第十一章生物堿類藥物的分析

第一節(jié)概述一、生物堿（Alkaloids）生物堿是生物體內(nèi)含氮有機(jī)化合物的總稱第十一章生物堿類藥物的分析第一節(jié)概述一、生物堿（A典型藥物的結(jié)構(gòu)

典型藥物的結(jié)構(gòu)藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件二、生物堿類藥物的通性1.堿性季銨堿＞脂肪胺、脂環(huán)胺＞芳胺、N—芳雜環(huán)＞酰胺小檗堿＞麻黃堿、阿托品＞罌粟堿＞咖啡因嗎啡具酸堿兩性

二、生物堿類藥物的通性1.堿性2.溶解性游離生物堿不溶或難溶于水，能溶或易溶于有機(jī)溶劑，在稀酸中成鹽而溶解生物堿鹽類易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑

2.溶解性3.旋光性一般多為左旋體有效。

3.旋光性第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、特征鑒別反應(yīng)1、雙縮脲反應(yīng)

側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、特征鑒別反應(yīng)1、雙縮脲反應(yīng)2、Vitali反應(yīng)托烷生物堿

2、Vitali反應(yīng)托烷生物堿3、綠奎寧反應(yīng)

硫酸奎寧、硫酸奎尼丁4、Marquis反應(yīng)嗎啡生物堿

3、綠奎寧反應(yīng)4、Marquis反應(yīng)嗎啡5、Frohde反應(yīng)嗎啡生物堿

5、Frohde反應(yīng)嗎啡生物堿6、官能團(tuán)反應(yīng)吲哚生物堿

1）利血平+新制香草醛→玫瑰紅色2）6、官能團(tuán)反應(yīng)吲哚生物堿1）利血平+新制7、紫脲酸胺反應(yīng)黃嘌啉類生物堿

7、紫脲酸胺反應(yīng)黃嘌啉類生物堿8、還原反應(yīng)嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)8、還原反應(yīng)二、一般鑒別反應(yīng)1、沉淀反應(yīng)

常用的生物堿沉淀試劑為：（1）重金屬鹽類，如K2HgI4、KBiI4、

I2—KI、二氯化汞等；（2）大分子酸類，如磷鉬酸、硅鎢酸等。二、一般鑒別反應(yīng)1、沉淀反應(yīng)常用的生物堿沉淀試劑為：2、熔點(diǎn)測(cè)定3、顯色反應(yīng)常用的顯色試劑：濃硫酸、濃硝酸、鉬硫酸、釩硫酸、硒硫酸、甲醛硫酸等2、熔點(diǎn)測(cè)定

原料藥1原理

水溶液中滴定突躍不明顯，在非水介質(zhì)中，堿性增強(qiáng)，使滴定順利進(jìn)行第三節(jié)含量測(cè)定

一、非水溶液滴定法（非水堿量法）原料藥第三節(jié)含量測(cè)定

(1)溶劑--酸性溶劑：冰醋酸、冰醋酸+醋酐、醋酐

有機(jī)堿及其鹽類及有機(jī)酸堿金屬鹽類：8＜pKb＜10冰醋酸作溶劑10＜pKb＜12冰醋酸+醋酐pKb＞12醋酐(1)溶劑--酸性溶劑：冰醋酸、有機(jī)堿及其鹽類及有機(jī)(2)滴定劑：高氯酸的冰醋酸溶液或高氯酸的二氧六環(huán)溶液(3)指示終點(diǎn)的方法電位法：玻璃—甘汞電極系統(tǒng)

指示劑法：結(jié)晶紫、喹哪啶紅等(2)滴定劑：高氯酸的冰醋酸溶液(3)指示終點(diǎn)的方法

取本品約0.15g，精密稱定，加醋酐—冰醋酸（5∶1）的混合液25ml，微熱使溶解，放冷，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定，至溶液顯黃色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于19.42mg的C8H10N4O2。如：咖啡因

ChP(2000)取本品約0.15g，精密稱定，加醋酐—冰醋酸二、提取中和法二、提取中和法1.堿化（氨水）2.有機(jī)溶劑提取3.中和法測(cè)定

（1）直接滴定法--用于堿性較強(qiáng)的生物堿

1.堿化（氨水）2.有機(jī)溶劑提取3.中和法測(cè)定（（2）剩余滴定法用于堿性較弱的生物堿

（2）剩余滴定法（3）酸滴定液返提后剩余滴定法用于對(duì)熱不穩(wěn)定的生物堿（3）酸滴定液返提后剩余滴定法三、提取重量法三、提取重量法在適當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中

