第十六章靶向制劑課件①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活；第十六章靶向制劑第十六章靶向制劑藥物作用：治療作用與不良反應(yīng)不良反應(yīng)：原因？藥物的選擇性鹽酸多柔比星：急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤等惡性腫瘤不良反應(yīng)：骨髓抑制和口腔潰瘍；心臟毒性；胃腸道反應(yīng)等藥物作用：（1）靶向制劑的概念 熟練掌握 （2）靶向制劑的特點(diǎn)掌握（3）被動(dòng)靶向制劑 了解 （4）主動(dòng)靶向制劑 了解 （5）物理化學(xué)靶向制劑了解 （1）靶向制劑的概念 熟練掌握 第三節(jié)靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugsystem,TDS)，是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血藥循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向)、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁場(chǎng))，將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞。一、概述第三節(jié)靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targ靶向制劑特點(diǎn)定位濃集控制釋藥提高藥效、降低毒性提高病人用藥的順應(yīng)性。靶向制劑特點(diǎn)定位濃集靶向制劑適用于：①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度小；②生物藥劑學(xué)方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；③藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；④臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。靶向制劑適用于：①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度?。话邢蛑苿┑娜兀撼晒Φ陌邢蛑苿?yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物降解三個(gè)要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無(wú)遺留的毒副作用。靶向制劑的三要素：成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及靶向制劑的分類按分布水平可分為三級(jí)。一級(jí)指到達(dá)靶組織或靶器官，二級(jí)指到達(dá)細(xì)胞，三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位。按靶向性原動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑等。靶向制劑的分類按分布水平可分為三級(jí)。一級(jí)指到達(dá)靶組織或靶器官二、被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體，使藥物被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。

乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動(dòng)靶向制劑的載體。二、被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體，使藥物被生理過(guò)程自然（一）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞疾病。同時(shí)可明顯降低藥物的毒性。

脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。（一）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬（二）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實(shí)現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。

W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定向性，但兩者程度不同。乳劑中藥物的釋放機(jī)制主要有透過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散、通過(guò)載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^(guò)油膜或通過(guò)復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運(yùn)等。乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對(duì)靶向性有影響。（二）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜（三）微球藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。

小于3μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于7μm的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機(jī)制為擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用（四）納米粒納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在某些腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒在體內(nèi)的分布與消除也不同。（四）納米粒納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系三、主動(dòng)靶向制劑是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。修飾方法：①表面修飾；②連接特定的配體；③連接單克隆抗體。三、主動(dòng)靶向制劑是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（1）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（2）免疫脂質(zhì)體（3）糖基修飾的脂質(zhì)體2.修飾的納米乳3.修飾的微球4.修飾的納米球（1）聚乙二醇修飾的納米球（2）免疫納米球（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug）是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug1.前體藥物（prodrug）（1）抗癌藥前體藥物（2）腦部靶向前體藥物（3）結(jié)腸靶向前體藥物1.前體藥物（prodrug）（1）抗癌藥前體藥物四、物理化學(xué)靶向制劑

采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。1.磁性微球磁性微球可用一步法或兩步法制備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制備微球，再將微球磁化。2.磁性納米囊（一）磁性靶向制劑四、物理化學(xué)靶向制劑采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過(guò)動(dòng)脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。栓塞的目的是阻斷對(duì)靶區(qū)的供血和營(yíng)養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。（二）栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對(duì)靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實(shí)現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時(shí)進(jìn)行，也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)狀況，進(jìn)行控制治療的理想狀態(tài)。（三）熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對(duì)靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部溫1.熱敏脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層從膠晶態(tài)過(guò)渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。2.熱敏免疫脂質(zhì)體在熱敏脂質(zhì)體膜上將抗體交聯(lián)，可得熱敏免疫脂質(zhì)體，在交聯(lián)抗體的同時(shí)，可完成對(duì)水溶性藥物的包封。這種脂質(zhì)體同時(shí)具有物理化學(xué)靶向與主動(dòng)靶向的雙重作用。1.熱敏脂質(zhì)體1.pH敏感脂質(zhì)體腫瘤間質(zhì)液的pH值顯著地低于周圍正常組織，故設(shè)計(jì)敏感脂質(zhì)體可達(dá)到靶向遞藥目的。2.pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（四）pH敏感的靶向制劑1.pH敏感脂質(zhì)體（四）pH敏感的靶向制劑1．下列哪個(gè)屬于物理化學(xué)靶向制劑()A．脂質(zhì)體B．微球C．復(fù)合乳劑D．毫微粒E．磁性納米囊正確答案:E1．下列哪個(gè)屬于物理化學(xué)靶向制劑()正確答案:E2．下列哪個(gè)屬于主動(dòng)靶向制劑()A．磁性微球B．磁性納米囊C．脂質(zhì)體D．毫微粒E．前體藥物

