晚期頭頸部鱗癌的內科治療湖北省腫瘤醫(yī)院內科于丁

晚期頭頸部鱗癌的內科治療湖北省腫瘤醫(yī)院內科哪些是頭頸部癌從顱底到鎖骨上、頸椎前的所有惡性腫瘤（頭面部軟組織、耳鼻咽喉、口腔、頸部軟組織及甲狀腺等部位的惡性腫瘤）我國以鼻咽癌占首位歐美以喉癌占首位病理以鱗癌為主哪些是頭頸部癌從顱底到鎖骨上、頸椎前的所有惡性腫瘤頭頸部癌的治療早期以局部治療為主（手術、放療）5年生存率達80%，并非需要全身治療晚期患者（不能手術和放療）只能全身藥物治療療效還很不理想頭頸部癌的治療早期以局部治療為主（手術、放療）NCIHeadandNeckCancersResearchInvestment

LastupdatedDecember2007

NCIHeadandNeckCancersReseLastupdatedDecember2007

LastupdatedDecember2007頭頸部癌的藥物治療配合局部治療的誘導化療同步放化療晚期復發(fā)和轉移患者的化療新化療藥、分子靶向藥物治療頭頸部癌的藥物治療配合局部治療的誘導化療晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件DoseEscalationStudyofNDPwith5-FUinCombination

withAlternatingRadiotherapyinPatientswithHNCN=52StageII-IV(M0)PS0-2R36GY5FU700mg/m2/days1–5NDP120mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP140mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP150mg/m2day6JpnJClinOncol2007;37(3)DoseEscalationStudyofNDPwRESULTS(PFS)75%(95%CI:61–92%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(PFS)75%(95%CI:61RESULTS(OS)77%(95%CI:66–90%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(OS)77%(95%CI:66–AdverseeffectsofchemoradiationJpnJClinOncol2007;37(3)AdverseeffectsofchemoradiatNDP治療頭頸部復發(fā)癌的研究N=32StageIII-IVPS0-1NDP80mg/m2day1NDP80mg/m2day1UFT400mg/天，分2次服用

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)NDP治療頭頸部復發(fā)癌的研究N=32NDP80mg/m2療效級別與生存曲線

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)療效級別與生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)之前有無接受順鉑治療與生存曲線

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)之前有無接受順鉑治療與生存曲線久保田彰古川まどか河野敏

PS與生存曲線

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)PS與生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)復發(fā)形式與生存曲線

—局部或淋巴結轉移????遠處轉移久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)復發(fā)形式與生存曲線—局部或淋巴結轉移久保田彰有無聯(lián)合UFT與生存曲線

—聯(lián)合UFT??NDP單藥久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)有無聯(lián)合UFT與生存曲線—聯(lián)合UFT久保田彰古NDP與姑息治療的生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)NDP與姑息治療的生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小西妥昔單抗用于

頭頸部鱗狀細胞癌

西妥昔單抗用于

頭頸部鱗狀細胞癌EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤95-100神經膠質瘤40-63結腸癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47腎癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤9EGFR表達對頭頸部鱗癌預后的意義EGFR和TGF

的高水平表達將會降低無病生存和總生存EGFR表達TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.20無病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術后年數(shù)p=0.0001低度中度高度1.00.20無病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術后年數(shù)Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832EGFR表達對頭頸部鱗癌預后的意義EGFR和TGF的高EGFR表達與預后不良相關頭頸部癌的EGFR表達率為90-100%EGFR與以下情況相關:無病生存降低總生存降低轉移/侵襲風險增加EGFR表達與預后不良相關頭頸部癌的EGFR表達率為JamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,

RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,

MerrillKies,JoseBaselga,KianAng高劑量放療±西妥昔單抗

治療局部晚期SCCHN的

III期臨床研究

BONNERBonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]JamesBonner,PaulHarari,Jor分層Karnofsky評分: 90-100vs.60-80區(qū)域淋巴結:

陰性vs.陽性腫瘤分期: AJCCT1-3vs.T4放療分割*:

同步增強 vs.每日一次 vs.每日兩次Arm2(RT+E)放療+西妥昔單抗每周方案隨機分組Arm1(RT)放療

25*研究者選擇BONNER研究－治療方案Bonneretal,ASCO2004研究入組424名患者參加國家:歐洲，美國，澳大利亞，南美洲，新西蘭，以色列分層Arm2(RT+E)隨Arm1(RT)25*研BONNER研究－研究結果

JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,RT+E(N=213)RT(N=211)P-value總有效率74%64%0.022年無疾病生存率46%42%0.043年無疾病生存率37%31%中位局部控制時間24.4月14.9月0.005中位總生存期49.0月29.3月0.03中位PFS17.1月12.4月0.06BONNER研究－研究結果JAMESBONNER,NBONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放療

(n=211)局部疾病控制率

(%)100806040200010203040506070放療(n=213)14.924.4風險比=0.68(95%CI:0.52to0.89)Logrankp=0.005

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放療

(n=2BONNER研究－總生存期C225+放療

(n=211)總生存率(%)100806040200010203040506070月放療(n=211)29.349.0風險比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Logrankp=0.03

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－總生存期總生存率(%)100806040與單放療比，西妥昔單抗聯(lián)放療提高保喉率Bonneretal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5533UpdatedinformationpresentedatASCO2005療效放療單用%(n=78)C225+放療%(n=93)局部控制:(months)One-yearTwo-year124934166044總生存:Median(months)Two-yearsurvivalThree-yearsurvival214839235043保喉率:Two-yearThree-year80779087局部控制:隨訪時未出現(xiàn)局部疾病進展與單放療比，西妥昔單抗聯(lián)放療提高保喉率Bonnereta1.0006121824303642485460時間（月）風險比=0.62;p=0.13患者喉切除7812RT938C225+RT

西妥昔單抗可明顯增加保喉率Bonner,etal.JClinOncol.ASCOAnnualMeetingProceedings2005;23:[AbstractNo.5533].UpdatedinformationpresentedatASCO(poster)1.0BONNER研究－安全性不會增加放療引起的急性副作用研究顯示用或不用愛必妥，3/4級黏膜炎的發(fā)生率相似C225的主要副作用是EGFR靶向治療中出現(xiàn)的痤瘡樣皮疹BonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]BONNER研究－安全性BonnerJ,etal.N與同步放化療相比，C225聯(lián)合放療延長了

局部晚期SCCHN患者的生存Bonneretal.NEnglJMed2006;354:567-578;Denisetal.JClinOncol2004;22:69-76;HugueninPetal.JClinOncol2004;22:4665-4673;Semrauetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;InPress與同步放化療相比，C225聯(lián)合放療延長了

局部晚期SCCH放療C225用于局部晚期SCCHN:總結與單用高劑量放療相比，C225聯(lián)合高劑量放療具有顯著的療效獲益BonnerJ,AngK.NEnglJMed2006;354:567–578延長生存近20個月死亡風險降低26%+C225局部復發(fā)風險降低32%未增加放療相關的急性毒性反應放療C225用于局部晚期SCCHN:總結與單用高劑量放西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的方案用于

復發(fā)或轉移性SCCHN一線治療

延長了患者的生存——

隨機III期臨床研究

(EXTREME)

JanB.VermorkenR.Mesia,E.Vega,E.Remenar,R.Hitt,

A.Kawecki,S.Rottey,N.Amellal,

D.Cupissol,L.Licitra

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的方案用于

復發(fā)或轉移性SCCHN一EXTREME

研究多中心隨機III期臨床研究治療:鉑類(順鉑或卡鉑)加5-FU,

聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗在歐洲17個國家的80個中心進行入組時無需做EGFR檢測患者根據一下因素分層:既往化療KPS(<80vs≥80)

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究多中心隨機III期臨床研究2007EXTREME

研究設計A

組Cetuximab400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly+carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesB

組carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesNo

treatmentCetuximab隨機分組PD

或毒性不可耐受最多6個周期的化療

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究設計A組B組NotreatmentEXTREME研究統(tǒng)計學因素假設中位生存期從7.5個月增加至9.5個月80%效能,alpha=5%(two-sided)

=>統(tǒng)計分析需要340個事件研究時間:34個月(20monthaccrual)1:1隨機分組5%的患者失訪

=>420例患者入組研究

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究統(tǒng)計學因素2007.ASCOannuEXTREME研究研究終點

主要終點:總生存(OS)

次要終點:療效持續(xù)時間TTP有效率(RR)生活質量(QoL)安全性

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究研究終點主要終點:2007.ASCOEXTREME

研究患者和疾病特征Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220中位年齡,years(range)56(37-80)57(33-78)男性/女性(%)89/1192/8復發(fā)/轉移(%):

局部復發(fā)

遠處轉移*54465446

原發(fā)性遠處轉移(%)