四、酸性染料萃取比色法制劑在適當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中四、酸性染料萃取比色法水相中與酸性染料溴甲酚綠、溴麝香草酚藍(lán)（BTB）等反應(yīng)

水相的最適pH值：如果水相pH值過(guò)小，酸性染料幾乎仍以分子狀態(tài)存在；如果水相pH值過(guò)大，則生物堿幾乎全部以游離堿的形式存在。

離子對(duì)BH+·In-被有機(jī)溶劑提取，使有機(jī)相呈色。剩余的酸性染料留于水相2.有機(jī)溶劑提?。–HCl3、CH2Cl2

）水相中與酸性染料溴甲酚綠、溴麝香草酚藍(lán)（BTB）等反應(yīng)3.比色法測(cè)定（1）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，測(cè)定A，求出有機(jī)堿含量

（2）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，堿化，則水相呈色，測(cè)定水相中In-的吸收度，間接求出有機(jī)堿的含量

BH+In-+OH-→B+H2O+In-3.比色法測(cè)定（2）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，堿化

（3）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，酸化，則水相呈色，測(cè)定水相中HIn的吸收度，間接求出有機(jī)堿的含量BH+In-+H+→BH++HIn如：硫酸阿托品注射液ChP（2000）對(duì)照法比色測(cè)定（3）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，酸化，則水相呈色、高效液相色譜法反相HPLC分析生物堿類和有機(jī)含氮藥物

五、色譜法、高效液相色譜法五、色譜法圖1反相HPLC法測(cè)定胃腸寧顆粒劑鹽酸小檗堿的色譜圖見(jiàn):中藥新藥與臨床藥理,2005,16(5):361~363圖1反相HPLC法測(cè)定胃腸寧顆粒劑鹽酸小檗堿的色譜圖

不論是游離堿還是其鹽類，均是以游離堿出峰2、氣相色譜法不論是游離堿還是其鹽類，均是以游離堿出峰2、本章重點(diǎn)內(nèi)容1如何鑒別生物堿？2生物堿類藥物有哪些類別？3如何定量測(cè)定生物堿含量？

本章重點(diǎn)內(nèi)容1如何鑒別生物堿？97：83．咖啡因和茶堿的特征鑒別反應(yīng)是A.雙縮脲反應(yīng)B.Vitali反應(yīng)C.Marquis反應(yīng)D.紫脲酸銨反應(yīng)E.綠奎寧反應(yīng)

試題97：83．咖啡因和茶堿的特征鑒別反應(yīng)是試題98：139．鹽酸嗎啡中應(yīng)檢查的特殊雜質(zhì)為A.嗎啡B.阿樸嗎啡C.罌粟堿D.莨菪堿E.其它生物堿

98：139．鹽酸嗎啡中應(yīng)檢查的特殊雜質(zhì)為96：136．用非水溶液滴定法測(cè)定鹽酸嗎啡含量時(shí)，應(yīng)使用的試劑是A.5％醋酸汞冰醋酸液B.鹽酸C.冰醋酸D.二甲基甲酰胺E.高氯酸

96：136．用非水溶液滴定法測(cè)定鹽酸嗎啡含量時(shí)，應(yīng)使用的試97：130．非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧含量的反應(yīng)條件為

A．冰醋酸一醋酐為溶劑

B.高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定

C．1mol的高氯酸與?mol的硫酸奎寧反應(yīng)

D.僅用電位法指示終點(diǎn)

E．溴酚藍(lán)為指示劑

97：130．非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧含量的反應(yīng)條件為99：78.非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧原料的含量時(shí)，可以用高氯酸直接滴定冰醋酸介質(zhì)中的供試品，1摩爾硫酸奎寧需要消耗高氯酸的摩爾數(shù)為

A.1B.2C.3D.4E.5

99：78.非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧原料的含量時(shí)，可以用99x：[116—120]滴定反應(yīng)中

A.被測(cè)物與HClO4的摩爾比為1∶1

B.被測(cè)物與HClO4的摩爾比為1∶3

C.兩者均是

D.兩者均不是99x：116．硫酸奎寧片經(jīng)氯仿提取后用HClO4滴定（D）99x：[116—120]滴定反應(yīng)中（D）99x：117．硫酸阿托品在冰醋酸中用HClO4滴定99x：118.硫酸奎寧原料藥用HClO4滴定99x：119.磷酸可待因用HClO4滴定99x：120.硝酸士的寧用HClO4滴定（A）（B）（A）(A)99x：117．硫酸阿托品在冰醋酸中用HClO4滴定（A）（96：129.生物堿類藥物制劑的測(cè)定方法

