....精準(zhǔn)醫(yī)療與遺傳基因檢測(cè)的行業(yè)分析(長文完整版)伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的提出，本已熱門的遺傳基因檢測(cè)被越來越多的人2003（30元），由于技術(shù)的更新，費(fèi)用的降低，和基因相關(guān)的檢測(cè)技術(shù)及服務(wù)開始大量涌現(xiàn)?，F(xiàn)如今，已經(jīng)有上千種的疾病使用到了遺傳基因檢測(cè)CentersforDiseaseControlandPrevention,2015)。目前已登記26,0005,4003,70020156995(Skirton,Jackson,Goldsmith,&Connor,2013)，專門針對(duì)個(gè)體消費(fèi)者的遺傳基因檢測(cè)只99UnitedHealthGroup2012)顯示，遺傳基因檢測(cè)是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)市場(chǎng)中發(fā)展最502021150250有哪些不同種類，能對(duì)健康治療起什么幫助作用？數(shù)據(jù)分析在其中的角色是什么？在全民參與健康保險(xiǎn)的變革時(shí)代，美國保險(xiǎn)業(yè)對(duì)遺傳基因檢測(cè)又是怎么對(duì)待？現(xiàn)階段，大眾又是如何看待此類檢測(cè)的？本文作者陳氏夫婦為生物醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析行業(yè)的頂尖專業(yè)人士，在美國從事相關(guān)的即使資本市場(chǎng)對(duì)此概念火熱追捧，但也沒有多少人真正明了這些基本理論和實(shí)際的應(yīng)用。不過期望能促進(jìn)有興趣者對(duì)此深入了解，更希望拋磚引玉，能有更多的專業(yè)人士進(jìn)一步闡述和探討，也就達(dá)到目的了。一、什么是遺傳基因檢測(cè)遺傳基因檢測(cè)（geneticandgenomictesting）是使用實(shí)驗(yàn)室方法來看從你父母那兒遺傳得來的DNA指令：即你的基因。它可以用來確定健康問題上增加的風(fēng)險(xiǎn)，選擇治療，或者評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。遺傳檢測(cè)(Genetictesting)通常使用于遺傳性疾病方面，用以檢測(cè)某些與特定疾病發(fā)生相關(guān)聯(lián)的基因（易感基因），進(jìn)而判斷患上此疾病的風(fēng)BRCA1BRCA2增加本人得乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。而基因檢測(cè)(Genomictesting)通常只涉及到癌癥腫瘤本身。它主要用于給病患和醫(yī)生提供關(guān)于某個(gè)特定癌癥腫瘤的具體信息：比如，對(duì)于某些腫瘤需要加大治療力度；而對(duì)于個(gè)熱詞，腫瘤靶向治療和個(gè)體化治療，喬布斯患有胰腺癌（惡性程度最高的一種癌癥）9本文采用的定義是前者，即遺傳檢測(cè)，但基因是檢測(cè)中的一個(gè)必不可少的組成部分，所以籠統(tǒng)稱為遺傳基因檢測(cè)(geneticandgenomic但不牽扯后者的定義和內(nèi)容。二、遺傳基因檢測(cè)的種類和效用那么，現(xiàn)在究竟有哪些類型的遺傳基因檢測(cè)？它們各自的服務(wù)目的又是7診斷檢測(cè)助個(gè)體及時(shí)做出如何治療或管理健康的選擇。預(yù)測(cè)和癥狀發(fā)生前的遺傳基因檢測(cè)：用來發(fā)現(xiàn)可能增加個(gè)體患病幾率的從而可能對(duì)個(gè)體的生活方式及健康保健的調(diào)整有所幫助。載體檢測(cè)：用來發(fā)現(xiàn)攜帶有和疾病相關(guān)的易感基因的個(gè)體。載體本身可下一代就有可能出現(xiàn)疾病或成為新的載體。有些疾病產(chǎn)生需要的易感基因是必須從父母雙方那兒遺傳下去的。這種類型的檢測(cè)對(duì)有遺傳疾病家族史的個(gè)體尤為重要，因?yàn)樗麄儗?duì)特定的遺傳疾病往往有著比正常人更高的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前檢查：用來幫助識(shí)別在懷孕期間胎兒是否有某些嚴(yán)重的疾病。新生兒篩查和今后發(fā)展的已知疾病。藥物基因組學(xué)檢測(cè)息。這種檢測(cè)能幫助個(gè)體的醫(yī)療保健人員根據(jù)你的基因構(gòu)成，選擇效果最好的藥物。研究性遺傳基因檢測(cè)研究的結(jié)果可能不直接有益于參與者，但它們可以幫助研究人員更好的理解人體，健康和疾病，從而推動(dòng)醫(yī)學(xué)及健康科學(xué)的進(jìn)步，在今后使他人受益。三、遺傳基因檢測(cè)是否包查百??？等同于因果性。因此，幾乎所有復(fù)雜的疾病，迄今為止，即使是已知的具有高度遺傳性(Doetal.,201210（阿爾茨海默病，雙相性精神障礙，乳腺癌，冠狀動(dòng)脈疾病，克羅恩病，前列腺癌，精神分裂癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，12）0.4%到31.2%是被已知的易變基因變種所解釋了的（SoHC.,etal.,2011）這說明僅憑我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的基因，對(duì)這些包含遺傳因素的疾病的產(chǎn)生進(jìn)行預(yù)測(cè)是很不完善的。也就是說，大多數(shù)情況下依托單核苷酸多態(tài)性(SNP)（DNA）建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)于現(xiàn)有已知標(biāo)記（染色體上一個(gè)可以被識(shí)別的區(qū)域）只能獲得較差的預(yù)測(cè)值C.,etal.,2012)。此外，基因組學(xué)涉及的不僅僅只有基因方面的影響，還有環(huán)境方面的影響，也包括了更復(fù)雜的基因與基因，基因與環(huán)境之間的交互影響等等，從而增加了收集數(shù)據(jù)并依此建模的復(fù)雜性。四、遺傳基因檢測(cè)里的數(shù)據(jù)分析上面提到，使用基因信息所得到的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并不理想。那么怎么判斷預(yù)測(cè)模型的好壞呢？這兒就有必要了解一下全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)具體是怎么回事和數(shù)據(jù)分析是如何應(yīng)用在里面的。全基因組關(guān)聯(lián)研究又稱為常見變種相關(guān)性研究（common-variantassociationstudy:CVAS）。它是一種針對(duì)個(gè)體的許多常見共同基因變種的檢查，用以判別是否有任何變種與某一性狀（比如疾病表現(xiàn)特征）相關(guān)聯(lián)。GWAS（SNPs）和一些有性狀的主要疾病的關(guān)聯(lián)性。最常見的此類研究方法稱為表型檢測(cè)，即把參與者根據(jù)他們的臨床表現(xiàn)特征分成兩組，比如患者組和健康人口組，然后分別檢測(cè)并比較他們的SNP。如果某一類型的變種（等位基因）SNP該相關(guān)性SNP所標(biāo)識(shí)的人類基因組某一區(qū)域就被認(rèn)為會(huì)影響患病的風(fēng)險(xiǎn)。此處再強(qiáng)調(diào)一下，相關(guān)性不等同于因果性。通過GWASSNPSNP相關(guān)的強(qiáng)弱程度計(jì)算出個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，并在此系數(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步將個(gè)體劃分入不同患病風(fēng)險(xiǎn)的組別。預(yù)測(cè)判斷精準(zhǔn)與否直接影響到個(gè)體是被正確劃入風(fēng)險(xiǎn)高的組別還是風(fēng)險(xiǎn)低的組別。最常用的一個(gè)判別風(fēng)險(xiǎn)劃分精準(zhǔn)度的指標(biāo)，原本是應(yīng)用在信號(hào)檢測(cè)理論中的叫做：接收者操作特征曲線，receiveroperatingcharacteristiccurveROCAreaundercurveAUC。這兩者我們綜合起來用于判別風(fēng)險(xiǎn)劃分精準(zhǔn)度。由于事實(shí)上，幾乎沒有什么預(yù)測(cè)模型是完美的，因此人們需要計(jì)算這個(gè)預(yù)測(cè)模型劃分的正確率和錯(cuò)誤率。相應(yīng)的，在此我們來介紹一下四真實(shí)高風(fēng)險(xiǎn)，虛假高風(fēng)險(xiǎn)虛假低風(fēng)險(xiǎn)，和真實(shí)低風(fēng)險(xiǎn)見圖一。在我們知道最后個(gè)體患病結(jié)果的情況下，通過模型預(yù)測(cè)分類后估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)及非風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體數(shù)量。圖一：真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)是真實(shí)高風(fēng)險(xiǎn)和真實(shí)低風(fēng)險(xiǎn)的總和，也就是歸類歸對(duì)了，被劃分為高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人的確患病了，而被劃為低風(fēng)險(xiǎn)的人沒有得病。險(xiǎn)則是虛假高風(fēng)險(xiǎn)和虛假低風(fēng)險(xiǎn)的總和，即歸類歸錯(cuò)了。我們通過圖二來演示。從左到右，分類標(biāo)準(zhǔn)從十分保守趨向十分激進(jìn)。左一的小圖所設(shè)的分類標(biāo)準(zhǔn)要求超高的預(yù)測(cè)值才能被劃入高風(fēng)險(xiǎn)組，從而造就了許多虛假的低風(fēng)險(xiǎn)（即許多被判定為低風(fēng)險(xiǎn)的人最終得病了）。而在右一的小圖中，較低的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值就可以被劃分為高風(fēng)險(xiǎn)組，從而造就了許多虛假高風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，選擇分類標(biāo)準(zhǔn)極大地影響了預(yù)測(cè)模型的最終分類錯(cuò)誤率。圖二：和盡可能少的虛假高風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量和虛假低風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量。一般而言，往往取決于個(gè)人被歸類后，虛假高風(fēng)險(xiǎn)和虛假低風(fēng)險(xiǎn)，哪個(gè)會(huì)對(duì)其造成4正確率和錯(cuò)誤率，如圖三和下面的公式所示（后面保險(xiǎn)業(yè)對(duì)遺傳基因檢測(cè)的態(tài)度和此有很大關(guān)系，所以這兒有必要簡單介紹一下）：圖三(深色范圍是分子，深色+淺色范圍是分母)：我們希望這些比率的情況是：真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)比率越高越好，虛假風(fēng)險(xiǎn)比率越小越好，真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)比率越高越好，虛假風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)比率越小越好。他01，最好。虛假風(fēng)險(xiǎn)比率和虛假風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)比率是0最好。接收者操作特征曲線(receiveroperatingcharacteristic:ROC)正是體現(xiàn)了真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)比率與虛假風(fēng)險(xiǎn)比率之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系，而線下面積(Areaundercurve:AUC)則代表了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型綜合預(yù)測(cè)能力。那么如何從真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)比率與虛假風(fēng)險(xiǎn)比率得到接收者操作特征曲線呢？我們可以2220（從保守到激進(jìn)），2022X比率為Y軸數(shù)值畫成的曲線就是接收者操作特征曲線（ROC）。圖四顯示了若干ROC曲線，有好的，有不理想的。圖四：那么如何解讀接收者操作特征曲線呢？首先我們注意到有一條從（0，0）到（1，1）的對(duì)角線，把圖示的方塊分成了一上一下兩個(gè)三角形。任何ROCROC曲線就會(huì)是那條對(duì)角線（真實(shí)高風(fēng)險(xiǎn)率和虛假高風(fēng)險(xiǎn)率是一半一半）。ROC落在那條對(duì)角線之下，說明這個(gè)預(yù)測(cè)模型比翻硬幣模型還要糟糕，自然ROC看AUC，ROC1（1AUC），ROC（0，1）ROCAUC還有其他有效的衡量預(yù)測(cè)模型好壞的標(biāo)準(zhǔn)，本文就不贅述了。今后有機(jī)會(huì)，會(huì)在其他文章或講座中提到）。AUC為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的精準(zhǔn)程度了。SNP。(DoC.,etal.,2012)。這兒需要指出所謂好的預(yù)測(cè)能力也是相對(duì)的，因?yàn)椴还茉谀姆N疾病類型SNPAUC0.8）0.8-0.90.9-1遺傳基因檢測(cè)的保險(xiǎn)業(yè)狀況健保費(fèi)用，同時(shí)，又能保證健保質(zhì)量的最優(yōu)化。DNADirect20650,0006665（98%）圍如下：表一：來源：MichaelD,etal.(2013),GeneticTestingInsuranceCoverageTrends,PersonalizedMedicine,10(3):235-243這兒可以看到，所有的保險(xiǎn)公司都沒有把2004（CentersforDiseaseControlandPreventionCDC）針對(duì)如何評(píng)估遺傳基因檢測(cè)的安全性和有效性制定了一系列的標(biāo)準(zhǔn)（ACCE）(CentersforDiseaseControlandPrevention,2015)：分析有效性（Analyticvalidity）：和可靠（PPV,AUC）。臨床有效性(Clinicalvalidity和準(zhǔn)確性有多大（是否不同時(shí)間，同一檢測(cè)方法給出的結(jié)果變動(dòng)會(huì)很大？）。臨床實(shí)用性(Clinicalutility善病人的狀況。相關(guān)的倫理，法律和社會(huì)影響(Ethical,legalandsocialimplications44（/genomics/gtesting/ACCE/acce_proj.htm）查看細(xì)節(jié)。基因療法現(xiàn)在還處于摸索研究階段，還沒有能完全達(dá)到并符合以上提到的所有標(biāo)準(zhǔn)。而直接面向消費(fèi)者的基因檢測(cè)服務(wù)，也面臨類似同樣的問題。好多基于全基因組關(guān)聯(lián)研究的這些測(cè)試由于缺乏臨床實(shí)用性而不能在臨床實(shí)踐中被推薦使用(RobsonME，etal.,2010)。這里舉23andMe（一家直接提供給消費(fèi)者基因檢測(cè)的大公司）457846.346.8%。0.5%的差異在臨床上幾乎沒有任何指導(dǎo)意義。相對(duì)于此，通過家庭病史的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（另外一種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，后文會(huì)提及），考慮到體重指數(shù)，生活方式的選擇，膽固醇和血脂水平等的信息，此消費(fèi)者反而能獲得更多有指導(dǎo)意義的幫助(SkirtonH.,etal.,2013)。以上這些至少可以部分解釋為何保險(xiǎn)業(yè)對(duì)此兩項(xiàng)基因檢測(cè)服務(wù)不愿意進(jìn)行投保服務(wù)。公眾對(duì)遺傳基因檢測(cè)的態(tài)度普遍來說，公眾對(duì)于遺傳基因研究和新的基因技術(shù)是持積極態(tài)度的。雖然大多數(shù)人并不十分了解概率是如何被應(yīng)用在遺傳基因風(fēng)險(xiǎn)分類及預(yù)測(cè)礙他們高度關(guān)注遺傳基因檢測(cè)(ConditC,2010)。然而，這種積極態(tài)度是復(fù)雜的，并且因不同的基因研究，試驗(yàn)的用途，檢驗(yàn)的臨床效用，和遺傳研究的應(yīng)用領(lǐng)域（比如醫(yī)療領(lǐng)域相對(duì)于克隆領(lǐng)域）而有所不同。一項(xiàng)研究顯示公眾態(tài)度對(duì)于極的，但是真正決定去使用的卻并不多（McBrideC.,etal.,2010）。（即保險(xiǎn)公司一分也不付，費(fèi)用全得消費(fèi)者自己掏腰包），公眾對(duì)私人公司提供的此類服務(wù)并不十分信任。這種不信任主要存在于兩方面，首先是對(duì)私人公司能否保證個(gè)人醫(yī)療信息的私密性存疑，其次是對(duì)通過私人公司獲取檢測(cè)結(jié)果的遺傳咨詢是否純粹（不帶有支持公司盈利的傾向性）有所顧慮。因此即使要做檢測(cè)，公眾也更有可能使用醫(yī)生推薦的找私人公司。（CritchleyC.,etal.,2014）。此外，遺傳基因檢測(cè)后續(xù)是否存在臨床治療方法（臨床實(shí)用性）也在很大程度上影響著人們是否要使用此檢測(cè)的決定。比如，存在可能治療方法的遺傳性乳腺癌和結(jié)腸癌做的遺傳基因檢測(cè)比例要高于目前沒有可能治療措施的亨廷頓氏舞蹈癥(CameronL,MullerC,2009)。