抗惡性腫瘤藥綜述概述惡性腫瘤（malignanttumor/malignantneoplasm）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，已成為人類僅次于心血管疾病的第二大死因。藥物治療，也稱化學(xué)治療（chemotherapy，簡稱化療）是惡性腫瘤治療的三大傳統(tǒng)方法之一。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)和腫瘤藥理學(xué)以及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，針對腫瘤發(fā)病機(jī)制中的一系列作用靶點(diǎn)，出現(xiàn)了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥、細(xì)胞分化誘導(dǎo)藥、血管生成抑制藥、各種細(xì)胞因子。單克隆抗體和基因治療等腫瘤生物學(xué)治療藥物及方法。

1.化學(xué)治療:全身給藥，區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥，半身化療，靶向治療；2.手術(shù)治療；3.放射治療:電磁輻射-60鈷等；粒子輻射-中子放射等；4.r-刀(伽瑪?shù)?：即立體定向放射，將201個(gè)鈷-60同位素放射源

呈半球狀排列而聚焦。焦點(diǎn)處形成很高的劑量，像手術(shù)刀一

樣摧毀病灶，達(dá)到無創(chuàng)傷、無痛苦，安全、可靠的效果；5.中草藥。livercancerlungcancerrenalcarcinomacoloncarcinoma1.腫瘤分子靶向治療：是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等。2.治療胃癌新藥：替吉奧膠囊。進(jìn)展期乳腺癌：AVASTIN。肺癌分子靶向治療藥物：主要有吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）。血管生成轉(zhuǎn)錄因子增生一、細(xì)胞增殖周期的基本概念

細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次細(xì)胞分裂完成止叫細(xì)胞的增殖周期。

(一)根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì)胞群。

1.增殖細(xì)胞群：增殖周期的各期細(xì)胞，能夠周而復(fù)始地

進(jìn)行增生繁殖，使腫瘤不斷增大，稱為增殖細(xì)胞群。

增長迅速的腫瘤，其生長比率(GF)較大，對藥物敏感。增長緩慢的腫瘤，其生長比率(GF)較少，對藥物不敏感。2.非增殖細(xì)胞群：指的是靜止期細(xì)胞，無增殖力細(xì)胞

(已分化細(xì)胞)和死亡細(xì)胞等三部分。

靜止(G0)期細(xì)胞：指暫不增殖的后備細(xì)胞，它是腫瘤

復(fù)發(fā)的根源，對藥物不敏感。

(二)增殖周期中的細(xì)胞分期

在增殖周期細(xì)胞群生長繁殖的過程中，可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生物學(xué)的變化。根據(jù)這一變化又可將此期細(xì)胞分成為四期。CCSAantimetabolitestopoisomeraseinhibitorsS-phasespecificCCSAvincaalkaloidstaxanesCCNSAAlkylatingagents，cytotoxicantibiotics，platinumcompoundsCellcycleandpointofactionofphasespecificdrugsAbbreviation:CCSA，cellcyclespecificagents;CCNSA，cellcyclenon-specificagentsCCSAbleomycinM-phasespecificG2-phasespecificCCSA抗代謝類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥CCSA長春堿類紫杉堿類CCNSA烷化劑細(xì)胞毒性抗生素鉑類化合物細(xì)胞周期及周期特異性藥物作用靶點(diǎn)縮寫：CCSA，周期特異性藥物；CCNSA，周期非特異性藥物CCSA博來霉素G2期特異性M期特異性S期特異性細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖1.DNA合成前期：G1期，這一期為合成DNA的準(zhǔn)備

時(shí)期；

2.DNA合成期：S期，DNA復(fù)制的時(shí)期；

3.DNA合成后期：G2期，為有絲分裂作準(zhǔn)備；

4.絲狀分裂期：M期，細(xì)胞一分為二。

增殖周期中的細(xì)胞分期——四期分別為：(一)周期非特異性藥物

對增殖周期各期，甚至對G0期都有作用，這類藥物多能與細(xì)胞現(xiàn)成的DNA結(jié)合，阻礙其功能，其中氮芥、絲裂霉素選擇性低；其他烷化劑抗菌選擇性高。

這類藥物因選擇特異性不強(qiáng)，故為周期非特異性藥物。

1.烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、氮甲等)；

2.抗生素(絲裂霉素、放射菌素D、博來霉素)。二、抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制各類抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓肝細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線(二)周期特異性藥物