8

7

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究患者和疾病特征Cetuximab+PEXTREME

研究:

預后因素Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220KPS(%): <80 ≥80

12881189原發(fā)腫瘤部位(%):

口腔/下咽

其他

3367

3565腫瘤分級(%):

良好/中等區(qū)分

區(qū)分不良Nototherwisespecified582121642115既往化療(%):4136既往放療(%):7780

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:預后因素Cetuximab+Pl10.1mo7.4mo10.1mo7.4moEXTREME

研究3/4級副反應事件

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究3/4級副反應事件2007.ASCOOverallsurvival–亞組分析<65years(n=365)≥65years(n=77)KPS<80(n=52)KPS≥80(n=390)Cisplatin(n=284)Carboplatin(n=149)Chemotherapy(n=170)Radiotherapy(n=348)Oralcavity/Hypopharynx(n=150)Other(n=292)Well/Moderatelydifferentiated(n=269)Poorlydifferentiated(n=92)Benefitundercetuximab+CTXBenefitunderCTXaloneHRand95%CI10.110AgeKPSPlatinumregimenPrevioustreatmentPrimarytumorsiteTumorgradingSubgroup(numberofpatients)MedianOS(months):Cet+CTXvsCTX9.1vs7.810.5vs7.36.3vs4.410.6vs7.910.6vs7.39.7vs8.39.8vs7.99.5vs7.110.4vs5.09.8vs8.29.5vs6.510.8vs9.410.1vs7.4Hazardratio[95%CI]0.74[0.59,0.94]1.07[0.65,1.77]1.14[0.64,2.04]0.75[0.60,0.94]0.69[0.53,0.91]0.98[0.69,1.41]0.86[0.61,1.21]0.77[0.61,0.98]0.67[0.47,0.97]0.86[0.66,1.12]0.72[0.55,0.94]1.00[0.62,1.60]Allpatients(n=442)0.797[0.644,0.986]

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091Overallsurvival–亞組分析<65yeEXTREME

研究:結論西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的化療用于R/MSCCHN一線治療可顯著延長患者的生存期。(HR:0.797;p=0.036)與單用化療組相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療組的中位生存期延長了2.7個月(7.4

個月to10.1個月)中期安全性分析顯示,愛必妥并未改變鉑類為基礎化療的特征性副反應這是25年來首個在R/MSCCHN

治療中的生存獲益超過鉑類為基礎化療的全身治療方案

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:結論西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的化療用西妥昔單抗用于

一線治療失敗的R&MSCCHN的

薈萃分析VermorkenJ,BourhisJ,TrigoJ,KiesM,LeonX,MueserM,AmellalN,SchuelerA,BaselgaJVermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5505西妥昔單抗用于

一線治療失敗的R&MSCCHN的

薈萃Trigo1Baselga2Herbst3León4C225用于一線治療失敗R&MSCCHN的

薈萃分析-研究設計Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Le?n,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424以鉑類藥物為基礎治療的患者出現(xiàn)疾病進展復發(fā)和/或轉移性SCCHNC225初始每周400mg/m2隨后250mg/m250%的患者于疾病進展后接受C225+順鉑/卡鉑治療C225初始每周400mg/m2隨后250mg/m2+順鉑/卡鉑C225初始每周400mg/m2，之后250mg/m2×4療程+順鉑75或100mg/m2，q3wkBSC或單藥治療/聯(lián)合治療CT或RTC225單藥治療直至疾病進展疾病穩(wěn)定或治療有效Trigo1Baselga2Herbst3León4C225Vermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S)TreatmentNOverallresponseCR+PR(%)DiseasecontrolCR+PR+SD(%)MedianOSmonthsMedianTTPmonthsC225單藥10313465.92.3C225+順鉑/卡鉑9610536.12.8C225+順鉑7910565.22.2歷史對照:所有患者1513153.4N/A僅接受化療的患者43093.6N/A鉑類失敗的R&MSCCHN的二線治療中

C225為基礎的治療較傳統(tǒng)治療更為有效Vermorkenetal.JClinOncol

C225單藥治療

C225/順/卡鉑

C225/順鉑回顧性分析(所有患者)分析的局限性:使用了歷史對照組

Vermorken.JB,ASCO2005C225用于一線治療失敗R&MSCCHN的

薈萃分析-總生存期C225單藥治療分析的局限性:使用了歷史對照組VermC225+platinum

和單獨使用C225的臨床療效比較

回顧性分析(所有患者)4C225+

CDDP3C225+

CDDP/

carboplatin2C225NA5.9中位OS中位TTP時間（月）1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488s[AbstractNo.5502];2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Le?n,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424C225+platinum