然而，有意思的是，人們?cè)谛律鷥汉Y查上對(duì)臨床實(shí)用性卻又不那么看重了，就算所能檢測(cè)的疾病不存在有效的后續(xù)治療方法，父母仍對(duì)使用遺傳基因檢測(cè)有著相當(dāng)大的興趣（EtchegaryH.,etal.,2012）。這可能是因?yàn)楦改缚梢詮男律鷥汉Y好心理準(zhǔn)備，或者，他們可以用此信息來幫助今后的生育決定（EtchegaryH.,etal.,2012）。盡管各種各樣的遺傳基因檢測(cè)給人們提供了對(duì)相當(dāng)多疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估，但是，科學(xué)研究沒有發(fā)現(xiàn)人們?cè)讷@得此類信息后對(duì)他們的健康行為有所改變。一項(xiàng)針對(duì)使用過此服務(wù)的受訪者說，他們并沒有由于檢測(cè)的結(jié)果而改變他們的生活方式或者健康管理(McGowanM.,etal.,2010)5DNA（66）的改變均無影響。目前，在獲得了遺傳基因檢測(cè)結(jié)果后，人們唯一有所改變的行為是：當(dāng)他們獲取關(guān)于罕見基因突變相關(guān)的個(gè)人基因信息后，會(huì)去進(jìn)行進(jìn)一步的疾病檢查，特別是具有遺傳特性的癌癥類疾?。⊿chneiderK,SchmidtkeJ,2014）。綜上所述，盡管遺傳基因檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)信息可以作為健康行為改變的一條引線，它似乎并沒有能單獨(dú)對(duì)健康行為的改變及維持提供足夠的動(dòng)力。當(dāng)然，眾所周知，改變有害健康或某些不利健康的行為是非常困難的。在適度經(jīng)濟(jì)刺激的推動(dòng)下才能長期擯棄不良健康習(xí)慣。感興趣的讀者可參見以前本文作者寫的《可穿戴設(shè)備及其數(shù)據(jù)利用的再思考》。家族病史風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型相對(duì)于以研究基因相關(guān)性為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，還有一種更早被廣泛應(yīng)用在疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)上的模型：家族病史風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。2002(OrlandoLA,etal.,2013)。家庭成員共享基因，行為，生活方式和環(huán)境。所有這些綜合在一起可能影響他們的健康和慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)人有一些慢性的家族健康史疾病（如，癌癥，冠狀動(dòng)脈心臟疾病，以及糖尿?。┖彤惓＝】禒顩r（如，高血壓和高膽固醇血癥）如果血緣關(guān)系較近的家庭成員中有人患有慢性疾病，那么他/她本人會(huì)出現(xiàn)此類疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。而且，家族病史信息可能有助于揭示還未被發(fā)現(xiàn)的基因因素及環(huán)境對(duì)疾病的影響。家族病史評(píng)估已經(jīng)被證實(shí)能用于鑒別常見慢性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。例如，研究顯示，在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上，通過使用收集到的家族病史資料，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的鑒別能力提高40%(QureshiN.,etal.,2009)。當(dāng)然，家族病史風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型也有其不足之處。它和基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型正好相反，在常見的疾病類型中發(fā)揮出相對(duì)較好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效果，而在罕見的疾病類型中它的預(yù)測(cè)能力就不很理想了(DoC.,etal.,2012)。綜上所述，家庭病史風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和基因