新藥研發(fā)臨床前安全性評(píng)價(jià)新藥的安全性及有效性藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)研究2023/1/122毒理學(xué)研究急性毒性長(zhǎng)期毒性局部特殊毒性免疫毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴(lài)性復(fù)方制劑2023/1/123評(píng)價(jià)目的確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、性質(zhì)、程度及其可逆性確定臨床監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)推算人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案2023/1/124具體問(wèn)題具體分析——品種特點(diǎn)最大限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全性擔(dān)憂時(shí)則應(yīng)進(jìn)行該方面的非臨床安全性研究）執(zhí)行GLP毒性暴露結(jié)果向臨床過(guò)渡，利弊權(quán)衡——重在“評(píng)價(jià)”藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性說(shuō)明書(shū)：“嚴(yán)進(jìn)”、“寬進(jìn)”一般原則2023/1/125何謂具體問(wèn)題具體分析？研究?jī)?nèi)容（重點(diǎn)）研究階段性試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)

CASE（要素）CASE（評(píng)價(jià)）產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路分子結(jié)構(gòu)作用機(jī)制、活性特點(diǎn)安全性擔(dān)憂相關(guān)動(dòng)物免疫原性臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期已有相關(guān)安全性信息技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等2023/1/126藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)研究體內(nèi)和體外兩種以上實(shí)驗(yàn)方法，其中一種必須是整體的正常動(dòng)物或模型動(dòng)物空白對(duì)照及已知陽(yáng)性藥物對(duì)照作用機(jī)制研究2023/1/128一般藥理學(xué)（GeneralPharmacology）研究對(duì)主要藥效學(xué)（PrimaryPharmacodynamic）作用以外的廣泛的藥理學(xué)研究次要藥效學(xué)（SecondaryPharmacodynamic

）安全藥理學(xué)（SafetyPharmacology）中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)2023/1/129

追加的補(bǔ)充的

可免做的一般藥理研究的特殊情況2023/1/1210藥物在體內(nèi)的處置，ADME的過(guò)程及特點(diǎn)吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）

藥代動(dòng)力學(xué)研究2023/1/1211血藥濃度－時(shí)間曲線藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算（見(jiàn)后）藥物的吸收藥物的分布藥物的排泄尿糞排泄膽汁排泄物料平衡（MassBalance）藥物與血漿蛋白的結(jié)合代謝轉(zhuǎn)化試驗(yàn)對(duì)藥物代謝酶活性的影響具體研究項(xiàng)目2023/1/1212血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常數(shù)（Ka）消除速率常數(shù)（Ke）峰濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）表觀分布容積（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2023/1/1213藥代動(dòng)力學(xué)研究動(dòng)物劑量多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究組織分布研究生物樣本的藥物測(cè)定方法色譜法放射性核素標(biāo)記法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法2023/1/1214藥代動(dòng)力學(xué)研究方法學(xué)確證選擇性靈敏度準(zhǔn)確度精密度重現(xiàn)性穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)曲線——質(zhì)控樣品2023/1/1215毒理學(xué)研究一次或24小時(shí)內(nèi)多次給予

動(dòng)物給藥途徑陰性對(duì)照組判斷安全范圍急性毒性研究2023/1/1217急性毒性研究最大無(wú)反應(yīng)劑量未見(jiàn)反應(yīng)劑量（NOEL）：NoObservedEffectLevel未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量（NOAEL）：NoObservedAdverseEffectLevel最小毒性反應(yīng)劑量最大耐受量（MTD）：MaximalToleranceDose最小致死劑量（MLD）：MinimalLethalDose半數(shù)致死量（LD50）：MedianLethalDose2023/1/1218急性毒性研究試驗(yàn)方法最大耐受量法最大給藥量法半數(shù)致死量（ＬＤ５０）法固定劑量法上下法（階梯法，序貫法）近似致死劑量法累積劑量設(shè)計(jì)法（金字塔法）2023/1/1219相關(guān)動(dòng)物給藥途徑劑量毒代動(dòng)力學(xué)——藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸階段性——以不同給藥期限的長(zhǎng)期毒性研究來(lái)分別支持藥物進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)（生產(chǎn)）

長(zhǎng)期毒性研究2023/1/1220支持臨床療程超過(guò)2周的藥物II期和III期臨床試驗(yàn)所需動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究的最短給藥期限2023/1/1221檢測(cè)指標(biāo)