和單獨使用C225的臨床療效Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–55871.00時間(月)0369121518212427比例0級1級2/3級發(fā)生事件的例數(shù)中位生存期[95%CI]2.2個月[1.9–4.3]27(96%)0級24(100%)5.4個月[2.7–6.7]

1級25(93%)7.1個月[4.1–11.1]

2/3級總生存期與皮疹的嚴重程度相關Herbst,etal.JClinOncol20泰欣生?治療鼻咽鱗狀細胞癌

泰欣生國內注冊性Ⅱ期臨床研究泰欣生?治療鼻咽鱗狀細胞癌

泰欣生國內注冊性Ⅱ期臨床研究泰欣生?是一個針對EGFR的單抗藥物，通過與EGFR胞外區(qū)域3A表位結合，競爭性抑制配體與EGFR的結合，使受體失去活性：IgG1型單克隆抗體，分子量為150KD人源化程度高：95％人的成分激發(fā)ADCC和CDC效應抑制腫瘤細胞比內源性配體親合力更高（Kd=10-9）泰欣生?概述泰欣生?是一個針對EGFR的單抗藥物，通過與EGFR胞外區(qū)域EGFR中、強表達試驗終點：療效、安全性晚期初治鼻咽鱗狀細胞癌患者（n=137）1:1隨機分組

泰欣生＋RT（n=70）RT（n=67）泰欣生?治療鼻咽癌臨床研究徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2007EGFR中、強表達晚期初治鼻咽鱗狀細胞癌患者（n=137）1臨床試驗方法藥物使用方法泰欣生100mg/人/次，配制在250ml生理鹽水中，靜脈滴注，時間不少于60分鐘注射時間：放療第1天，之后每周1次（共7~8次），與放療同步結束放療劑量鼻咽部：根治劑量：70-76Gy/7-8W頸部LN：根治劑量：70Gy/7-8W徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2007臨床試驗方法藥物使用方法徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志評價時間組別試驗組（％）對照組（％）P值腫瘤完全緩解率（CR）療終65.6327.270.01療后5周87.5042.42<0.01療后17周90.6351.52<0.01臨床療效評價時間組別試驗組（％）對照組（％）P值腫瘤完全療終65.6療效分析遠轉率生存質量徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2007療效分析遠轉率生存質量徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,P<0.05RT+泰欣生：3Y84.29%RT：3Y77.61%（月）徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2007總生存比較P<0.05RT+泰欣生：3Y84.29%RT：3Y77泰欣生?治療頭頸部鱗癌

泰欣生?治療頭頸部鱗癌

TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).泰欣生?治療頭頸癌臨床研究晚期初治無法切除的頭頸部鱗癌患者（n=24）泰欣生劑量遞增（50、100、200、400mg/周×6周）放療（2Gy/天×5天/周×6周）EGFR3＋主要終點：安全性次要終點：藥物零級動力學劑量的療效研究單位：古巴分子免疫學中心等機構TaniaCrombet,etal.Journal治療方法總有效率放療＋泰欣生87.5%客觀療效分析總有效率TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).治療方法總有效率放療＋泰欣生87.5%客觀療效分析總有治療方法中位生存期3年存活率放療＋泰欣生44.366.7％生存期分析最優(yōu)劑量組（200、400mg）TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).治療中位生3年存放療＋泰欣生44.366.7％生存期分析試驗中最常見不良反應為發(fā)熱、低血壓、寒顫，未見皮疹和過敏性毒性反應。與泰欣生?相關的不良反應50mg(n=3)100mg(n=3)200mg(n=8)400mg(n=8)G1/2G3G1/2G3G1/2G3G1/2G3發(fā)燒——2—3—3—低血壓——2—1—4—震顫——1—5—4—肌痛——1—2—2—頭痛————2—3—嗜睡————1——1定向力障礙————1—1—寒戰(zhàn)——————1—血尿————1—1—嘔吐——————1—異常血清肌酸酐——————1—貧血——————2—TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).試驗中最常見不良反應為發(fā)熱、低血壓、寒顫，未見皮疹和過敏性泰欣生?治療頭頸部鱗癌76例Ⅲ、Ⅳa頭頸癌患者放療＋化療(Cisplatin)＋泰欣生（200mg）n=20放療(60-66Gy)，n=19放療＋化療(Cisplatin)，n=20放療＋泰欣生（200mg），n=17B.K.Reddy,etal.ASTRO2007隨機分組泰欣生?治療頭頸部鱗癌76例Ⅲ、Ⅳa放療＋化療(Cispla療后第24周響應RT(n=19)RT+泰欣生