A.直接用有機(jī)溶劑提取后，用H2SO4標(biāo)準(zhǔn)液滴定

B.堿化后用有機(jī)溶劑提取，再用NaOH水溶液滴定96：129.生物堿類藥物制劑的測(cè)定方法C.堿化后用有機(jī)溶劑提取，蒸去有機(jī)溶劑后用中性醇溶液，再用H2SO4標(biāo)準(zhǔn)液滴定

D.堿化后用有機(jī)溶劑提取，蒸去有機(jī)溶劑，再加入定量的H2SO4，再用NaOH標(biāo)準(zhǔn)液回滴

E.酸化后，用有機(jī)溶劑提取，采用適宜方法滴定C.堿化后用有機(jī)溶劑提取，蒸去有機(jī)溶劑后用96：77.酸件染料比色法中，水相的pH值過(guò)小，則A.能形成離子對(duì)B.有機(jī)溶劑提取能完全C.酸性染料以陰離子狀態(tài)存在D.生物堿幾乎全部以分子狀態(tài)存在E.酸性染料以分子狀態(tài)存在

96：77.酸件染料比色法中，水相的pH值過(guò)小，則95：[111—115]可選擇的藥物：

A.阿托品B.嗎啡

C.兩者均可D.兩者均不可

95：111.具有酯結(jié)構(gòu)

95：112.為兩性化合物

95：113.顯較強(qiáng)堿性

95：114.用提取容量法測(cè)定

95：115.用堿性染料比色法（A）（B）（A）（C）（D）95：[111—115]可選擇的藥物：（A）（B）（A）（C例[1～5]A.雙縮脲反應(yīng)B.Marquis反應(yīng)

C.兩者皆是D.兩者皆不是

1.鹽酸麻黃堿

2.某些生物堿類藥物

3.鹽酸嗎啡

4.咖啡因

5.硫酸奎尼丁（A）（C）（B）（D）（D）例[1～5]（A）（C）（B）（D）（D）例6.生物堿類藥物的一般鑒別試驗(yàn)包括A.熔點(diǎn)測(cè)定B.顯色反應(yīng)C.沉淀反應(yīng)D.光譜法（紫外、紅外）E.薄層色譜法

例6.生物堿類藥物的一般鑒別試驗(yàn)包括例7.能夠發(fā)生Vitali反應(yīng)的藥物是A.鹽酸嗎啡B.硫酸奎寧C.磷酸可待因D.鹽酸麻黃堿E.硫酸阿托品

例7.能夠發(fā)生Vitali反應(yīng)的藥物是例9.檢查硫酸阿托品中莨菪堿時(shí)，應(yīng)采用A.色譜法B.紅外分光法C.旋光度法D.顯色法E.直接檢查法

例9.檢查硫酸阿托品中莨菪堿時(shí)，應(yīng)采用例8.用非水溶液滴定法測(cè)定二鹽酸奎寧時(shí)，二鹽酸奎寧和HClO4的摩爾比是A.1∶1B.1∶2C.1∶3D.1∶4E.1∶1.5

例8.用非水溶液滴定法測(cè)定二鹽酸奎寧時(shí)，二鹽酸奎寧和HCl例10.酸性染料比色法測(cè)定生物堿類藥物，有機(jī)溶劑萃取測(cè)定的有色物是A.離子對(duì)和指示劑的混合物B.生物堿鹽C.指示劑D.離子對(duì)E.游離生物堿

例10.酸性染料比色法測(cè)定生物堿類藥物，有機(jī)溶劑萃取測(cè)定的第十一章生物堿類藥物的分析

第一節(jié)概述一、生物堿（Alkaloids）生物堿是生物體內(nèi)含氮有機(jī)化合物的總稱第十一章生物堿類藥物的分析第一節(jié)概述一、生物堿（A典型藥物的結(jié)構(gòu)

典型藥物的結(jié)構(gòu)藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件藥物分析--生物堿類藥物的分析--課件二、生物堿類藥物的通性1.堿性季銨堿＞脂肪胺、脂環(huán)胺＞芳胺、N—芳雜環(huán)＞酰胺小檗堿＞麻黃堿、阿托品＞罌粟堿＞咖啡因嗎啡具酸堿兩性

二、生物堿類藥物的通性1.堿性2.溶解性游離生物堿不溶或難溶于水，能溶或易溶于有機(jī)溶劑，在稀酸中成鹽而溶解生物堿鹽類易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑

2.溶解性3.旋光性一般多為左旋體有效。

3.旋光性第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、特征鑒別反應(yīng)1、雙縮脲反應(yīng)

側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、特征鑒別反應(yīng)1、雙縮脲反應(yīng)2、Vitali反應(yīng)托烷生物堿

2、Vitali反應(yīng)托烷生物堿3、綠奎寧反應(yīng)

硫酸奎寧、硫酸奎尼丁4、Marquis反應(yīng)嗎啡生物堿

3、綠奎寧反應(yīng)4、Marquis反應(yīng)嗎啡5、Frohde反應(yīng)嗎啡生物堿

5、Frohde反應(yīng)嗎啡生物堿6、官能團(tuán)反應(yīng)吲哚生物堿

1）利血平+新制香草醛→玫瑰紅色2）6、官能團(tuán)反應(yīng)吲哚生物堿1）利血平+新制7、紫脲酸胺反應(yīng)黃嘌啉類生物堿

7、紫脲酸胺反應(yīng)黃嘌啉類生物堿8、還原反應(yīng)嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)8、還原反應(yīng)二、一般鑒別反應(yīng)1、沉淀反應(yīng)

常用的生物堿沉淀試劑為：（1）重金屬鹽類，如K2HgI4、KBiI4、

I2—KI、二氯化汞等；（2）大分子酸類，如磷鉬酸、硅鎢酸等。二、一般鑒別反應(yīng)1、沉淀反應(yīng)常用的生物堿沉淀試劑為：2、熔點(diǎn)測(cè)定3、顯色反應(yīng)常用的顯色試劑：濃硫酸、濃硝酸、鉬硫酸、釩硫酸、硒硫酸、甲醛硫酸等2、熔點(diǎn)測(cè)定

原料藥1原理

水溶液中滴定突躍不明顯，在非水介質(zhì)中，堿性增強(qiáng)，使滴定順利進(jìn)行第三節(jié)含量測(cè)定

一、非水溶液滴定法（非水堿量法）原料藥第三節(jié)含量測(cè)定

(1)溶劑--酸性溶劑：冰醋酸、冰醋酸+醋酐、醋酐

有機(jī)堿及其鹽類及有機(jī)酸堿金屬鹽類：8＜pKb＜10冰醋酸作溶劑10＜pKb＜12冰醋酸+醋酐pKb＞12醋酐(1)溶劑--酸性溶劑：冰醋酸、有機(jī)堿及其鹽類及有機(jī)(2)滴定劑：高氯酸的冰醋酸溶液或高氯酸的二氧六環(huán)溶液(3)指示終點(diǎn)的方法電位法：玻璃—甘汞電極系統(tǒng)

指示劑法：結(jié)晶紫、喹哪啶紅等(2)滴定劑：高氯酸的冰醋酸溶液(3)指示終點(diǎn)的方法

取本品約0.15g，精密稱定，加醋酐—冰醋酸（5∶1）的混合液25ml，微熱使溶解，放冷，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定，至溶液顯黃色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于19.42mg的C8H10N4O2。如：咖啡因

ChP(2000)取本品約0.15g，精密稱定，加醋酐—冰醋酸二、提取中和法二、提取中和法1.堿化（氨水）2.有機(jī)溶劑提取3.中和法測(cè)定

（1）直接滴定法--用于堿性較強(qiáng)的生物堿

1.堿化（氨水）2.有機(jī)溶劑提取3.中和法測(cè)定（（2）剩余滴定法用于堿性較弱的生物堿

（2）剩余滴定法（3）酸滴定液返提后剩余滴定法用于對(duì)熱不穩(wěn)定的生物堿（3）酸滴定液返提后剩余滴定法三、提取重量法三、提取重量法在適當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中

四、酸性染料萃取比色法制劑在適當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中四、酸性染料萃取比色法水相中與酸性染料溴甲酚綠、溴麝香草酚藍(lán)（BTB）等反應(yīng)

水相的最適pH值：如果水相pH值過(guò)小，酸性染料幾乎仍以分子狀態(tài)存在；如果水相pH值過(guò)大，則生物堿幾乎全部以游離堿的形式存在。

離子對(duì)BH+·In-被有機(jī)溶劑提取，使有機(jī)相呈色。剩余的酸性染料留于水相2.有機(jī)溶劑提取（CHCl3、CH2Cl2

）水相中與酸性染料溴甲酚綠、溴麝香草酚藍(lán)（BTB）等反應(yīng)3.比色法測(cè)定（1）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，測(cè)定A，求出有機(jī)堿含量

（2）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，堿化，則水相呈色，測(cè)定水相中In-的吸收度，間接求出有機(jī)堿的含量

