意識(shí)下認(rèn)知機(jī)構(gòu)：

サイトカイン、フェロモン九州工業(yè)大學(xué)大學(xué)院生命體工學(xué)研究科脳情報(bào)専攻高次脳機(jī)能講座認(rèn)知神経科學(xué)分野粟生修司

AOUShuji認(rèn)知神経科學(xué)講義サイトカインによる

生體警告信號(hào)１．第六の感覚？かぜをひくと気分が悪くなる。熱が出る前から調(diào)子が悪い。肝炎の治療に使うインターフェロンは副作用として抑うつ癥狀を引き起こす。ストレスで血液中にエンドトキシン（リポポリサッカライド、LPS）やサイトカインが増加し、脳內(nèi)でもサイトカイン（インターロイキン-1β、インターロイキン-6、インターフェロンα等）が発現(xiàn)する。Interleukin-1intheCentralNervousSystemAcutephaseresponsesinthebrain:Fever,Anorexia,Slowwavesleep↑,Painmodulation,

Sympatheticnervesystem↑,Neuroendocrinereactions(CRH-ACTH-GC↑,GH↑,Prolactin↑,TSH↓,LH↓,

Endorphin↑,Somatostatin↑)Neurotrophicorneurotoxiceffect:Growthandproliferationofglialcells↑,NGFproduction↑,

Neuriteoutgrowthofsympatheticganglioncells↑,Neuronalcelldeathafter,Neurodegenerationafterischemia

orchronicstress↑,NMDAneurotoxity↓↑GCグルココルチコイド、GH成長(zhǎng)ホルモン、LH黃體形成ホルモン、NGF:nervegrowthfactor神経成長(zhǎng)因子、TSH甲狀腺刺激ホルモンExpressionofIL-1bintheCNS1)Braininsults脳の損傷:

Ischemia虛血(Liuetal.,Northern,'93:

Buttinietal.,ISH,'94,etc) Trauma

外傷(Fanetal.,Northern,'95:

Gabellecetal.,ISH,'99,etc) CNSinfection

感染(Blasietal.,Northern,'93: Ben-Huretal.,ISH,'96,etc)2)Peripheralinflammation末梢の炎癥:LPSi.p.

(DeSimonietal.,Northern,'95:

リポポリサッカライド腹腔內(nèi)注射

Buttinietal.,'95,ISH,etc)3)

Physico-emotionalstress

物理的-情動(dòng)的ストレス: Immobilizationstress(Minamietal.,Northern,'91: Suzukietal.,semi-quantitativePCR'97)IL-1βmRNAafterLPSi.p.(blocksample)control1h2h4hHypothalamusHippocampusCortexcontrol1h2h4hcontrol1h2h4h10-110-210-310-4n=6n=5n=5n=4n=6n=5n=5n=4n=7n=5n=5n=4****************10-110-210-310-410-110-210-310-4IL1-b

/GAPDH拘束ストレスで視床下部に発現(xiàn)する

IL1-bmRNA腹內(nèi)側(cè)核IL1-b

/GAPDH1010-3-4対照拘束內(nèi)側(cè)外側(cè)**視索前野TargetmimicDNA(logM)-16.5-15.5-14.5競(jìng)合的PCR*co-amplificationbyPCRBamHIdigestioncDNA

standardmimicDNASamplemRNA２．免疫系から脳への信號(hào)１）活性化した免疫細(xì)胞は種々のサイトカイン（インターロイキン(IL)-1,IL-2,IL-3,IL-6,腫瘍壊死因子(TNF),インターフェロン(IF),Thymosins）や生理活性ペプチド(ACTH,プロラクチンPRL,TSH,エンケファリンENKs,エンドルフィンENDs,成長(zhǎng)ホルモンGH)を産生する。２）末梢サイトカインは脳室周囲器官や自律神経を介して中樞に信號(hào)を伝達(dá)する。３）神経細(xì)胞やグリア細(xì)胞もサイトカインを産生する。４）視床下部やその他の部位の神経細(xì)胞はサイトカインに感受性を有する。サイトカインの中樞伝達(dá)経路LPSi.p.LPSCytokinesLPSCytokines肝臓(クッパ?細(xì)胞)孤束核COX2プロスタグランジンE21)脳室周囲器官2)サイトカイントランスポーター3)內(nèi)皮細(xì)胞4)迷走神経マクロファージetc３．サイトカインの中樞作用１）食欲抑制、発熱、睡眠誘発２）痛覚過敏（低濃度）、鎮(zhèn)痛（高濃度）３）學(xué)習(xí)?記憶機(jī)能の調(diào)節(jié)４）視床下部?下垂體?副腎軸の賦活化(1)

內(nèi)分泌反応(2)

免疫機(jī)能の調(diào)節(jié)非発熱量の視床下部IL1-bによる痛覚過敏IL1-b

10pg/kgIL1-b

100pg/kg-10

-5

5101520

2530405060min50Imp/s三叉神経中脳路核widedynamicneuronの痛覚応答顔面ピンチ刺激一酸化窒素/プロスタグランジンを介するIL1-bのNA放出促進(jìn)L-NNA(100mM)4003002001000-100-20050100150200****NO合成阻害剤IL1-bNA(%)Diclofenac(500mM)Time(min)4003002001000-100-20050100150200****PG合成阻害剤IL1-bNA(%)脳內(nèi)マイクロダイアリシス法４．サイトカイン受容體および細(xì)胞內(nèi)信號(hào)伝達(dá)1)NF-B