(n=17)P值患者數(shù)（例）%患者數(shù)（例）%CR631.581270.590.044PR15.2615.881.000SD15.26--1.000PD1157.89423.530.049OR736.84%1376.470.023RT組客觀療效分析B.K.Reddy,etal.ASTRO2007療后第24周RTRT+泰欣生P值患者數(shù)（例）%患者數(shù)療后第24周響應RT+CT(n=20)CT+RT+泰欣生(n=20)P值患者數(shù)（例）%患者數(shù)（例）%CR147018900.375PR002100.489SD-----PD630000.033OR147020100.000.020CT+RT組客觀療效分析B.K.Reddy,etal.ASTRO2007療后第24周RT+CTCT+RT+泰欣生P值患者數(shù)（例總生存率獲益情況組別生存率（%）RT57.9RT＋泰欣生64.7RT＋CT70RT＋CT＋泰欣生9515個月生存率B.K.Reddy,etal.ASTRO2007總生存率獲益情況組別生存率（%）RT57.9RT＋泰欣生6中位生存時間（RT/RT+Nimo）RT:MST12.70MRT+Nimo:MST10.37MRTRT+Nimo中位生存時間（RT/RT+Nimo）RT:MST12.7CCRT+Nimo:MSTNACCRT:MST25.37M中位生存時間（CCRT/CCRT+Nimo）CCRTCCRT+NimoCCRT+Nimo:MSTNACCRT:MST25.晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件THANKYOU!THANKYOU!

晚期頭頸部鱗癌的內科治療湖北省腫瘤醫(yī)院內科于丁

晚期頭頸部鱗癌的內科治療湖北省腫瘤醫(yī)院內科哪些是頭頸部癌從顱底到鎖骨上、頸椎前的所有惡性腫瘤（頭面部軟組織、耳鼻咽喉、口腔、頸部軟組織及甲狀腺等部位的惡性腫瘤）我國以鼻咽癌占首位歐美以喉癌占首位病理以鱗癌為主哪些是頭頸部癌從顱底到鎖骨上、頸椎前的所有惡性腫瘤頭頸部癌的治療早期以局部治療為主（手術、放療）5年生存率達80%，并非需要全身治療晚期患者（不能手術和放療）只能全身藥物治療療效還很不理想頭頸部癌的治療早期以局部治療為主（手術、放療）NCIHeadandNeckCancersResearchInvestment

LastupdatedDecember2007

NCIHeadandNeckCancersReseLastupdatedDecember2007

LastupdatedDecember2007頭頸部癌的藥物治療配合局部治療的誘導化療同步放化療晚期復發(fā)和轉移患者的化療新化療藥、分子靶向藥物治療頭頸部癌的藥物治療配合局部治療的誘導化療晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件晚期頭頸部鱗癌的內科治療課件DoseEscalationStudyofNDPwith5-FUinCombination

withAlternatingRadiotherapyinPatientswithHNCN=52StageII-IV(M0)PS0-2R36GY5FU700mg/m2/days1–5NDP120mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP140mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP150mg/m2day6JpnJClinOncol2007;37(3)DoseEscalationStudyofNDPwRESULTS(PFS)75%(95%CI:61–92%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(PFS)75%(95%CI:61RESULTS(OS)77%(95%CI:66–90%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(OS)77%(95%CI:66–AdverseeffectsofchemoradiationJpnJClinOncol2007;37(3)AdverseeffectsofchemoradiatNDP治療頭頸部復發(fā)癌的研究N=32StageIII-IVPS0-1NDP80mg/m2day1NDP80mg/m2day1UFT400mg/天，分2次服用

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)NDP治療頭頸部復發(fā)癌的研究N=32NDP80mg/m2療效級別與生存曲線

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)療效級別與生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)之前有無接受順鉑治療與生存曲線

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)之前有無接受順鉑治療與生存曲線久保田彰古川まどか河野敏

PS與生存曲線

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)PS與生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)復發(fā)形式與生存曲線

—局部或淋巴結轉移????遠處轉移久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)復發(fā)形式與生存曲線—局部或淋巴結轉移久保田彰有無聯(lián)合UFT與生存曲線

