侵襲性真菌感染治療的藥物選擇Internaluseonly侵襲性真菌感染（Invasivefungalinfection，IFI）定義及分類IFI定義：指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織，侵犯至人體深部組織器官的真菌感染；IFI是院內(nèi)感染常見的類型之一IFI分類：確定IFI、很可能IFI、可能IFI感染真菌：種類多，以侵襲性念珠菌?。↖C）和侵襲性曲霉?。↖A）常見感染部位：累計各臟器，以肺部為原發(fā)灶或并發(fā)肺部感染者常見，即侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）31999200020012002200300,511,522,533,5發(fā)生率(%)真菌感染病原菌分布的動態(tài)變化

Paganoetal.Haematologica2006;91:1068-1075其他霉菌曲霉菌念珠菌酵母菌宿主因素臨床特征微生物檢查IPFI的四個組成部分組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。宿主因素外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L，且持續(xù)>10d體溫>38。C或<36。C，并伴有以下情況之一之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療有侵襲性真菌感染病史患有艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上有慢性基礎(chǔ)疾病或外傷、手術(shù)后長期住ICU、長期使用機械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等

HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia微生物學(xué)檢查合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測（ELISA法）連續(xù)2次陽性血液標本真菌細胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）連續(xù)2次陽性血液、胸液標本隱球菌抗原陽性10IPFI診斷的三個級別確診臨床診斷擬診11IPFI的診斷標準級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診（proven）±﹢﹢△﹢臨床診斷（probable）﹢﹢﹢﹣擬診（possible）﹢+__注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）療效確切

Cancidashaspowerfulefficacytoinvasivefungalinfections

－抗菌譜廣/抗菌活性強（念珠菌尤其非白念、曲霉菌等）－獨特的作用機制，無交叉耐藥

－臨床研究療效對比安全可靠

Cancidashasprovensafetytoinvasivefungalinfections

－最小的肝腎毒性－最少的藥物相互作用

侵襲性真菌感染的理想治療藥物《熱病》2006指南念珠菌治療氟康唑,科賽斯?或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)曾用過兩性霉素B1葡萄牙念珠菌氟康唑,科賽斯?或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)三唑類預(yù)防,曾用過兩性霉素B1季也念珠菌科賽斯?,兩性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)99%(S-I)69%5%R血液系統(tǒng)惡性腫瘤,三唑類預(yù)防1~5克魯念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)58%(S)98%(S)粒細胞減少6~19熱帶念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S-I)(S-I)>95%(S)99%(S)4%(S-DD)99%(S)三唑類預(yù)防、新生兒、異物11~29近平滑念珠菌科賽斯?,兩性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)92%(S-I)50%(R)85%~90%(S-DD)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，三唑類預(yù)防12~24光滑念珠菌氟康唑,科賽斯?或兩性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)93%(S)97%(S)HIV/AIDS,手術(shù)45~63白色念珠菌對已知菌株的治療Mica/anidula科賽斯?兩性霉素B伏立康唑伊曲康唑氟康唑體外敏感性%危險因素念珠菌分離率%突破性的作用機制真菌細胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素–抑制葡聚糖合成酶，破壞細胞壁:卡泊芬凈氮唑類–抑制負責麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜:氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑卡泊芬凈突破性的作用機制：針對病源體，而非患者KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌細胞壁常用抗真菌治療藥物比較AndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151–162;GrollAHAdvPharmacol1998;44:343-500;OnishiJ

AntimicrobAgentsChemother2000;44:368–377;StoneEAClinTher2002;24(3):351-377;Sporanox?(Itraconazole)InjectionPrescribingInformation;FluconazolePrescribingInformation.SanfordGuide2004缺點藥物優(yōu)點多烯類氮唑類Fungizone?兩性霉素B對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性腎毒性與潛在藥物毒性增加治療費，增加死亡率兩性霉素B脂質(zhì)體劑型對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性腎毒性比傳統(tǒng)的兩性霉素B低腎毒性潛在藥物毒性急性注射相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率與傳統(tǒng)的兩性霉素B無顯著差別氟康唑?qū)δ钪榫鷮?、隱球菌有抗菌活性對曲霉菌屬無效耐藥率逐年上升（光滑與克柔）伊曲康唑?qū)δ钪榫鷮?、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性細胞色素P4503A4系統(tǒng)的高效抑制劑–與某些藥物聯(lián)用會導(dǎo)致嚴重的心血管事件，禁用于嚴重腎功能不全患者。曾觀察到特異質(zhì)肝炎、肝毒性和耐藥的發(fā)生。肌酐清除率小于30ml/min不能使用伏立康唑?qū)δ钪榫鷮?、曲霉菌屬、隱球菌有抗菌活性細胞色素P4503A4系統(tǒng)的高效抑制劑－同上常見副作用包括視覺異常和肝功能異常等肌酐清除率小于50ml/min不能使用靜脈注射以上藥物均有交叉耐藥的可能性幾種抗真菌藥的不良反應(yīng)比較不良反應(yīng)氟康唑伊曲康唑伏立康唑兩性B卡泊芬凈常見臨床胃腸道（總不胃腸道（惡心10％視力模糊寒顫、高熱明顯少于兩反應(yīng)良反應(yīng)16％）腹瀉8％嘔吐6％）胃腸道靜脈炎性B,輸液相關(guān)

肝功能影響AST↑20％膽紅素↑6％AST↑13.4％肝功能損害輕度肝功能損持續(xù)肝功能肝損2.7％中度肝損甚至衰竭害無需減量損害需停藥持續(xù)肝功能口服劑量減半中度70mg-損害需停藥35mg腎功能影響CCr﹤50ml/mCCR﹤30ml/mCCR﹤50ml/m幾乎療程中均輕度腎功能損in調(diào)整劑量in停用靜脈in停用靜脈→po可有腎損腎毒害無需減量性15％注意事項偶有嚴重肝損

充血性心力衰竭密切隨訪肝小劑量開始近期有報道不宜用環(huán)孢素腎功能密切隨訪血對環(huán)孢素濃

環(huán)孢素尿肝腎功能度無影響ThesanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,36ed,2006,P79-80實用抗感染治療學(xué)2004

卡泊芬凈伏立康唑抗心律失常藥_非洛地平、奎尼丁他汀類_洛伐他汀口服降糖藥_磺脲類抗腫瘤藥_長春新堿、長春花堿胃酸調(diào)節(jié)劑_西米替丁、西沙比利、奧美拉唑長效巴比妥類_苯巴比妥、甲基苯巴比妥精神治療藥物_阿普唑侖、咪達唑侖、三唑侖、匹莫齊特類固醇藥物/免疫抑制劑地塞米松、他克莫司環(huán)孢菌素、西羅莫司、他克莫司抗HIV藥物依非韋倫、奈韋拉平安潑那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平其他華法令、卡馬西平、苯妥英,利福平麥角生物堿類等MaximilianChristopeitetal.,Mycoses,200819-24伏立康唑藥物相互作用顯著科賽斯劑量方便卡泊芬凈伏立康唑經(jīng)驗治療第一天70mg,1次/天維持劑量50mg，1次/天第一天