“一次性使用系統(tǒng)”驗證的技術(shù)考量

案例應(yīng)用法規(guī)指南驗證內(nèi)容一次性系統(tǒng)第一部分

一次性系統(tǒng)案例應(yīng)用

第二部分

一次性系統(tǒng)驗證法規(guī)指南

第三部分

一次性系統(tǒng)驗證內(nèi)容

一次性系統(tǒng)-驗證內(nèi)容ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗Extractable&LeachableTests溶出物/析出物試驗AdsorptionTest吸附性試驗IntegrityTest完整性檢測ParticleReleaseTest顆粒物釋放檢測ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗

SUS和藥品成分之間可能存在多種化學(xué)作用，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)先充分考慮這些相互作用的結(jié)果兼容性試驗是為了證明SUS和工藝流體之間沒有發(fā)生負面影響：1.工藝流體對SUS的性能影響2.SUS是否會污染產(chǎn)品制藥企業(yè)可在供應(yīng)商的支持下選擇適宜的測試指標(biāo)ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗

ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗

化學(xué)兼容性試驗影響因素和試驗項目溶液組成液體流向操作溫度接觸時間完整性拉申強度壓力耐受重量表面分析厚度化學(xué)兼容性試驗Extractable&LeachableTests溶出物/析出物試驗

溶出物（可提取物）：一般由供應(yīng)商廠家拿模型溶劑與袋子做的測試，會溶出哪些物質(zhì)；

可能為：添加劑、聚合物、寡聚物或聚合物中的雜質(zhì)等。

析出物（浸出物）：一般由用戶用實際料液與袋子做的測試，會析出哪些物質(zhì)；

包含已知的溶出物及可能的溶出物和產(chǎn)品反應(yīng)產(chǎn)物。相關(guān)溶出物/析出物的法規(guī)與指南International

Standards

國際標(biāo)準(zhǔn)ICHQ1A:

Stability

testing

ofnew

Drug

Products

and

Substances:

Container

closure

systemICHQ3A,

Q3B:

Impurities

in

New

Drug

Substances

and

Products:

Threshold

(%)

depending

of

the

max

daily

doseICHQ3C

=

E.P.5.4

=

USP<467>

:

Guidelines

for

residual

solventsICHQ3D

Elemental

ImpuritiesICHQ7A:

Good

Manufacturing

Practice

Guidance

for

ActivePharmaceutical

IngredientsISO10993

part

13:

Identification

and

quantification

of

degradation

products

from

polymeric

medical

devicesISO15747

(2003):

Plastics

containers

for

intravenous

injectionUS/North

America

美國Europe

歐洲21

CFR

Part

211.65:

Equipment

constructionCanadian

Food

and

Drug

Regulations,

GMP,

Part

C,Division

2,

Section

C.02.005:

EquipmentFDA

CDER/CBER

Guidance

for

Industry:ContainerClosure

Systems

for

Packaging

Human

DrugsandBiologics?

USP

<232>

<233>

<1663>

<1664>EUGMP,Medicinal

products

for

human

and

veterinaryuse,

European

Commission,

Volume

4,chapter

3,paragraph

3.39EMEA/205/04

Guideline

on

Plastic

ImmediatePackaging

MaterialsOtherreferences

其他參考PDA

Technical

report

26:

Sterilization

Filtration

ofLiquids

(1998)PQRIpublication:

Safety

thresholds

and

best

practices

for

extractables

and

leachables

in

OrallyInhaled

and

NasalDrug

Products;

and

inParenteral

and

Ophthalmic

Drug

ProductsASTM

E2097-00

(2006):

Standard

guide

for

determining

the

impact

of

exctractables

from

non-metallic

materials

onthe

safety

ofBiotechnology

ProductsBPSA

Recommendations

for

Extractablesand

Leachables

Testing

(Part1,

2007;

