dá)英-35組較格華止組下降明顯(P0.05).HOMA-IR指數(shù)天癸膠囊組較格華止組、達(dá)英-35組明顯下降(P0.01).表4示,治療后天癸膠囊組、格華止組TC較治療前明顯下降(P0.05),格華止組LDL明顯升高(P0.05);達(dá)英-35組HDL較治療前明顯下降(P0.01),LDL明顯升高(P0.01).治療后格華止組較天癸膠囊組、達(dá)英-35組TC明顯下降,TG明顯升高(P0.05);達(dá)英-35組HDL較天癸膠囊組、格華止組明顯下降(P0.01);天癸膠囊組較其他兩組LDL明顯下降(P0.05).3.5各組患者治療前后卵巢體積比擬表5示,天癸膠囊組治療后兩側(cè)卵巢體積均明顯縮小(P0.01);格華止組治療前后兩側(cè)卵巢體積無明顯變化(P0.05);達(dá)英-35組治療后兩側(cè)卵巢體積明顯縮小(P0.01).治療后各組左側(cè)卵巢體積比擬差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),右側(cè)卵巢體積天癸膠囊組及格華止組較達(dá)英-35組明顯縮小(P0.05).3.6安全性分析各組患者的血常規(guī),肝、腎功能均未見異常.治療經(jīng)過中,天癸膠囊組未見明顯不良反響.格華止組患者初期均有不同程度納呆、惡心、腹瀉等胃腸道異常感覺和狀態(tài),3周后異常感覺和狀態(tài)減輕,未進(jìn)行處理.達(dá)英-35組3例患者出現(xiàn)下肢腫脹,體重增加明顯,觀察1周異常感覺和狀態(tài)未加重,停藥后好轉(zhuǎn).4討論P(yáng)COS患者不僅出現(xiàn)高雄激素且常伴有高胰島素血癥或胰島素抵抗,當(dāng)前國際上當(dāng)代醫(yī)學(xué)治療本病并沒有獲得很好的療效,主要為對癥治療,調(diào)節(jié)月經(jīng)周期[9].采用胰島素增敏劑---二甲雙胍治療PCOS雖獲得一定的療效,但仍處于探尋求索階段;達(dá)英-35有很強(qiáng)的抗雄激素作用,用以治療PCOS高雄激素血癥獲得良好療效,但不利于糖耐量受損的PCOS患者長期服用.PCOS屬于中醫(yī)學(xué)閉經(jīng)、不孕、崩漏、癥瘕范疇.中醫(yī)以為PCOS由于痰濁壅盛,瘀阻沖任,導(dǎo)致卵巢被膜增厚,間質(zhì)纖維化,排卵不利以致月經(jīng)失調(diào)、不孕;痰濁壅盛,膏脂充溢肌膚,可見形體肥胖;痰瘀氣血互結(jié)為癥積,故卵巢成多囊性改變.我院研究團(tuán)隊開展了以補(bǔ)腎化痰治療PCOS的全新探尋求索和臨床實踐,組成天癸方[10-11].研究發(fā)現(xiàn),其對克羅米芬耐藥的PCOS高胰島素高雄激素血癥促排卵率達(dá)50%~60%,妊娠率30%~40%,優(yōu)于西藥二甲雙胍11%~15%的促排卵率[12].天癸膠囊由滋補(bǔ)腎陰、活血化痰的中藥組成,這些藥物對基質(zhì)降解具有重要作用,對PCOS的卵泡被膜纖維化增生可能起對抗作用,對垂體、腎上腺、卵巢的內(nèi)分泌、胰島素起多水平調(diào)節(jié)作用;能改善局部靶細(xì)胞胰島素拮抗;降低卵巢、腎上腺來源雄激素,逆轉(zhuǎn)神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝網(wǎng)絡(luò)的失控,促使排卵和減肥[13].本研究結(jié)果表示清楚,天癸膠囊與格華止比擬,能明顯改善月經(jīng)周期,恢復(fù)排卵率,明顯降低FSH及T水平;提高PCOS患者的胰島素敏感性,與格華止均能降低HOMA-IR.天癸膠囊能明顯降低PCOS患者血TC水平,而格華止固然也能明顯降低TC水平,但同時也明顯升高了LDL的含量,這對于血脂代謝平衡是不利的.天癸膠囊較格華止能明顯縮小卵巢的體積,可能對于卵泡膜細(xì)胞過度增生有抑制作用.天癸膠囊與達(dá)英-35比擬,能明顯降低患者體重,而達(dá)英-35可使患者體重增加;與達(dá)英-35均有較好的降雄激素作用;在糖代謝研究方面:天癸膠囊對OGTT影響不大,能明顯降低HOMA-IR,加強(qiáng)胰島素敏感性;而達(dá)英-35在0、30min血糖升高較明顯,對胰島素抵抗情況無顯著改善;在脂代謝方面,天癸膠囊較達(dá)英-35比擬能顯著降低總膽固醇含量,達(dá)英-35治療后對血中TC、TG有升高趨勢,而且還能降低HDL含量,升高LDL水平,這對于甾體激素的合成和分泌平衡是不利的.另外,天癸膠囊與達(dá)英都能夠使卵巢的體積明顯縮小,減輕卵巢的多囊性改變.治療經(jīng)過中,天癸膠囊組未見明顯不良反響,而格華止組及達(dá)英-35組治療后有輕度不良反響,講明天癸膠囊可長期用于治療PCOS.以下為參考文獻(xiàn)[1]崔樂英.達(dá)英-35二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征[J].醫(yī)藥論壇雜志,2007,28(10):34-35.[2]陳曉燕,鄭建淮,曹纘孫.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征28例療效分析[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2002,7(18):417-419.[3]趙軍,林金菊,葉碧綠,等.復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征伴不育初探[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2001,10(3):164-166.[4]RotterdemESHRE/ASRMSponsoredPCOSConsensusWorkshopGroup.Revised2003consensusondiagnosticcriteriaandlong-termhealthriskstorelatedpolycysticova-rysyndrome[J].HumReprod,2004,19(1):41-47.[5]ZhouBF.PredictivevaluesofbodymassindexandwaistcircumferenceforriskfactorsofcertainrelateddiseasesinChineseadults-studyonoptimalcut-offpointsofbodymassindexandwaistcircumferenceinChineseadults[J].BiomedEnvironSci,2002,15(1):83-96.[6]DeFronzoRA,AndresR,AndresR.Glucoseclamptech-nique:ametho