侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用2侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用2侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用3侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用3侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用4侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用4侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則5侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用內(nèi)容真菌分類5侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用病因分類

按生長形態(tài)分五組生長特性致病性真菌1．酵母菌組隱球菌屬（新型隱球菌）2．酵母樣真菌組

假絲酵母菌（念珠菌）屬：以白假絲酵母菌最多見，其次熱帶假絲酵母菌，其他少見有假熱帶、克柔、光滑、近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星狀、都柏林假絲酵母菌等。3．雙相菌組

組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子絲菌、著色真菌、馬洛菲青霉菌等。4．霉菌組

曲霉屬：煙曲霉菌最多見，黃曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌屬(毛霉科)：毛霉、根霉和犁頭霉等。5．細(xì)菌樣菌組放線菌屬：衣氏放線菌、牛放線菌、奈氏放線菌、粘放線菌。諾卡菌屬：星狀諾卡菌、巴西諾卡菌和豚鼠諾卡菌?？ㄊ戏捂呔?侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用病因分類按生長形態(tài)分五組生長特性致病性真菌1．酵母菌組隱內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則7侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用內(nèi)容真菌分類7侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-78侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升McNeilMM,NashS

德國一項回顧了1978年至1992年

11000例尸檢結(jié)果的研究顯示，

IA感染增加了17-60%德國1978︱1992

因IA導(dǎo)致的死亡率增長了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達(dá)87-90%曲霉已成為最重要的致病真菌

中國醫(yī)院內(nèi)SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高

美國1980︱1997

中國近20年KullbergBJ,OudeLashofAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses.EurJMedRes.2002May31;7(5):183-91劉正印,盛瑞媛,李旭麗等.院內(nèi)真菌感染149例分析.中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月第83卷第5期399-4029侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用德國1978因IA導(dǎo)致的死亡率增長了近4倍，曲IA發(fā)病率呈增長趨勢MartinoR,SubiràM.Invasivefungalinfectionsinhematology:newtrends.AnnHematol.2002May;81(5):233-4310侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用IA發(fā)病率呈增長趨勢MartinoR,SubiràM.HSCT和SOT為IA高發(fā)人群TransNet項目2001-2006年間1181位移植患者IFI調(diào)查結(jié)果造血干細(xì)胞移植（n=829）實體器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%其它霉菌感染11%隱球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%PappasP.,etal.ICAAC200711侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用HSCT和SOT為IA高發(fā)人群TransNet項目2001傳統(tǒng)診斷率低下易導(dǎo)致IFI漏診PaganoL,CairaM,CandoniA,etal.Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica2006;91:1068-1075.ChamilosG,LunaM,LewisRE,etal.Invasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignanciesinatertiarycarecancercenter:anautopsystudyovera15-yearperiod(1989-2003)Haematologica.2006;91;986-989.12侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用傳統(tǒng)診斷率低下易導(dǎo)致IFI漏診PaganoL,Caira內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則13侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用內(nèi)容真菌分類13侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級診斷14侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級診斷14侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用念珠菌血癥的高危因素TortoranoAM,BiraghiE,AstolfiA,etal.EuropeanConfederationofMedicalMycology(ECMM)prospectivesurveyofcandidaemia:reportfromoneItalianregion.JHospInfect.2002;51(4):297-30415侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用念珠菌血癥的高危因素TortoranoAM,BiraghIA感染的主要危險因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-160116侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用IA感染的主要危險因素GeorgMaschmeyer,1A環(huán)境是IA危險因素之一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.17侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用環(huán)境是IA危險因素之一Praz-ChristinazSM,診斷構(gòu)成要素二IFI感染無特征性臨床體征臨床體征18侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用診斷構(gòu)成要素二IFI感染無特征性臨床體征臨床18侵襲性真菌肺部是IA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-6019侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用肺部是IA的主要感染部位PattersonTF,Kirk肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-160120侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征GeorgMaschmey

CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷

0102030405060708090100≥1個大結(jié)節(jié)暈輪征實變梗死形狀的結(jié)節(jié)空洞空氣新月征組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%21侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用

CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷

0102030405060HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia22侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用HalosignAir-crescentsignAir-曲菌病肺部病變影像學(xué)的動態(tài)變化

暈輪征---atypical---新月征時間Day0714CAILLOTetal.JClinOncol2001;19:25323侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用曲菌病肺部病變影像學(xué)的動態(tài)變化暈輪征---atypUnequivocal‘Halosign’surroundinganoduleHerbrecht,Denningetal,NEJM2002;347:408-15.SmallvesselangioinvasionHalo24侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用Unequivocal‘Halosign’surrou肝脾念珠菌?。üＱ郏?5侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用肝脾念珠菌病（公牛眼）25侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用診斷構(gòu)成要素三早期提示

高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染微生物學(xué)26侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用診斷構(gòu)成要素三早期提示

高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染微生26侵1,3-β-D葡聚糖試驗（G試驗）診斷的敏感性為63~100%;診斷的特異性為74~100%;缺陷在于容易假陽性，且無法區(qū)分真菌的種類除了合接菌屬外所有真菌細(xì)胞壁中有1,3-β-D葡聚糖，而原核生物、病毒和人類細(xì)胞壁中無之。27侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用1,3-β-D葡聚糖試驗（G試驗）診斷的敏感性為63~GM明顯提高lA臨床診斷率GM檢測可以明顯提高lA患者的臨床診斷率；GM陽性結(jié)果較痰培養(yǎng)曲霉菌陽性提前出現(xiàn)(10.0±4.1)天5)天]；比主要影像學(xué)證據(jù)提早出現(xiàn)(12.6±5.7)天[(6~22)天]GM(半乳甘露聚糖

)檢測診斷率診斷陽性率移植科住院的血液病高?；颊撸?41例）臨床診斷（9例）擬診（94例）有影像學(xué)資料（92例）無影像學(xué)資料（2例）影像學(xué)11.1%12%（11例）GM100%75.2%姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-59528侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用GM明顯提高lA臨床診斷率GM檢測可以明顯提高lA患者的臨床GM可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-59529侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用GM可系統(tǒng)性評價抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳診斷構(gòu)成要素四在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)組織病理學(xué)30侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用診斷構(gòu)成要素四組織30侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用內(nèi)容真菌分類概述診斷要點治療原則31侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用內(nèi)容真菌分類31侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用改變診斷觀念

成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)32侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用改變診斷觀念

成功診治IFI的32侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用、侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵治療診斷挽救患者生命早期33侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用、侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵治療診斷挽救患者生命早期33侵襲性真侵襲性真菌感染治療策略預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標(biāo)性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診感染過程臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實用策略34侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用侵襲性真菌感染治療策略預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療目標(biāo)性治療高經(jīng)驗性抗真菌治療的定義粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上無效或起初有效但3～5d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–6035侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用經(jīng)驗性抗真菌治療的定義粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用培訓(xùn)課件早期經(jīng)驗性抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后12小時后平均死亡率為33.1%?院內(nèi)死亡率(%)*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標(biāo)本后開始計。?P=0.169一項自2001年1月至2004年12月對157例念珠菌血癥感染患者進(jìn)行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關(guān)系。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小時*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達(dá)33%37侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用早期經(jīng)驗性抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后12小時后平均死亡率為（一）侵襲性真菌感染的主要高危因素（1）多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭*COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素*包括肝，腎，心臟功能衰竭嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU38侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用（一）侵襲性真菌感染的主要高危因素（1）多部位念珠菌定植長時真菌感染的可能臨床表現(xiàn)表現(xiàn)念珠菌感染曲霉感染發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多關(guān)節(jié)痛＋＋無氮血癥＋＋無皮損＋＋(豆腐樣壞死)＋肝損害＋＋罕見鼻竇癥狀和體征無＋＋呼吸系統(tǒng)癥狀和體征無＋＋＋腦部癥狀和體征不常見＋＋ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38–4339侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用真菌感染的可能臨床表現(xiàn)表現(xiàn)念珠菌感染曲霉感染發(fā)熱＋＋＋＋＋＋隨著抗真菌治療藥物的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少;曲霉菌和隱球菌的比例大大升高;耐藥真菌的比例亦明顯升高

40侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用隨著抗真菌治療藥物的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷：4確定初始治療方案經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的初始選擇：

應(yīng)該了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預(yù)防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機會增多），該情況對首次經(jīng)驗性抗真菌治療選擇甚為重要；原則：兼顧酵母樣菌和霉菌！GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.41侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用確定初始治療方案經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的初始選擇：41侵襲性AntifungalTherapy:TheLast50Years024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#ofdrugsNystatinAmphotericinBGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole200642侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用AntifungalTherapy:TheLast50抗真菌藥物就作用機制來分有三類：作用于真菌細(xì)胞膜，影響甾醇合成的藥物，如吡咯類及兩性霉素；作用于真菌細(xì)胞壁，影響1，3-β-D葡聚糖合成的棘白霉素類；作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶。43侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用抗真菌藥物就作用機制來分有三類：43侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用二性霉素B類此類有二性霉素B、二性霉素B含脂復(fù)合體（ABLC），兩性霉素硫酸膽甾醇酯（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）。此類藥物的主要通過與細(xì)胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細(xì)胞膜上形成水溶性小孔，細(xì)胞膜通透性增加，使胞體內(nèi)重要物質(zhì)流失而菌體死亡。44侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用二性霉素B類此類有二性霉素B、二性霉素B含脂復(fù)合體（ABLC兩性霉素B及其含脂制劑

兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價格昂貴。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染;靜脈給藥每天0.5~1mg∕kg，開始以1~5mg/d小劑量給藥，每日或隔日增加5mg，注意滴注時間不短于6小時和避光。含脂制劑的推薦劑量為3~5mg/kg，也主張小劑量開始逐漸增加。

45侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用兩性霉素B及其含脂制劑兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，廣譜，吡咯類

主要有咪唑類和三唑類吡咯類藥物作用的靶酶主要是14-α去甲基酶。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位氮原子鑲嵌在該酶的細(xì)胞色素P-450蛋白的鐵原子上，抑制14-α-去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能轉(zhuǎn)化成14-α-去甲基甾醇，進(jìn)而阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細(xì)胞膜合成受阻，真菌細(xì)胞破裂死亡。46侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用吡咯類

主要有咪唑類和三唑類46侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用氟康唑(fluconazole)三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，對曲霉菌無效,對酵母和雙相真菌好,其中對白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對非白念珠菌耐藥率升高,如對克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血腦屏障,可透入眼球。臨床上主要用于預(yù)防和治療白色念珠菌感染,對隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第1天800mg,隨后每天400mg;治療隱球菌的劑量為每日800~1200mg。

47侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用氟康唑(fluconazole)三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，伊曲康唑(itraconazole)

三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，對曲霉有效,但對毛霉菌無效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第1、2天200mg∕次，2次/天，靜脈滴注;第3~14天200mg靜滴，1次/天，滴注時間不少于1小時，其后口服溶液200mg,2次/天。

48侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用伊曲康唑(itraconazole)三唑類抗真菌藥，抗菌伏立康唑(voriconazole)第二代三唑類抗真菌藥,口服生物利用度可達(dá)90%,經(jīng)肝臟代謝,不能經(jīng)透析清除。體內(nèi)分布