常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量）血液學(xué)指標(biāo)

：10項(xiàng)血液生化學(xué)指標(biāo)：12項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)16項(xiàng)）尿液分析指標(biāo)：9項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)）體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙齒類(lèi)）組織病理學(xué)檢查臟器系數(shù)：12項(xiàng)組織病理學(xué)檢查：30項(xiàng)（非嚙齒類(lèi)33項(xiàng)）恢復(fù)期2023/1/1222局部用藥特殊毒性研究刺激性給藥部位的可逆性炎癥改變過(guò)敏性（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)）特異性免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘蘑裥停彀l(fā)或速發(fā)過(guò)敏型，IgE介導(dǎo)Ⅱ型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，IgG介導(dǎo)Ⅲ型，免疫復(fù)合物型或血管炎型，IgG、IgM介導(dǎo)Ⅳ型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)光敏性光毒性（光刺激性）光過(guò)敏性（光變態(tài)反應(yīng)）——Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)溶血性溶血及紅細(xì)胞凝聚免疫性溶血——Ⅱ型和

Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng)非免疫性溶血2023/1/1223刺激性制劑陰性對(duì)照皮膚刺激性注射給藥部位刺激性眼刺激性其他途徑給藥部位刺激性2023/1/1224過(guò)敏性注射給藥全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)（ASA）皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)（PCA）經(jīng)皮給藥豚鼠最大化試驗(yàn)（GPMT）Buehler試驗(yàn)（BT）吸入給藥豚鼠吸入誘導(dǎo)刺激試驗(yàn)皮膚光毒性試驗(yàn)皮膚光過(guò)敏性試驗(yàn)陽(yáng)性和陰性對(duì)照2023/1/1225溶血性體外試管法（肉眼觀察）分光光度法陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照（視情況）2023/1/1226免疫毒性研究評(píng)價(jià)潛在的免疫原性檢測(cè)血清抗體滴度免疫復(fù)合物形成間接引起生物活性分子釋放

病理毒性（結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀察）淋巴器官稱(chēng)重血液學(xué)，血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)免疫器官組織病理學(xué)檢查2023/1/1227免疫毒性研究對(duì)免疫功能的影響對(duì)脾抗體形成細(xì)胞（PFC）的影響（體液免疫功能HMI）——溶血空斑試驗(yàn)

對(duì)小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的影響（DTH，細(xì)胞免疫功能CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯

淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)：有絲分裂原（PHA，ConA，LPS，PWM）刺激成淋巴細(xì)胞化作用

NK細(xì)胞活性測(cè)定：乳酸脫氫酶（LDH）釋放法

過(guò)敏反應(yīng)-人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無(wú)可靠手段2023/1/1228鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）陰性及陽(yáng)性對(duì)照S9代謝激活

中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞（CHL）染色體畸變?cè)囼?yàn)空白、溶劑、陽(yáng)性對(duì)照S9代謝激活嚙齒動(dòng)物（小鼠）微核試驗(yàn)陰性及陽(yáng)性對(duì)照遺傳毒性（致突變）研究2023/1/1229Ⅰ段一般生殖毒性試驗(yàn)雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等雄性生育能力Ⅱ段致畸敏感期毒性試驗(yàn)胚胎毒性和潛在的致畸性Ⅲ段圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)子代動(dòng)物生殖毒性研究2023/1/1230致癌性研究

創(chuàng)新藥

短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)小鼠腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)

長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)2023/1/1231具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供

身體依賴(lài)性試鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥催促試驗(yàn)誘導(dǎo)試驗(yàn)自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn)

精神依賴(lài)性試驗(yàn)自身給藥藥物依賴(lài)性研究2023/1/1232科學(xué)的，“case-by-case”的設(shè)計(jì)思路通過(guò)藥理作用來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物可采用一種動(dòng)物免疫原性非常重要遺傳毒性通常不要求代謝研究通常不要求兩年的致癌性試驗(yàn)通常不要求沒(méi)有仿制品？大多數(shù)品種的研究?jī)?nèi)容相似通過(guò)代謝來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物要求采用嚙齒和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)

通常沒(méi)有免疫原性要求進(jìn)行遺傳毒性研究

要求進(jìn)行代謝研究

要求進(jìn)行兩年的致癌性試驗(yàn)有仿制品生物制品小分子化合物非臨床安全性評(píng)價(jià)的主要不同2023/1