紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展紫杉醇類抗腫瘤藥物紫杉醇多西他賽紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇2紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展適應(yīng)癥3紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿新型抗微管藥物，主要通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏藥理作用4紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展藥理作用作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期5紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展耐藥機制及分子生物學(xué)指標(biāo)1.紫杉類藥物靶點及靶點與藥物親和力的改變：β-微管蛋白、微管相關(guān)蛋白(tau、MAP)、有絲分裂素(Stathmin)2.紫杉類藥物在細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度的降低：P-糖蛋白(p-glycoprotein，P-gp)、6紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展耐藥機制及分子生物學(xué)指標(biāo)多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥蛋白、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白等藥物靶分子下游效應(yīng)信號途徑的異常：Bcl-2、核因子-κB、蛋白激酶-C(PKC)、P53、生存素(survivin)的表達7紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展耐藥機制及分子生物學(xué)指標(biāo)細(xì)胞周期的調(diào)控：P21、P27其他，如上皮細(xì)胞生長因子受體-2(HER-2)、硫氧化還原蛋白質(zhì)(thioredoxin)、紫杉醇耐藥相關(guān)基因-3(TRAG-3)、BRCA-1和BRCA-28紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.微管蛋白微管(Microtubules)主要由α，β-微管蛋白異源二聚體及少量微管相關(guān)蛋白聚合而成的亞穩(wěn)定動態(tài)結(jié)構(gòu)。α，β-微管蛋白分別有6種亞型。9紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.1TUBB基因突變研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇耐藥的部分NSCLC患者中β-微管蛋白基因(TUBB)突變，中位生存期較β-微管蛋白基因無突變者顯著降低10紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.2β-微管蛋白Ⅲ(TUBBⅢ)通過免疫組化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)紫杉類藥物耐藥的卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、食管癌等組織中，TUBBⅢ亞型水平比非耐藥組織明顯增高，可達4倍以上。βI、βⅣa型也有所增高。11紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.2β-微管蛋白Ⅲ(TUBBⅢ)體外試驗，用反義寡脫氧核苷酸技術(shù)使TUBBⅢ型表達減少，紫杉醇敏感性明顯增加這些改變的亞型可能是紫杉醇產(chǎn)生高度耐藥的作用位點TUBBⅢ作為預(yù)測紫杉醇敏感性指標(biāo)之一12紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.3微管相關(guān)蛋白質(zhì)-tautau低表達的乳腺癌患者對紫杉醇有較好的療效通過RNA干擾技術(shù)降低tau的表達，可使細(xì)胞對紫杉醇敏感性增加13紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.4微管相關(guān)蛋白(MAP)MAP4(microtubule-associatedprotein4)是一種在非神經(jīng)細(xì)胞中起重要作用的微管相關(guān)蛋白，其過表達可增加微管的聚合反應(yīng)和與紫杉醇的結(jié)合14紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.4微管相關(guān)蛋白(MAP)MAP4表達增加，對紫杉醇敏感性增高；反之，MAP4表達下降，對紫杉醇敏感性降低。15紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.4微管相關(guān)蛋白(MAP)以上，β-微管蛋白Ⅲ表達水平，與乳腺癌紫杉類化療耐藥密切相關(guān)，是良好的化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)，在化療前及化療過程中檢測TUBBⅢ的表達對于化療藥物的選擇、明確化療耐藥發(fā)生的原因、決定合適的化療療程數(shù)有重要的意義16紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.5有絲分裂素有絲分裂素(Stathmin)，是細(xì)胞質(zhì)中普遍存在的磷酸化蛋白，在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起整合傳遞信息作用有絲分裂素磷酸化水平的改變，在細(xì)胞間期和有絲分裂晚期能促進微管解聚。17紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展1.5有絲分裂素有絲分裂素的過表達，促進微管解聚，干擾了紫杉醇與微管的結(jié)合，降低了患者對紫杉類藥物的敏感性其過表達，反而增加了長春堿類藥物與微管的結(jié)合，增加了長春堿類藥物的敏感性18紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展2.1P-gpp-glycoprotein，是膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)超家族成員之一，定位于細(xì)胞膜。P-gp通過水解ATP，以耗能的方式將細(xì)胞內(nèi)藥物沿穿膜通道排出胞膜外19紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展2.1P-gp紫杉類化療藥物作為P-gp的作用底物之一，編碼P-gp的mdr1基因擴增，導(dǎo)致P-gp過表達，引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)紫杉醇減少，從而產(chǎn)生耐藥20紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展2.1P-gp通過P-gp拮抗劑競爭性地結(jié)合至P-gp表面，可明顯增加耐藥腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，從而逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥

21紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展2.1P-gp吉非替尼(Iressa)，肺癌一種靶向藥物，是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制肺癌細(xì)胞表面P-gp的表達，使耐藥細(xì)胞對紫杉醇和多西紫杉醇敏感性明顯增加22紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展2.2MRP多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrugresistance-associatedprotein)，定位于胞漿，具有水解ATP及轉(zhuǎn)運蛋白功能研究發(fā)現(xiàn)，其成員MRP7可促進多西他賽外排而減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，介導(dǎo)腫瘤耐藥23紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展3.1Bcl-2一種細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)基因，可抑制射線、藥物、癌基因等多種原因誘導(dǎo)的凋亡Bcl-2過表達，可使細(xì)胞對紫杉醇產(chǎn)生耐藥性；降低Bcl-2水平可使細(xì)胞對紫杉醇敏感24紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展3.2核因子-κB的腫瘤細(xì)胞凋亡，提高乳腺癌胞對紫杉醇的敏感性前列腺癌細(xì)胞也有類似研究結(jié)果26紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展3.3P53p53是研究最廣泛的抑癌基因，存在野生型和突變型。野生型p53可使細(xì)胞增殖分裂停止在G期，對DNA復(fù)制錯誤或化療引起的DNA損傷反應(yīng)的修復(fù)起重要作用，同時p53還可啟動受損細(xì)胞的凋亡27紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展3.3P53研究顯示，存在突變p53的卵巢癌細(xì)胞系對紫杉醇敏感性增加，而將野生型p53導(dǎo)人人肉瘤細(xì)胞株Saso，可降低紫杉醇等藥物的腫瘤細(xì)胞毒作用28紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展3.4生存素(survivin)新近發(fā)現(xiàn)的IAP家族survivin特異性表達于多種腫瘤中，能抑制caspases活性，發(fā)揮抗凋亡作用survivin的過表達也被認(rèn)為與紫杉醇類耐藥相關(guān)29紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展4.1 P21一種細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，為細(xì)胞周期素依賴性蛋白抑制物當(dāng)DNA損傷或細(xì)胞衰老時，P53表達增高，P21激活，使細(xì)胞靜止在G1期。研究發(fā)現(xiàn)，P21缺失的細(xì)胞對紫杉醇敏感性增強30紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展5.1HER-2一種跨膜糖蛋白，是人表皮生長因子受體家族第2號成員HER-2表達增高與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)然而，有研究發(fā)現(xiàn)，用HER-2抑制劑消除卵巢癌細(xì)胞系SK0V3的HER-2過表達后，31紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展5.1HER-2卻發(fā)現(xiàn)紫杉醇耐藥增加，即紫杉醇的細(xì)胞毒性與HER-2表達水平呈負(fù)相關(guān)可能HER-2受體存在復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)和配體，故HER-2在不同細(xì)胞和組織表達不同的生物學(xué)作用，并依賴于細(xì)胞的情況表現(xiàn)為耐藥性或敏感性的增加32紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展5.2硫氧化還原蛋白(thioredoxin)研究發(fā)現(xiàn)，化療前，硫氧化還原蛋白高表達的乳腺癌多西他賽有效率為0，而明顯低于低表達者為30.4%化療后硫氧化還原蛋白表達明顯增高，但卻與多西他賽有效率無關(guān)33紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展5.2硫氧化還原蛋白(thioredoxin)由此可見，化療前硫氧化還原蛋白高表達與乳腺癌原發(fā)性多西他賽耐藥相關(guān)，化療后則與其無關(guān)34紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展5.3紫杉醇耐藥相關(guān)基因-3在正常組織中TRAG-3基因無表達，而在腫瘤細(xì)胞系中過度表達率為43％，表明TRAG-3與腫瘤的惡性表型有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在紫杉醇耐藥的卵巢癌、乳腺癌細(xì)胞中TRAG-3表達顯著增高

35紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展5.3紫杉醇耐藥相關(guān)基因-3但是，TRAG-3基因轉(zhuǎn)染紫杉醇敏感細(xì)胞后未發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞對藥物敏感性的影響，b表明僅TRAG-3過表達可能并不直接誘導(dǎo)紫杉醇耐藥，還需要由其他基因的協(xié)同作用36紫杉醇類耐藥相關(guān)分子標(biāo)記物研究進展標(biāo)記物檢測中應(yīng)注意的問題紫杉醇耐藥機制限制臨床療效的發(fā)揮，是多因素作用的結(jié)果，有關(guān)生物學(xué)指標(biāo)已有研究，但尚不