生物化學(xué)課件-第八章-核苷酸代謝作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物（SAM、PAPS）一、核苷酸的生物功能尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP二、體內(nèi)存在形式及分布（一）細(xì)胞內(nèi)以5’-NTP形式存在（二）NTP濃度高于dNTP（三）不同組織細(xì)胞中各種核苷酸種類分布差異較大三、體內(nèi)核苷酸來源自身合成（主要途徑）食物攝入（次要途徑）食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶Bases/Nucleosides/Nucleotides

BaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)第一節(jié)

核苷酸的合成代謝MetabolismofPurineNucleotides主要內(nèi)容一、嘌呤核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成三、核苷酸的抗代謝物四、脫氧核糖核苷酸的生成嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(Denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(Salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.定義2.合成部位甘氨右中站谷氮坐兩邊左上天冬氨頭頂二氧碳二八倆葉酸嘌呤環(huán)中原子來源123.從頭合成過程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的生成（3）ATP和GTP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸（限速）酰胺轉(zhuǎn)移酶嘌呤核苷酸合成的引物（1）IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成（分支路徑）①④②③腺苷酸代琥珀酸延胡索酸黃苷酸次黃苷酸AMPADPATPADPATP腺苷激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP鳥苷激酶ADPATP激酶（3）ATP和GTP的生成?嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵，AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。IMP是AMP和GMP的共同前體。4.嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)5.從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)、交叉調(diào)節(jié)和變構(gòu)調(diào)節(jié)谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（限速）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑1.定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(Adenosinekinase)2.參與補(bǔ)救合成的酶3.合成過程腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP4.補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。二、嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(Denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(Salvagesynthesispathway)

嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液。嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。1.定義2.合成部位3.嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸4.合成過程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸基礎(chǔ)理論與臨床---------遺傳性乳清酸尿癥遺傳性乳清酸尿癥的發(fā)生源于嘧啶核苷酸從頭合成過程的錯(cuò)誤，這種遺傳性疾病的臨床癥狀表現(xiàn)為嚴(yán)重的貧血，生長遲緩以及乳清酸的大量排除。乳清酸尿癥的分子生物學(xué)機(jī)制是一種雙功能蛋白——UMP合成酶活性（乳清酸鹽磷酸核糖基轉(zhuǎn)化酶或乳清酸核苷脫羧酶）中的某一項(xiàng)或全部有缺陷。

給予患者口服尿嘧啶不僅可以逆轉(zhuǎn)血液方面的問題，而且可以減少乳清酸的合成。尿嘧啶進(jìn)入細(xì)胞后，在尿嘧啶轉(zhuǎn)化酶的作用下轉(zhuǎn)化成UMP，接著轉(zhuǎn)化成UDP和UTP。外源性的尿嘧啶合成UTP后反過來抑制磷酸銨甲酰合成酶II的活性，該酶是嘧啶從頭合成通路中的重要調(diào)節(jié)酶，因此，依賴這條從頭合成通路的乳清酸的合成會(huì)明顯減少到正常水平。（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（3）dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP脫氧核苷酸的形成5,-二磷酸核糖核酸還原酶硫氧還蛋白或谷氧還蛋白1.核苷酸還原酶2.5-二磷酸核苷激酶3.脫氧胞苷酸脫氨酶4.胸腺嘧啶核苷酸合酶5.DNA聚合酶DNA5.從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿(胞)嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP(CMP)+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第二節(jié)

核苷酸的分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides一、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖人類嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶鳥嘌呤脫氨酶次黃嘌呤次黃苷核苷酶核酸酶腺苷脫氨酶基礎(chǔ)理論與臨床---------高尿酸血癥與痛風(fēng)人類嘌呤代謝積累過多尿酸。尿酸在液體介質(zhì)中的溶解度較低，導(dǎo)致血液和尿液中尿酸升高為特征的臨床疾病。尿酸鈉易溶，沉積在關(guān)節(jié)之中，引起痛風(fēng)。痛風(fēng)發(fā)病原因：PRPP合酶活性增加；次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸化核苷轉(zhuǎn)移酶（HGPRTase）活性降低；葡萄糖-6-磷酸缺乏。治療方案：別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇基礎(chǔ)理論與臨床---------自毀容貌癥自毀容貌綜合癥（Lesch-Nyhansyndrome）：生長發(fā)育遲緩，強(qiáng)迫性痙攣，舞蹈樣手足徐動(dòng)，自咬嘴唇、手指致殘，智力低下。病因：次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(HPRT)缺乏而產(chǎn)生的嘌呤代謝病。HPRT部分缺乏,以尿酸過多和嚴(yán)重的痛風(fēng)為特征；HPRT“完全缺乏”,表現(xiàn)為高尿酸血癥和萊施-奈恩綜合癥。自我咬傷是咬自己的手指、嘴唇、頰部的一種怪癖，可作本癥的一種重要特征。對(duì)于診斷原因不明的腦源性麻痹的男性病例中，在懷疑為本癥時(shí)，測(cè)定其尿中和血中的尿酸是必要的?；佳吣蛩岚Y，結(jié)果容易出現(xiàn)腎結(jié)石和膀胱結(jié)石。二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生1.嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等三、核苷酸的抗代謝物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)6-巰基嘌呤5-氟尿嘧啶阿糖胞苷葉酸甲氨蝶呤葉酸甲氨蝶呤谷氨酰胺類似物重氮氧代正亮氨酸重氮絲氨酸甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP