干燥綜合征腎損害

泌尿內科1干燥綜合征腎損害干燥綜合征(Sjogren’sSyndrome,SS)是一種以侵犯唾液腺，淚腺為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫病。由于它以外分泌腺體為靶器官，因此常被稱為自身免疫性外分泌腺體病(AutoimmuneExocrinopathy)2干燥綜合征(Sjogren’sSyndrome,SS)是原發(fā)性SS的定義是繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥，繼發(fā)性SS除了口眼干燥外還伴有其他自身免疫性結締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎(RA)等。3原發(fā)性SS的定義是繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥，臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角、結膜炎，口腔干燥癥，同時還可累及其他重要臟器系統(tǒng)，如肺臟、腎臟、神經系統(tǒng)等。國外報道腎臟受累可發(fā)生在大約18％～67％的pSS患者，國內報道其發(fā)生率亦達50％，且有文獻認為，ss腎臟損害的發(fā)病率已占國人自身免疫性疾病腎損害的第2位，僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。44原發(fā)性干燥綜合征的歐洲診斷標準(2002年):(1)持續(xù)3個月以上的眼部干澀感,或反復出現(xiàn)的眼內揉沙感,或每日需使用人工淚液3次以上。凡有其中任何一項者為陽性。(2)持續(xù)3個月以上的口干癥狀,或腮腺腫大反復出現(xiàn)或者持續(xù)不退,或進食干性食物時需用水送下。凡有其中任何一項者為陽性。(3)Schirmer試驗陽性(≤5mm/5min)或者角膜染色試驗陽性(指數(shù)≥4為陽性)。5原發(fā)性干燥綜合征的歐洲診斷標準(2002年):5

(4)下唇腺病理活檢示淋巴細胞浸潤灶≥1(每個浸潤灶是指每4mm2的腺體組織內有50個以上的淋巴細胞聚集)。(5)唾液流率≤115ml/15min;腮腺造影陽性;腮腺閃爍掃描法和放射性核素測定陽性,三項中有一項陽性者。(6)血清抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性。(7)診斷原發(fā)性干燥綜合征需達到4條或4條以上標準,其中一條必須是組織學檢查陽性或者自身抗體陽性6