Part2,

2008)BPOGStandardized

Extractables

Testing

Protocols

for

SUSystems

in

Biomanufacturing,

2014溶出物/析出物評估流程1產(chǎn)品接觸?無需行動風(fēng)險因素材料兼容性工藝位置超性質(zhì)表面積接觸溫度和時間預(yù)處理步驟相關(guān)風(fēng)險？包含供應(yīng)商數(shù)據(jù)，并為不進行測試提供正當(dāng)理由是否否是開始評估繼續(xù)溶出物評估溶出物/析出物評估流程2溶出物數(shù)據(jù)是否可用？毒性風(fēng)險的確定取決于基于溶出數(shù)據(jù)的潛在析出物的最大劑量是相關(guān)風(fēng)險=

是否執(zhí)行溶出物測試潛在的析出物的最大劑量是否有風(fēng)險?是繼續(xù)析出物評估否提交溶出物數(shù)據(jù)和文件溶出物/析出物評估流程3提交析出物數(shù)據(jù)和監(jiān)管文件執(zhí)行析出物測試提交析出物數(shù)據(jù)和監(jiān)管文件是否檢測到析出物?識別、量化并評估毒性是否溶出物/析出物評估方法溶出物?

供應(yīng)商數(shù)據(jù)?

工藝和產(chǎn)品特定的溶出物試驗析出物?

析出物存在于最終制劑中?

工藝設(shè)備為潛在的來源限值評估?

給藥方式?

基于每人每天攝入量溶出物/析出物評估金字塔風(fēng)險等級3產(chǎn)品和工藝特異性測試析出物研究風(fēng)險等級2根據(jù)不同的情況增加測試：有機溶劑高溫極限接觸條件析出物研究風(fēng)險等級3基于供應(yīng)商溶出物數(shù)據(jù)進行溶出物/析出物評估制劑&灌裝下游上游通用溶出物數(shù)據(jù)組件研究：無菌連接器? 囊式過濾器? 熱塑塑膠管生物容器工藝特定的一次性系統(tǒng)的溶出物研究

合理的最差條件模型溶劑–

依據(jù)產(chǎn)品組成–

模型溶劑

合理的最差測試條件–

依據(jù)工藝條件

用實際的工藝一次性系統(tǒng)或縮小規(guī)模的系統(tǒng)進行測試–

考慮表面積和體積的比率工藝特定的一次性系統(tǒng)的析出物研究

用實際的工藝流體抽提

用實際的工藝條件(或稍差)

進行測試

用實際的工藝一次性系統(tǒng)或縮小規(guī)模的系統(tǒng)進行測試–

考慮表面積和體積的比率

可能的抽提樣品預(yù)處理E/L-經(jīng)確認的/驗證的分析方法

分析方法

目標(biāo)化合物或性質(zhì)NVR（非揮發(fā)性殘留物

）試驗溶劑揮發(fā)后的所有溶出物的質(zhì)量FTIR（紅外線）對

NVR

的定性分析

(聚合物的寡聚物等)紫外光譜

–

UV有發(fā)色基團的化合物直接進樣

GC/MS（氣相質(zhì)譜）半揮發(fā)性物質(zhì)衍生化GC/MS（氣相質(zhì)譜）有機酸(特別是長鏈脂肪酸)頂空進樣

GC/MS（氣相質(zhì)譜）揮發(fā)性物質(zhì)HPLC/UV/MS高聚物的添加劑或其降解產(chǎn)物ICP/MS（電感耦合等離子質(zhì)譜）金屬非特異性測試（綠色）：測定總的溶出物/析出物特異性測試（藍色）：發(fā)現(xiàn)/確認溶出物/析出物E/L-案例分析-試驗方案

在一次性系統(tǒng)上進行設(shè)計

預(yù)處理:

模擬工藝滅菌方式

測試設(shè)備:–

PTFE

泵,

PTFE

管道,

玻璃容器測試參數(shù):–測試溫度:

25

至

30℃（工藝溫度:

15

至

25℃）–測試接觸時間:

循環(huán)方式

24

小時和浸泡方式

7

天（工藝接觸時間:

過濾

16小時接觸時間和儲存

7

天）E/L-案例分析-數(shù)據(jù)解讀*低于檢測限化合物或金屬離子溶出物析出物每日總攝入量μg/天/病人2

–

丙醇<4

mg<3

mg<3

μg

*2,4

–

二特丁基苯酚<1

mg<1

mg<1

μg硬酯酸<3

mg<2

mg<2

μgCa,

Na,

Al<2

mg<0.05

mg

*<0.05μg*最終生物容器含

10

L

產(chǎn)品2–

丙醇

的濃度是

0.3

mg/L

或

0.3

μg/mL一個劑量是

5

mL，同時一個病人每天的攝入量是兩劑:一個病人一天的總攝入量是

10

mL

–

含

3

μg

的

2

-丙醇.AdsorptionTest吸附性試驗

吸附是指SUS吸附產(chǎn)品或溶液組份。膜、管路、連接器和濾器等都可能存在吸附風(fēng)險，吸附作用機制可能是離子鍵、范德華力和疏水作用等。

溶液組成、產(chǎn)品濃度、接觸時間和流這等因素也可能會影響吸附程度。小規(guī)模進行，大規(guī)模確認。AdsorptionTest吸附性試驗濾芯-吸附性-材質(zhì)

濾芯-吸附性-試驗-1計算回收率或吸附率回收率Recovery%=A(過濾)/A(離心)×100%吸附率=100%－Recovery%其中：A為UV吸光度或HPLC峰面積值。濾芯-吸附性-試驗-2結(jié)論：回收率在98%~102%之間，即吸附率及引入的干擾不超過2%，濾膜吸附作用可忽略不計依據(jù)出自《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》采用紫外檢測可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，如回收率不低于95%，空白介質(zhì)吸光度不超過0.05濾芯材質(zhì)，濾芯孔徑，保留時間，藥物性質(zhì)，藥物濃度等都會影響其吸附性IntegrityTest完整性檢測

濾器完整性破壞性試驗非破壞性試驗袋子完整性：焊接強度袋子完整性裝配完整性IntegrityTest完整性檢測完整性檢測（濾器）-法規(guī)及指南完整性檢測（濾器）-檢測類型微生物挑戰(zhàn)試驗-生物負荷美國檢測與材料學(xué)會注冊為標(biāo)準(zhǔn)方法，編號為ASTMF838-15＂細菌挑戰(zhàn)試驗中通常選用缺陷型假單胞桿菌(107

cfu/cm2)“生物負荷（挑戰(zhàn)水平）計算：過濾器生物負荷=BV/A，B=微生物計數(shù)（cfu/ml）V=總體積（ml）A=過濾器總面積（cm2）過濾器生物負荷耽誤（cfu/cm2）完整性檢測-微生物挑戰(zhàn)試驗-影響因素

完整性檢測-微生物挑戰(zhàn)試驗-試驗方法完整性檢測（濾器）-起泡點完整性檢測（濾器）擴散流完整性檢測（濾器）水浸入完整性檢測（袋子）-法規(guī)及指南ASTMF-2097StandardGuideforDesignandEvaluationofPrimaryPackagingforMedicalProductsISO15747PlasticcontainersforintravenousinjectionPDAPharmaceuticalPackageIntegrityFDA-CBERContainerclosuresystemforpackagingHumandrugsandbiologicsGuidanceforIndustry完整性檢測（袋子）焊接強度薄膜焊接：目測；15mm拉寬，速度500mm/min，接受標(biāo)準(zhǔn)：破壞或F＞20N袋子管路焊接：目測；15mm拉寬，速度500mm/min，接受標(biāo)準(zhǔn)：破壞或F＞15N

袋子完整性墜落測試壓降測試細菌挑戰(zhàn)試驗：裝滿營養(yǎng)液的袋子浸泡在細菌液體中30min，然后培養(yǎng)7天（25~35℃），然后進行對比，連續(xù)三次試驗破裂測試：標(biāo)注最弱點裝配完整性