—聯(lián)合UFT??NDP單藥久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)有無聯(lián)合UFT與生存曲線—聯(lián)合UFT久保田彰古NDP與姑息治療的生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小松正規(guī)NDP與姑息治療的生存曲線久保田彰古川まどか河野敏朗小西妥昔單抗用于

頭頸部鱗狀細胞癌

西妥昔單抗用于

頭頸部鱗狀細胞癌EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤95-100神經膠質瘤40-63結腸癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47腎癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤9EGFR表達對頭頸部鱗癌預后的意義EGFR和TGF

的高水平表達將會降低無病生存和總生存EGFR表達TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.20無病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術后年數(shù)p=0.0001低度中度高度1.00.20無病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術后年數(shù)Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832EGFR表達對頭頸部鱗癌預后的意義EGFR和TGF的高EGFR表達與預后不良相關頭頸部癌的EGFR表達率為90-100%EGFR與以下情況相關:無病生存降低總生存降低轉移/侵襲風險增加EGFR表達與預后不良相關頭頸部癌的EGFR表達率為JamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,

RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,

MerrillKies,JoseBaselga,KianAng高劑量放療±西妥昔單抗

治療局部晚期SCCHN的

III期臨床研究

BONNERBonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]JamesBonner,PaulHarari,Jor分層Karnofsky評分: 90-100vs.60-80區(qū)域淋巴結:

陰性vs.陽性腫瘤分期: AJCCT1-3vs.T4放療分割*:

同步增強 vs.每日一次 vs.每日兩次Arm2(RT+E)放療+西妥昔單抗每周方案隨機分組Arm1(RT)放療

100*研究者選擇BONNER研究－治療方案Bonneretal,ASCO2004研究入組424名患者參加國家:歐洲，美國，澳大利亞，南美洲，新西蘭，以色列分層Arm2(RT+E)隨Arm1(RT)25*研BONNER研究－研究結果

JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,RT+E(N=213)RT(N=211)P-value總有效率74%64%0.022年無疾病生存率46%42%0.043年無疾病生存率37%31%中位局部控制時間24.4月14.9月0.005中位總生存期49.0月29.3月0.03中位PFS17.1月12.4月0.06BONNER研究－研究結果JAMESBONNER,NBONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放療

(n=211)局部疾病控制率

(%)100806040200010203040506070放療(n=213)14.924.4風險比=0.68(95%CI:0.52to0.89)Logrankp=0.005

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放療

(n=2BONNER研究－總生存期C225+放療

(n=211)總生存率(%)100806040200010203040506070月放療(n=211)29.349.0風險比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Logrankp=0.03

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－總生存期總生存率(%)100806040與單放療比，西妥昔單抗聯(lián)放療提高保喉率Bonneretal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5533UpdatedinformationpresentedatASCO2005療效放療單用%(n=78)C225+放療%(n=93)局部控制:(months)One-yearTwo-year124934166044總生存:Median(months)Two-yearsurvivalThree-yearsurvival214839235043保喉率:Two-yearThree-year80779087局部控制:隨訪時未出現(xiàn)局部疾病進展與單放療比，西妥昔單抗聯(lián)放療提高保喉率Bonnereta1.0006121824303642485460時間（月）風險比=0.62;p=0.13患者喉切除7812RT938C225+RT

西妥昔單抗可明顯增加保喉率Bonner,etal.JClinOncol.ASCOAnnualMeetingProceedings2005;23:[AbstractNo.5533].UpdatedinformationpresentedatASCO(poster)1.0BONNER研究－安全性不會增加放療引起的急性副作用研究顯示用或不用愛必妥，3/4級黏膜炎的發(fā)生率相似C225的主要副作用是EGFR靶向治療中出現(xiàn)的痤瘡樣皮疹BonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]BONNER研究－安全性BonnerJ,etal.N與同步放化療相比，C225聯(lián)合放療延長了

局部晚期SCCHN患者的生存Bonneretal.NEnglJMed2006;354:567-578;Denisetal.JClinOncol2004;22:69-76;HugueninPetal.JClinOncol2004;22:4665-4673;Semrauetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;InPress與同步放化療相比，C225聯(lián)合放療延長了

局部晚期SCCH放療C225用于局部晚期SCCHN:總結與單用高劑量放療相比，C225聯(lián)合高劑量放療具有顯著的療效獲益BonnerJ,AngK.NEnglJMed2006;354:567–578延長生存近20個月死亡風險降低26%+C225局部復發(fā)風險降低32%未增加放療相關的急性毒性反應放療C225用于局部晚期SCCHN:總結與單用高劑量放西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的方案用于

復發(fā)或轉移性SCCHN一線治療

延長了患者的生存——

隨機III期臨床研究

(EXTREME)

JanB.VermorkenR.Mesia,E.Vega,E.Remenar,R.Hitt,

A.Kawecki,S.Rottey,N.Amellal,

D.Cupissol,L.Licitra

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的方案用于

復發(fā)或轉移性SCCHN一EXTREME

研究多中心隨機III期臨床研究治療:鉑類(順鉑或卡鉑)加5-FU,

聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗在歐洲17個國家的80個中心進行入組時無需做EGFR檢測患者根據一下因素分層:既往化療KPS(<80vs≥80)

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究多中心隨機III期臨床研究2007EXTREME

研究設計A

組Cetuximab400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly+carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesB

組carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesNo

treatmentCetuximab隨機分組PD

或毒性不可耐受最多6個周期的化療

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究設計A組B組NotreatmentEXTREME研究統(tǒng)計學因素假設中位生存期從7.5個月增加至9.5個月80%效能,alpha=5%(two-sided)

=>統(tǒng)計分析需要340個事件研究時間:34個月(20monthaccrual)1:1隨機分組5%的患者失訪

=>420例患者入組研究

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究統(tǒng)計學因素2007.ASCOannuEXTREME研究研究終點

主要終點:總生存(OS)

次要終點:療效持續(xù)時間TTP有效率(RR)生活質量(QoL)安全性

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究研究終點主要終點:2007.ASCOEXTREME

研究患者和疾病特征Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220中位年齡,years(range)56(37-80)57(33-78)男性/女性(%)89/1192/8復發(fā)/轉移(%):

局部復發(fā)

遠處轉移*54465446

原發(fā)性遠處轉移(%)

8

7

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究患者和疾病特征Cetuximab+PEXTREME

研究:

預后因素Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220KPS(%): <80 ≥80

12881189原發(fā)腫瘤部位(%):

口腔/下咽

其他

3367

3565腫瘤分級(%):

良好/中等區(qū)分

區(qū)分不良Nototherwisespecified582121642115既往化療(%):4136既往放療(%):7780

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:預后因素Cetuximab+Pl10.1mo7.4mo10.1mo7.4moEXTREME

研究3/4級副反應事件

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究3/4級副反應事件2007.ASCOOverallsurvival–亞組分析<65years(n=365)≥65years(n=77)KPS<80(n=52)KPS≥80(n=390)Cisplatin(n=284)Carboplatin(n=149)Chemotherapy(n=170)Radiotherapy(n=348)Oralcavity/Hypopharynx(n=150)Other(n=292)Well/Moderatelydifferentiated(n=269)Poorlydifferentiated(n=92)Benefitundercetuximab+CTXBenefitunderCTXaloneHRand95%CI10.110AgeKPSPlatinumregimenPrevioustreatmentPrimarytumorsiteTumorgradingSubgroup(numberofpatients)MedianOS(months):Cet+CTXvsCTX9.1vs7.810.5vs7.36.3vs4.410.6vs7.910.6vs7.39.7vs8.39.8vs7.99.5vs7.110.4vs5.09.8vs8.29.5vs6.510.8vs9.410.1vs7.4Hazardratio[95%CI]0.74[0.59,0.94]1.07[0.65,1.77]1.14[0.64,2.04]0.75[0.60,0.94]0.69[0.53,0.91]0.98[0.69,1.41]0.86[0.61,1.21]0.77[0.61,0.98]0.67[0.47,0.97]0.86[0.66,1.12]0.72[0.55,0.94]1.00[0.62,1.60]Allpatients(n=442)0.797[0.644,0.986]

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091Overallsurvival–亞組分析<65yeEXTREME

研究:結論西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的化療用于R/MSCCHN一線治療可顯著延長患者的生存期。(HR:0.797;p=0.036)與單用化療組相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療組的中位生存期延長了2.7個月(7.4

個月to10.1個月)中期安全性分析顯示,愛必妥并未改變鉑類為基礎化療的特征性副反應這是25年來首個在R/MSCCHN

治療中的生存獲益超過鉑類為基礎化療的全身治療方案

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:結論西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為基礎的化療用西妥昔單抗用于