6腎損害臨床特征1.1間質性腎炎pSS最常見的腎臟損害是小管問質性腎炎(tubulointerstialnephritis，TIN)，多見于相對年輕的患者，其病理特點為以CD4+T淋巴細胞為主的細胞在間質的浸潤并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障礙導致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠端腎小管酸中[distal(typeI)renaltubularacidosis，RTA1]，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒[proximal(type11)renaltubularacidosis，RTA2]或Fanconi綜合征。據(jù)報道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達22％～30％，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床的過程，通過酸負荷試驗方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。7腎損害臨床特征71．1．1低血鉀型遠端腎小管酸中毒：pSS合并RTA1的發(fā)病機制尚不十分清楚，可能與體內自身抗體與腎小管存在交叉免疫反應，從而引起局部免疫性損害有關。Soy等研究認為ss引起腎小管功能障礙主要是由于免疫機制和TIN所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而Bae等通過腎組織活檢，經免疫組織化學分析后認為，DSS導致RTA1的直接原因與患者集合小管上皮細胞的質子泵缺失有關。81．1．1低血鉀型遠端腎小管酸中毒：pSS合并RTA1的發(fā)RTAl的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液不能酸化等，嚴重者出現(xiàn)腎結石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因為RTA1系由遠端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無法形成高氫離子(H+)梯度。由于遠端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)≥6，而血呈酸中毒表現(xiàn)，同時K+排泄過多造成低血鉀癥狀。9RTAl的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥RTA導致腎結石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細胞內、小管外間質及小管內結晶沉著，同時酸中毒使能阻止尿結石形成的枸櫞酸鹽排出減少，尿液偏堿性則易形成鈣質沉著和腎結石。因而臨床上對腎鈣化性結石患者，尤其反復出現(xiàn)者，不能忽視RTA為其常見病因之一。極少數(shù)患者甚至可能以RTA1引起的腎鈣化作為SS的初發(fā)癥狀，因此對于RTA1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關抗體。另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次表明機體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導致系統(tǒng)性癥狀中的作用。10RTA導致腎結石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細胞內Ren等通過對我國130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，多達95例(73．1％)合并RTA，而其中91例為RTA1。RTA，尤其是RTA1在pSS患者中的高發(fā)病率提示pSS是RTA重要的發(fā)病因素之一。11Ren等通過對我國130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，111．1．2近端腎小管酸中毒：RTA2則是由近端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA1一樣可出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥等。RTA2雖可單獨存在，但是更常為復合性近端腎小管功能缺陷——Fanconi綜合征的一個組成。后者由于近端腎小管對多種物質重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應出現(xiàn)低磷血癥、低尿酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。121．1．2近端腎小管酸中毒：RTA2則是由近端腎小管酸化功1．1．3RTA與低鉀血癥RTA低鉀血癥是由于管腔內H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+從尿中大量排出所致。Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當高(46．9％)，而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTAl，從而提示低鉀血癥是診斷RTA的一個重要線索。低鉀血癥嚴重者可引起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較為少見。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導致嚴重后果，因此對此類情況亦須提高警惕。131．1．3RTA與低鉀血癥RTA低鉀血癥是由于管腔內H+減1．1．4RTA與骨?。翰糠諶TA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維生素D缺乏等相關。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質性炎癥和腎小管的免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟轉化為1，25(0H)2D。加之腎小管對鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。141．1．4RTA與骨?。翰糠諶TA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中1．2腎小球腎炎相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病率較低，Manthorpe等認為其發(fā)病機制可能與循環(huán)免疫復合物(circulatingimmuBecomplexes，CIC)的沉積有關。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類型。Maripuri等報道24例pSS腎損害中7例(29．2％)存在腎小球病變，其中3例為局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病變。劉正釗等報道62例pSS腎損害患者中8例(12．9％)患者存在免疫復合物性GN，其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。151．2腎小球腎炎相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomepSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間質損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時，需警惕存在腎小球膜性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的B細胞活化，需警惕B細胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TIN相比，GN有著更多的上皮炎癥外的表現(xiàn)，也常與冷球蛋白血癥和低補體C4血癥相關，往往出現(xiàn)在pSS病程后期，并且有著更高的致死率?？谘鄹稍锇Y狀往往先于GN出現(xiàn)，后者則與更廣泛的小血管受累，如觸及性紫癜(palpablepurpura)或其他血管炎性皮膚損害，以及周圍神經病變或B細胞淋巴瘤相關。16pSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎替代和對癥治療：目前pSS尚無法根治，主要是替代和對癥治療。針對RTA，需保持電解質和酸堿平衡。2．2糖皮質激素和(或)免疫抑制劑：pSS腎損害給予中、小劑量的潑尼松即可取得較好的療效。在免疫抑制劑中，除了常用的環(huán)磷酰胺等，麥考酚酸也可作為治療選擇之一。值得注意的是，由于不同腎臟損害的病理類型以及合并不同臨床特征的患者對激素和(或)免疫抑制劑的治療反應不同，治療選擇也應有所不同。一般認為，一旦出現(xiàn)TIN，應采用糖皮質激素治療。17替代和對癥治療：目前pSS尚無法根治，主要是替代和17對于腎間質淋巴細胞、漿細胞浸潤明顯，或腎功能受累、高丙種球蛋白血癥明顯、出現(xiàn)腎炎或腎病綜合征臨床表現(xiàn)的患者，主張在激素基礎上加用免疫抑制劑治療。如腎活檢提示。腎小球硬化或纖維化．提示對激素或免疫抑制劑不敏感。18對于腎間質淋巴細胞、漿細胞浸潤明顯，或腎功能受累、高丙種球蛋靶向治療：近年來，針對pss潛在發(fā)病機制的靶向藥物正越來越受到人們重視。CD20，CD22和BAFF(B—lymphocyteactivatorfactorbelongingtotheTNFfamily)均為pSS靶向治療的潛在目標。19靶向治療：近年來，針對pss潛在發(fā)病機制的靶向藥物192．4治療方案的選擇：目前研究認為，最佳治療方案的裁定應依據(jù)腎穿刺活檢病理學結果、近端腎小管功能尿檢指標(如視黃醇結合蛋白、儀．微球蛋白等)、腎小球濾過率和尿沉渣檢查結果。尤其尿沉渣檢查有助于TIN的確診和病情的隨訪，因而有助于監(jiān)測腎臟損害有無惡化。202．4治療方案的選擇：目前研究認為，最佳治療方案的裁定應依據(jù)

干燥綜合征腎損害

泌尿內科21干燥綜合征腎損害干燥綜合征(Sjogren’sSyndrome,SS)是一種以侵犯唾液腺，淚腺為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫病。由于它以外分泌腺體為靶器官，因此常被稱為自身免疫性外分泌腺體病(AutoimmuneExocrinopathy)22干燥綜合征(Sjogren’sSyndrome,SS)是原發(fā)性SS的定義是繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥，繼發(fā)性SS除了口眼干燥外還伴有其他自身免疫性結締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎(RA)等。23原發(fā)性SS的定義是繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥，臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角、結膜炎，口腔干燥癥，同時還可累及其他重要臟器系統(tǒng)，如肺臟、腎臟、神經系統(tǒng)等。國外報道腎臟受累可發(fā)生在大約18％～67％的pSS患者，國內報道其發(fā)生率亦達50％，且有文獻認為，ss腎臟損害的發(fā)病率已占國人自身免疫性疾病腎損害的第2位，僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。244原發(fā)性干燥綜合征的歐洲診斷標準(2002年):(1)持續(xù)3個月以上的眼部干澀感,或反復出現(xiàn)的眼內揉沙感,或每日需使用人工淚液3次以上。凡有其中任何一項者為陽性。(2)持續(xù)3個月以上的口干癥狀,或腮腺腫大反復出現(xiàn)或者持續(xù)不退,或進食干性食物時需用水送下。凡有其中任何一項者為陽性。(3)Schirmer試驗陽性(≤5mm/5min)或者角膜染色試驗陽性(指數(shù)≥4為陽性)。25原發(fā)性干燥綜合征的歐洲診斷標準(2002年):5