BH+In-+OH-→B+H2O+In-3.比色法測(cè)定（2）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，堿化

（3）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，酸化，則水相呈色，測(cè)定水相中HIn的吸收度，間接求出有機(jī)堿的含量BH+In-+H+→BH++HIn如：硫酸阿托品注射液ChP（2000）對(duì)照法比色測(cè)定（3）定量分離出有機(jī)提取液，脫水后，酸化，則水相呈色、高效液相色譜法反相HPLC分析生物堿類和有機(jī)含氮藥物

五、色譜法、高效液相色譜法五、色譜法圖1反相HPLC法測(cè)定胃腸寧顆粒劑鹽酸小檗堿的色譜圖見(jiàn):中藥新藥與臨床藥理,2005,16(5):361~363圖1反相HPLC法測(cè)定胃腸寧顆粒劑鹽酸小檗堿的色譜圖

不論是游離堿還是其鹽類，均是以游離堿出峰2、氣相色譜法不論是游離堿還是其鹽類，均是以游離堿出峰2、本章重點(diǎn)內(nèi)容1如何鑒別生物堿？2生物堿類藥物有哪些類別？3如何定量測(cè)定生物堿含量？

本章重點(diǎn)內(nèi)容1如何鑒別生物堿？97：83．咖啡因和茶堿的特征鑒別反應(yīng)是A.雙縮脲反應(yīng)B.Vitali反應(yīng)C.Marquis反應(yīng)D.紫脲酸銨反應(yīng)E.綠奎寧反應(yīng)

試題97：83．咖啡因和茶堿的特征鑒別反應(yīng)是試題98：139．鹽酸嗎啡中應(yīng)檢查的特殊雜質(zhì)為A.嗎啡B.阿樸嗎啡C.罌粟堿D.莨菪堿E.其它生物堿

98：139．鹽酸嗎啡中應(yīng)檢查的特殊雜質(zhì)為96：136．用非水溶液滴定法測(cè)定鹽酸嗎啡含量時(shí)，應(yīng)使用的試劑是A.5％醋酸汞冰醋酸液B.鹽酸C.冰醋酸D.二甲基甲酰胺E.高氯酸

96：136．用非水溶液滴定法測(cè)定鹽酸嗎啡含量時(shí)，應(yīng)使用的試97：130．非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧含量的反應(yīng)條件為

A．冰醋酸一醋酐為溶劑

B.高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定

C．1mol的高氯酸與?mol的硫酸奎寧反應(yīng)

D.僅用電位法指示終點(diǎn)

E．溴酚藍(lán)為指示劑

97：130．非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧含量的反應(yīng)條件為99：78.非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧原料的含量時(shí)，可以用高氯酸直接滴定冰醋酸介質(zhì)中的供試品，1摩爾硫酸奎寧需要消耗高氯酸的摩爾數(shù)為

A.1B.2C.3D.4E.5

99：78.非水溶液滴定法測(cè)定硫酸奎寧原料的含量時(shí)，可以用99x：[116—120]滴定反應(yīng)中

A.被測(cè)物與HClO4的摩爾比為1∶1

B.被測(cè)物與HClO4的摩爾比為1∶3

C.兩者均是

D.兩者均不是99x：116．硫酸奎寧片經(jīng)氯仿提取后用HClO4滴定（D）99x：[116—120]滴定反應(yīng)中（D）99x：117．硫酸阿托品在冰醋酸中用HClO4滴定99x：118.硫酸奎寧原料藥用HClO4滴定99x：119.磷酸可待因用HClO4滴定99x：120.硝酸士的寧用HClO4滴定（A）（B）（A）(A)99x：117．硫酸阿托品在冰醋酸中用HClO4滴定（A）（96：129.生物堿類藥物制劑的測(cè)定方法

A.直接用有機(jī)溶劑提取后，用H2SO4標(biāo)準(zhǔn)液滴定

B.堿化后用有機(jī)溶劑提取，再用NaOH水溶液滴定96：129.生物堿類藥物制劑的測(cè)定方法C.堿化后用有機(jī)溶劑提取，蒸去有機(jī)溶劑后用中性醇溶液，再用H2SO4標(biāo)準(zhǔn)液滴定

D.堿化后用有機(jī)溶劑提取，蒸去有機(jī)溶劑，再加入定量的H2SO4，再用NaOH標(biāo)準(zhǔn)液回滴

E.酸化后，用有機(jī)溶劑提取，采用適宜方法滴定C.堿化后用有機(jī)溶劑提取，蒸去有機(jī)溶劑后用96：77.酸件染料比色法中，