正確答案:E2．下列哪個(gè)屬于主動(dòng)靶向制劑()正確答案:E3．下列哪個(gè)不屬于靶向制劑的特點(diǎn)()A．速釋性B．定位濃集C．控制釋藥D．提高藥效、降低毒性E．提高病人用藥的順應(yīng)性正確答案:A3．下列哪個(gè)不屬于靶向制劑的特點(diǎn)()正確答ENDEND第十六章靶向制劑課件①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活；第十六章靶向制劑第十六章靶向制劑藥物作用：治療作用與不良反應(yīng)不良反應(yīng)：原因？藥物的選擇性鹽酸多柔比星：急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤等惡性腫瘤不良反應(yīng)：骨髓抑制和口腔潰瘍；心臟毒性；胃腸道反應(yīng)等藥物作用：（1）靶向制劑的概念 熟練掌握 （2）靶向制劑的特點(diǎn)掌握（3）被動(dòng)靶向制劑 了解 （4）主動(dòng)靶向制劑 了解 （5）物理化學(xué)靶向制劑了解 （1）靶向制劑的概念 熟練掌握 第三節(jié)靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugsystem,TDS)，是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血藥循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向)、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁場(chǎng))，將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞。一、概述第三節(jié)靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targ靶向制劑特點(diǎn)定位濃集控制釋藥提高藥效、降低毒性提高病人用藥的順應(yīng)性。靶向制劑特點(diǎn)定位濃集靶向制劑適用于：①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度??；②生物藥劑學(xué)方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；③藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；④臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。靶向制劑適用于：①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度?。话邢蛑苿┑娜兀撼晒Φ陌邢蛑苿?yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物降解三個(gè)要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無(wú)遺留的毒副作用。靶向制劑的三要素：成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及靶向制劑的分類按分布水平可分為三級(jí)。一級(jí)指到達(dá)靶組織或靶器官，二級(jí)指到達(dá)細(xì)胞，三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位。按靶向性原動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑等。靶向制劑的分類按分布水平可分為三級(jí)。一級(jí)指到達(dá)靶組織或靶器官二、被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體，使藥物被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。

乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動(dòng)靶向制劑的載體。二、被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體，使藥物被生理過(guò)程自然（一）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞疾病。同時(shí)可明顯降低藥物的毒性。

脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。（一）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬（二）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實(shí)現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。

W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定向性，但兩者程度不同。乳劑中藥物的釋放機(jī)制主要有透過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散、通過(guò)載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^(guò)油膜或通過(guò)復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運(yùn)等。乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對(duì)靶向性有影響。（二）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜（三）微球藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。

小于3μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于7μm的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機(jī)制為擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用（四）納米粒納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%)，少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在某些腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒在體內(nèi)的分布與消除也不同。（四）納米粒納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系三、主動(dòng)靶向制劑是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。修飾方法：①表面修飾；②連接特定的配體；③連接單克隆抗體。三、主動(dòng)靶向制劑是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（1）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（2）免疫脂質(zhì)體（3）糖基修飾的脂質(zhì)體2.修飾的納米乳3.修飾的微球4.修飾的納米球（1）聚乙二醇修飾的納米球（2）免疫納米球（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug）是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug1.前體藥物（prodrug）（1）抗癌藥前體藥物（2）腦部靶向前體藥物（3）結(jié)腸靶向前體藥物1.前體藥物（prodrug）（1）抗癌藥前體藥物四、物理化學(xué)靶向制劑

采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。1.磁性微球磁性微球可用一步法或兩步法制備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制備微球，再將微球磁化。2.磁性納米囊（一）磁性靶向制劑四、物理化學(xué)靶向制劑采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過(guò)動(dòng)脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。栓塞的目的是阻斷對(duì)靶區(qū)的供血和營(yíng)養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。（二）栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對(duì)靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部