能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細(xì)胞的藥物。

1.作用于S期的藥物：

羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巰基嘌呤、5-FU、溶癌呤等。

2.作用于M期的藥物：

長春新堿、長春堿、秋水仙堿。三、

抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制1.干擾核酸生物合成①葉酸拮抗藥，可抑制二氫葉酸還原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；②嘧啶拮抗藥，如fluorouracil可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等；③嘌呤拮抗藥，可抑制嘌呤核苷酸互變，如巰嘌呤(mercaptopurine)等；④核糖核苷酸還原酶抑制藥，如羥基(hydroxyurea)等。2.干擾蛋白質(zhì)合成與功能長春堿、長春新堿。3.嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程放線菌素D(更力霉素)、博來霉素(爭光霉素)。4.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

mechlorethamine、cisplatin5.影響激素平衡腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素。（一）影響核酸生物合成的藥物

抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和單核苷酸中的嘌呤和嘧啶或葉酸相似，它們可能與相應(yīng)的代謝物嘌呤或嘧啶競爭地與酶結(jié)合，或以偽代謝物參加到腫瘤細(xì)胞的代謝中去，從而干擾核酸的合成，使腫瘤不能合成DNA、RNA和蛋白質(zhì)，阻止細(xì)胞的分裂繁殖。四、常用抗惡性腫瘤藥物甲氨喋呤(MTX：抑制二氫葉酸還原酶)

機(jī)制：

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似(僅喋啶環(huán)上一個(gè)OH換NH2，N10上的H用甲基置換)能抑制二氫葉酸還原酶，阻止葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，進(jìn)而阻止N5,N10-甲撐四氫葉酸的轉(zhuǎn)變，由于N5,N10-甲撐四氫葉酸是甲基的攜帶者。因此，脫氧尿甙酸不能甲基化為脫氧胸苷酸。幾種藥物阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié)

此外，由于N5,N10-甲撐四氫葉酸還參與嘌呤C2、C8的生物合成，四氫葉酸缺乏，嘌呤合成受阻，DNA合成受阻，腫瘤生長繁殖受抑。

由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉(zhuǎn)甲氨喋呤的作用和毒性，對機(jī)體可產(chǎn)生“援救”作用。因此，對肢體瘤，如骨肉瘤可以采用動(dòng)脈插管給藥或增加劑量，并加用甲酰四氫葉酸，“援救”則可提高化療指數(shù)，減少毒性。臨床應(yīng)用：

主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。對肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效。

不良反應(yīng)：

胃腸粘膜損害、骨髓抑制、脫發(fā)和皮炎。

6-巰基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤類核苷酸形成)

作用機(jī)制：

其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤和腺嘌呤相似，進(jìn)入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成，對S期細(xì)胞最好。

臨床應(yīng)用：

急性淋巴性白血病(兒童)絨癌。5-氟尿嘧啶(5-FU，阻止嘧啶核苷酸形成)

作用機(jī)制：

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔瑥亩柚笵NA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖。

此外，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，能作為異常的核苷酸滲入RNA產(chǎn)生偽NA，干擾蛋白質(zhì)的合成。故對其他各期細(xì)胞也有作用。

臨床應(yīng)用：

對胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌)乳腺癌較好，對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

不良反應(yīng)：

胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)和共濟(jì)失調(diào)等。阿糖胞苷（抑制DNA多聚酶）

作用機(jī)制：

本藥在體內(nèi)被脫氧胞苷激酶的作用下，磷酸化為2或3磷酸阿糖胞苷后可抑制DNA多聚酶，阻止脫氧腺苷酸、脫氧鳥苷酸、脫氧胞苷酸和脫氧胸苷酸合成DNA，也可摻入DNA中，干擾DNA的復(fù)制使細(xì)胞死亡，對S期細(xì)胞最敏感。

臨床應(yīng)用：

急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病不良反應(yīng)；骨髓抑制，引起白細(xì)胞及血小板減少。（二）直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物

烷化劑

烷化劑是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物，具有活潑的烴基，進(jìn)入體內(nèi)后，把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子，與細(xì)胞中功能基團(tuán)如核酸或蛋白分子中的-OH、-SH、-NH2、-PO4等發(fā)生烴基化，特別是DNA分子中鳥嘌呤的N7相結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，引起核堿配對錯(cuò)碼或使鳥嘌呤與糖聯(lián)結(jié)斷開，產(chǎn)生脫嘌呤，而使DNA鏈斷裂，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，合成異常的蛋白質(zhì)使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行繁殖而殺死。這類藥物很多，如氮芥、環(huán)磷酰胺和消瘤芥等。