(4)下唇腺病理活檢示淋巴細胞浸潤灶≥1(每個浸潤灶是指每4mm2的腺體組織內有50個以上的淋巴細胞聚集)。(5)唾液流率≤115ml/15min;腮腺造影陽性;腮腺閃爍掃描法和放射性核素測定陽性,三項中有一項陽性者。(6)血清抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性。(7)診斷原發(fā)性干燥綜合征需達到4條或4條以上標準,其中一條必須是組織學檢查陽性或者自身抗體陽性26

6腎損害臨床特征1.1間質性腎炎pSS最常見的腎臟損害是小管問質性腎炎(tubulointerstialnephritis，TIN)，多見于相對年輕的患者，其病理特點為以CD4+T淋巴細胞為主的細胞在間質的浸潤并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障礙導致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠端腎小管酸中[distal(typeI)renaltubularacidosis，RTA1]，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒[proximal(type11)renaltubularacidosis，RTA2]或Fanconi綜合征。據(jù)報道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達22％～30％，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床的過程，通過酸負荷試驗方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。27腎損害臨床特征71．1．1低血鉀型遠端腎小管酸中毒：pSS合并RTA1的發(fā)病機制尚不十分清楚，可能與體內自身抗體與腎小管存在交叉免疫反應，從而引起局部免疫性損害有關。Soy等研究認為ss引起腎小管功能障礙主要是由于免疫機制和TIN所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而Bae等通過腎組織活檢，經免疫組織化學分析后認為，DSS導致RTA1的直接原因與患者集合小管上皮細胞的質子泵缺失有關。281．1．1低血鉀型遠端腎小管酸中毒：pSS合并RTA1的發(fā)RTAl的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液不能酸化等，嚴重者出現(xiàn)腎結石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因為RTA1系由遠端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無法形成高氫離子(H+)梯度。由于遠端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)≥6，而血呈酸中毒表現(xiàn)，同時K+排泄過多造成低血鉀癥狀。29RTAl的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥RTA導致腎結石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細胞內、小管外間質及小管內結晶沉著，同時酸中毒使能阻止尿結石形成的枸櫞酸鹽排出減少，尿液偏堿性則易形成鈣質沉著和腎結石。因而臨床上對腎鈣化性結石患者，尤其反復出現(xiàn)者，不能忽視RTA為其常見病因之一。極少數(shù)患者甚至可能以RTA1引起的腎鈣化作為SS的初發(fā)癥狀，因此對于RTA1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關抗體。另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次表明機體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導致系統(tǒng)性癥狀中的作用。30RTA導致腎結石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細胞內Ren等通過對我國130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，多達95例(73．1％)合并RTA，而其中91例為RTA1。RTA，尤其是RTA1在pSS患者中的高發(fā)病率提示pSS是RTA重要的發(fā)病因素之一。31Ren等通過對我國130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，111．1．2近端腎小管酸中毒：RTA2則是由近端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA1一樣可出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥等。RTA2雖可單獨存在，但是更常為復合性近端腎小管功能缺陷——Fanconi綜合征的一個組成。后者由于近端腎小管對多種物質重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應出現(xiàn)低磷血癥、低尿酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。321．1．2近端腎小管酸中毒：RTA2則是由近端腎小管酸化功1．1．3RTA與低鉀血癥RTA低鉀血癥是由于管腔內H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+從尿中大量排出所致。Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當高(46．9％)，而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTAl，從而提示低鉀血癥是診斷RTA的一個重要線索。低鉀血癥嚴重者可引起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較為少見。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導致嚴重后果，因此對此類情況亦須提高警惕。331．1．3RTA與低鉀血癥RTA低鉀血癥是由于管腔內H+減1．1．4RTA與骨?。翰糠諶TA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維生素D缺乏等相關。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質性炎癥和腎小管的免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟轉化為1，25(0H)2D。加之腎小管對鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。341．1．4RTA與骨病：部分RTA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中1．2腎小球腎炎相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病率較低，Manthorpe等認為其發(fā)病機制可能與循環(huán)免疫復合物(circulatingimmuBecomplexes，CIC)的沉積有關。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類型。Maripuri等報道24例pSS腎損害中7例(29．2％)存在腎小球病變，其中3例為局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病變。劉正釗等報道62例pSS腎損害患者中8例(12．9％)患者存在免疫復合物性GN，其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。351．2腎小球腎炎相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomepSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間質損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時，需警惕存在腎小球膜性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的B細胞活化，需警惕B細胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TI