一線治療失敗的R&MSCCHN的

薈萃分析VermorkenJ,BourhisJ,TrigoJ,KiesM,LeonX,MueserM,AmellalN,SchuelerA,BaselgaJVermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5505西妥昔單抗用于

一線治療失敗的R&MSCCHN的

薈萃Trigo1Baselga2Herbst3León4C225用于一線治療失敗R&MSCCHN的

薈萃分析-研究設計Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Le?n,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424以鉑類藥物為基礎治療的患者出現(xiàn)疾病進展復發(fā)和/或轉移性SCCHNC225初始每周400mg/m2隨后250mg/m250%的患者于疾病進展后接受C225+順鉑/卡鉑治療C225初始每周400mg/m2隨后250mg/m2+順鉑/卡鉑C225初始每周400mg/m2，之后250mg/m2×4療程+順鉑75或100mg/m2，q3wkBSC或單藥治療/聯(lián)合治療CT或RTC225單藥治療直至疾病進展疾病穩(wěn)定或治療有效Trigo1Baselga2Herbst3León4C225Vermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S)TreatmentNOverallresponseCR+PR(%)DiseasecontrolCR+PR+SD(%)MedianOSmonthsMedianTTPmonthsC225單藥10313465.92.3C225+順鉑/卡鉑9610536.12.8C225+順鉑7910565.22.2歷史對照:所有患者1513153.4N/A僅接受化療的患者43093.6N/A鉑類失敗的R&MSCCHN的二線治療中

C225為基礎的治療較傳統(tǒng)治療更為有效Vermorkenetal.JClinOncol

C225單藥治療

C225/順/卡鉑

C225/順鉑回顧性分析(所有患者)分析的局限性:使用了歷史對照組

Vermorken.JB,ASCO2005C225用于一線治療失敗R&MSCCHN的

薈萃分析-總生存期C225單藥治療分析的局限性:使用了歷史對照組VermC225+platinum

和單獨使用C225的臨床療效比較

回顧性分析(所有患者)4C225+

CDDP3C225+

CDDP/

carboplatin2C225NA5.9中位OS中位TTP時間（月）1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488s[AbstractNo.5502];2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Le?n,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424C225+platinum

和單獨使用C225的臨床療效Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–55871.00時間(月)0369121518212427比例0級1級2/3級發(fā)生事件的例數(shù)中位生存期[95%CI]2.2個月[1.9–4.3]27(96%)0級24(100%)5.4個月[2.7–6.7]

1級25(93%)7.1個月[4.1–11.1]

2/3級總生存期與皮疹的嚴重程度相關Herbst,etal.JClinOncol20泰欣生?治療鼻咽鱗狀細胞癌

泰欣生國內注冊性Ⅱ期臨床研究泰欣生?治療鼻咽鱗狀細胞癌

泰欣生國內注冊性Ⅱ期臨床研究泰欣生?是一個針對EGFR的單抗藥物，通過與EGFR胞外區(qū)域3A表位結合，競爭性抑制配體與EGFR的結合，使受體失去活性：IgG1型單克隆抗體，分子量為150KD人源化程度高：95％人的成分激發(fā)ADCC和CDC效應抑制腫瘤細胞比內源性配體親合力更高（Kd=10-9）泰欣生?概述泰欣生?是一個針對EGFR的單抗藥物，通過與EGFR胞外區(qū)域EGFR中、強表達試驗終點：療效、安全性晚期初治鼻咽鱗狀細胞癌患者（n=137）1:1隨機分組

泰欣生＋RT（n=70）RT（n=67）泰欣生?治療鼻咽癌臨床研究徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2007EGFR中、強表達晚期初治鼻咽鱗狀細胞癌患者（n=137）1臨床試驗方法藥物使用方法泰欣生100mg/人/次，配制在250ml生理鹽水中，靜脈滴注，時間不少于60分鐘注射時間：放療第1天，之后每周1次（共7~8次），與放療同步結束放療劑量鼻咽部：根治劑量：70-76Gy/7-8W頸部LN：根治劑量：70Gy/7-8W徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2007臨床試驗方法藥物使用方法徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志評價時間組別試驗組（％）對照組（％）P值腫瘤完全緩解率（CR）療終65.6327.270.01療后5周87.5042.42<0.01療后17周90.6351.52<0.01臨床療效評價時間組別試驗組（％）對照組（％）P值腫瘤完全療終65.6療效分析遠轉率生存質量徐國鎮(zhèn),高黎,等.中華腫瘤雜志,2