を介するTNF,IL-12)JAK-STATを介する

(i)IL-3,IL-5,GM-CSF（共通のβ鎖を使用）

(ii)IL-6,LIF,OSM,CNTF,CT-1(gp130が共通)

(iii)IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,(IL-2受容體γ

鎖を共有)

(iv)エリスロポイエチン受容體,成長(zhǎng)ホルモン受容體（ホモ二量體化により活性化）3)MAPK経路4）PI3K,PLCγも関與転寫因子NF-kBウィルス抗原エンドトシキン紫外線炎癥性酵素iNOSiCOX-25-lipoxygenasePLA2炎癥性サイトカインTNFa,IL-1b,IL-2,IL-6granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactormacrophagecolony-stimulatingfactorgranulocyteecolony-stimulatingfactorケモカインmacrophageinflammatoryprotein1amacrophagechemotacticprotein1IL-8,Gro-a,-b,&-g,eotaxin接著因子intracellularadhesionmolecule1vascular-celladhesionmolecule1E-selectin受容體IL-2receptor(achain)T-cellreceptor(bchain)p50p65p50p65freeNF-kBp50p65IkBaIkBap50p65IkBaPmRNAk細(xì)胞障害と防御に関與するフリーラジカルサイトカインPKC活性化５．脂質(zhì)メディエーター1)プロスタグランディンD2：睡眠誘発2)プロスタグランディンE2：発熱、覚醒、摂食抑制、

鎮(zhèn)痛（極低濃度／非発熱量）3)血小板活性化因子（PAF）：摂食抑制フェロモンによる

意識(shí)に登らない情報(bào)伝達(dá)生物の情報(bào)伝達(dá)物質(zhì)種內(nèi)個(gè)體間PheromonReleaserph.

相手の行動(dòng)を変化させる

Primerph.

相手の內(nèi)分泌環(huán)境を変化させる

Allomones

生産者に利益がある種間AllelochemicalsKairomones

受容者に利益がある

Synomones

生産者と受容者に利益がある

Antimones

生産者と受容者両方に不利益無生物?生物間Apneuones

無生物由來であるが作用を持つフェロモン

個(gè)體から環(huán)境中に放出され、同種の個(gè)體で受容される信號(hào)。生殖や個(gè)體間情報(bào)など個(gè)體の生存に不可欠な情報(bào)を伝達(dá)する。特定の行動(dòng)を速やかに誘発するリリーサー効果（releaserpheromone）とホルモン分泌などの生理機(jī)能に影響を與えるプライマー効果（primerrpheromone）の二つに大別できる。１．生理作用1）生殖機(jī)能への影響

(1)思春期前の雌の性成熟の促進(jìn)と抑制

雄による促進(jìn)、母親による抑制(2)性周期の同調(diào)

母娘、女子寮、女性刑務(wù)所：腋下アポクリン腺(3)マウス妊娠阻止反応（Bruce効果）

交尾時(shí)の雄の尿中物質(zhì)(4)発情信號(hào)、誘惑信號(hào)

コプリン（雌ザル）生理作用2)社會(huì)行動(dòng)への影響

(1)個(gè)體識(shí)別、家系?種屬の識(shí)別、コロニーの識(shí)別

尿によるマーキング（イヌ、ネコ）

(2)母子識(shí)別、母子親和性（嗅覚も関與）

母乳を介する母子親和性（ヒト、羊、ラット、マウス）(3)配偶者選択

主要組織適合抗原遺伝子による選択的體臭嗜好性

（ヒト、マウス）生理作用3)その他(1)警戒フェロモン(2)年齢、性＊昆蟲では：性行動(dòng)誘発フェロモン、コミュニケーションフェロモン、警告フェロモン２．伝達(dá)経路鋤鼻器?副嗅球?扁桃體?視床下部１）嗅覚系と副嗅覚系が存在

(1)鋤鼻器と副嗅球をもつ：偶蹄目、奇蹄目、食蟲目、食肉目、霊長(zhǎng)目（新世界ザル）、ゲッ歯目、有袋類

(2)鋤鼻器のみもつ：霊長(zhǎng)目（ヒト）2）嗅覚系のみ存在：

霊長(zhǎng)目（舊世界ザル）、鰭腳目3）どちらも退化：

鯨目、海牛目＊水棲動(dòng)物には存在しない。樹上動(dòng)物では退化の傾向フェロモン受容機(jī)構(gòu)とその伝達(dá)経路鋤鼻器嗅上皮嗅神経嗅球副嗅球？鋤鼻神経？ピットヒトでは鋤鼻器はあるが鋤鼻神経や副嗅球は存在せず鋤鼻器電位梨狀皮質(zhì)視床背內(nèi)側(cè)核前