氮芥（nitrogenmustard）

特點(diǎn)：

1.作用迅速，短暫，維持時(shí)間短(數(shù)分鐘)；

2.選擇性低；

3.局部刺激性大，必須靜脈給藥；

4.抑制骨髓較久。臨床應(yīng)用：

1.區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主動(dòng)脈阻斷

下身循環(huán))治療頭頸部腫瘤；

2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明顯者)。

不良反應(yīng)：

惡心、嘔吐、黃疸、眩暈、聽力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)、皮疹。環(huán)磷酰胺

又名癌得星，是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物。

體內(nèi)過程：

進(jìn)入體內(nèi)后，主要在肝中胺受微粒體混合功能氧化酶的催化，在細(xì)胞色素P450作用下，經(jīng)氧化、裂環(huán)生成有效物醛磷酰胺與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié)，影響DNA功能。臨床應(yīng)用：

抗癌譜廣，主要對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)

性骨髓瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌

等也有效。

環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝

P450

環(huán)磷酰胺→醛磷酰胺→DNA烷化不良反應(yīng)：

1.消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐；

2.脫發(fā)：發(fā)生率30%～60%；

3.造血系統(tǒng)反應(yīng)：抑制骨髓，白細(xì)胞下降；

4.出血性膀胱炎：刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿；

5.其他：黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng)或精子減少。

噻替派

作用機(jī)制：

為三乙撐硫代磷酰胺，其結(jié)構(gòu)中含有三個(gè)乙撐亞胺基，其進(jìn)入體內(nèi)后，把乙撐亞胺環(huán)打開，與DNA的堿基結(jié)合，影響瘤細(xì)胞的分裂。

臨床應(yīng)用：

乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤對骨髓有抑制作用，引起白細(xì)胞和血小板減少。

馬利蘭(白消安，白血福恩)

對粒細(xì)胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病。對骨髓有抑制作用，久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮。

(二)抗生素類

現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來源于微生物培養(yǎng)基，其機(jī)制主要包括：

1.與DNA發(fā)生烴化(自力霉素)；

2.使DNA單鍵斷裂(爭光霉素)；

3.插入DNA形成共價(jià)結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄(更生霉素)

。

絲裂霉素C(自力霉素)

作用機(jī)制：

與烷化劑同，其可插入DNA兩條互補(bǔ)鏈與鳥嘌呤發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，阻止DNA復(fù)制，也可使部分DNA斷裂。

臨床應(yīng)用：

肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、乳癌等。

不良反應(yīng)：

骨髓抑制以白細(xì)胞和血小板下降最明顯。也有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。

博來霉素(爭光霉素)

作用機(jī)制：

主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配對處)與DNA結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。

臨床應(yīng)用：

主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌。

不良反應(yīng)：

有發(fā)熱、脫發(fā)等。（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物

放線菌素D(更力霉素)

作用機(jī)制：

放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對之間，與DNA結(jié)合形成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA和蛋白質(zhì)的合成。為周期非特異性藥物。

臨床應(yīng)用：

惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

不良反應(yīng)：

惡心、嘔吐、口腔炎、骨髓抑制、脫發(fā)、皮炎。（四）影響蛋白質(zhì)合成的藥物長春新堿類

作用機(jī)制：

從夾竹桃科長春花植物中提出的主要生物堿，有長春堿、長春新堿。

長春堿可與微小管蛋白一定受體部位結(jié)合，阻止微小管裝配形成紡綞線，從而抑制有絲分裂。臨床應(yīng)用：

長春堿：用于急性白血病、何杰金氏病、絨癌。

長春新堿：用于小兒急性白血病、淋巴瘤。

不良反應(yīng)：

長春堿：主要引起骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減

少，脫發(fā)、惡心等。

長春新堿：外周神經(jīng)癥狀，便秘、脫發(fā)、口炎、

骨髓抑制作用輕。喜樹堿

作用機(jī)制：

喜樹堿是從我國特有的珙銅科喜樹的根、皮、果實(shí)中提出的生物堿，屬周期性藥物，主要作用于S期，作用機(jī)制尚不清楚，有人認(rèn)為它能使DNA碎裂，抑制DNA的合成。

臨床應(yīng)用：

由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高，故臨床主要用于治療胃腸道癌（胃、結(jié)腸、直腸癌）絨毛膜上皮癌，慢性粒細(xì)胞白血病。

不良反應(yīng)：

胃腸道反應(yīng)、骨