ARB在CKD合并高血壓患者治療中的作用地位云南省第一人民醫(yī)院徐劍ARB的降壓療效和作用機(jī)制ARB在指南中的地位強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)傲坦降壓及器官保護(hù)作用血壓升高的主要機(jī)制血壓直接機(jī)制(自動(dòng)調(diào)節(jié))腎上腺素能機(jī)制(，)鹽機(jī)制(氯化鈉)體液/激素機(jī)制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素)DirectAdrenergicSaltHumours血管緊張素II的作用模式器官血壓調(diào)節(jié)血管緊張素II組織鈣離子內(nèi)流平滑肌收縮細(xì)胞促進(jìn)血管及平滑肌生長StarJMetal,ACEInhibitorCentralActions,NewYork,NY:RavenPress;1994:ch3AT1和AT2受體的作用血管收縮血管增殖

醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡AT1

AT2

血管緊張素

IIARB可能的作用模式ARB緩激肽

一氧化氮合酶一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷AT2受體增生，血管收縮AT1受體抗增生，血管擴(kuò)張血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅱ血管緊張素II受體阻滯劑

—

作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素

I血管緊張素

IIACE緩激肽無活性的激肽

AT1AT2血管收縮

醛固酮分泌兒茶酚胺釋放

增殖

肥厚血管擴(kuò)張抑制細(xì)胞生長細(xì)胞分化損傷反應(yīng)凋亡BK(?)BPXARB腎素胰蛋白酶，組織蛋白酶G,

糜蛋白酶ACEI×AT1receptorAngiotensinII內(nèi)皮素,醛固酮激活膠原蛋白生成

平滑肌增殖激活細(xì)胞因子及生長因子

脂蛋白過氧化ARB內(nèi)皮功能異常

AT1

受體在血管增生及動(dòng)脈粥樣硬化中的作用ARB在指南中的地位60歲以上患者降血壓目標(biāo)值上升到BP<150/90mmHg;60歲以下患者BP<140/90mmHg非黑人患者，合并糖尿病推薦使用一種利尿劑，CCB,ACEI或ARB

強(qiáng)效ARB－－傲坦的藥理特點(diǎn)奧美沙坦分子結(jié)構(gòu)的-COOH和-OH雙活性基團(tuán)，使奧美沙坦分子與AT1受體能緊密地結(jié)合奧美沙坦對(duì)AT1受體具有負(fù)向激動(dòng)作用，能同時(shí)阻斷壓力依賴和血管緊張素II依賴的AT1受體激動(dòng)作用傲坦?的分子藥理學(xué)特點(diǎn)MiuraS,etal.JBiologicalChemistry2006;281(28):19288-19295.不同ARB的化學(xué)結(jié)構(gòu)(MiuraS,etal.CurrHypertensRev.2005inpress)纈沙坦氯沙坦奧美沙坦坎地沙坦Exp3174NNNNHNNClNONNNNHNNNNHNNMeNNNNHNNOMeOHCOOHCOOHCOOHCOOH咪唑聯(lián)苯四唑羥基a-羧基NNNNHNNClCHOH2SchwochoLRetal.JClinPharmacol.2001;41:515-527.CH3OOONNNNHH3CH2CH2CNNCH2CH3CCH3OHCOCH2OH3CH2CH2CNNCH2NNNNHCH3CCH3OHCOOH奧美沙坦酯奧美沙坦在小腸壁中發(fā)生脫脂作用

奧美沙坦酯轉(zhuǎn)化為奧美沙坦AT1受體與血管緊張素II或者傲坦的結(jié)合作用模式圖CytoplasmAT1

受體配體蛋白血管緊張素

II雙鏈結(jié)構(gòu)區(qū)域OlmesartanOHCOOHBiphenyl-tetrazolgroup完全活性狀態(tài)無活性狀態(tài)傲坦和AT1受體之間相互作用的模式請(qǐng)見英文版雙鏈區(qū)域奧美沙坦細(xì)胞質(zhì)配體位點(diǎn)奧美沙坦結(jié)構(gòu)中有四唑環(huán)、咪唑環(huán)上的羧基、羥基，與AT1受體第3和第6亞單位的氨基酸(Tyr113,Lys199,His256和Gln257)以離子鍵方式緊密結(jié)合MeNNNNNNHCOOHOH咪唑基團(tuán)聯(lián)苯基團(tuán)四唑基團(tuán)高結(jié)合力奧美沙坦負(fù)向激動(dòng)最強(qiáng)的抑制作用奧美沙坦負(fù)向激動(dòng)AT1受體作用的意義

多數(shù)ARB僅能選擇性阻斷AⅡ激動(dòng)AT1受體的作用，其作用有限具有負(fù)向激動(dòng)AT1受體作用的奧美沙坦，不僅阻斷

AⅡ激動(dòng)AT1受體，而且還能使AT1受體從部分激動(dòng)狀態(tài)(R’)轉(zhuǎn)為失活狀態(tài)(R)(nM)-logKi奧美沙坦

(0.57nM)Exp3174

(1.1nM)纈沙坦

(2.2nM)替米沙坦

(0.64nM)0.30.20.1-0.1-0.2-0.30ARBs

(Ki)坎地沙坦(0.57nM)(Annu.rep.Sankyores.lab.55,1-91:2003)ARBs與AT1受體的結(jié)合力劑量活性代謝產(chǎn)物結(jié)合模式AT1受體結(jié)合力食物的影響血液中半衰期(小時(shí))代謝

肝(%)

腎(%)氯沙坦坎地沙坦纈沙坦替米沙坦奧美沙坦酯50~100mgExp3174可解離的

/不可解離的>1,000倍/>44,000倍2/6~9(-)3A4/2C96035(氯沙坦)(Exp3174)(氯沙坦)(Exp3174)(氯沙坦)(Exp3174)8~32mg坎地沙坦不可解離的

>10,0009(-)（-）673380~320mg(-)(-)40~80mg

>20,000

>3,0004~620~24(+)40%AUC下降（3A4）(+)

（-）8313

97<1(-)（-）12~1820~40mg50-6535-50奧美沙坦

>12,500不同

ARB藥物的特性不可解離的不可解離的可解離的Exp3174的藥物作用只是原藥的15-20%ARB藥物的大型臨床研究一覽表傲坦?氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦高血壓LIFEVALUEONTARGETSCOPE心衰ELITEELITEIIVal-HeFTCHARM心梗后OPTIMAALVALIANT糖尿病MARVALIDNTIRMAII慢性腎病ORIENTROADMAPRENAAL預(yù)防中風(fēng)再發(fā)SCOPECASE-J傲坦與安慰劑對(duì)照研究NeutelJM.AmJCardiol.2001;87(suppl):37C-43C.Dataonfile,SankyoPharmaInc.奧美沙坦酯

兩位數(shù)的谷值降壓療效-6.2-13.1-12.2-15-10-50袖帶

DBP的變化

(mmHg)**安慰劑20mg40mg奧美沙坦酯-5.6-17.6-15.1-20-15-10-50袖帶

SBP的變化

(mmHg)**奧美沙坦酯安慰劑20mg40mgSeDBP和SeSBP量效關(guān)系*與安慰劑相比P

0.001;療程

6–12周.安慰劑8周4周氯沙坦50mg厄貝沙坦150mg奧美沙坦20mg纈沙坦80mg評(píng)價(jià)OparilSetal.JClinHypertens.2001;3:285-291.四種ARBs臨床降壓療效比較

研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)

袖帶SeDBP:100–115mmHgABPM:日間DBP90–120mmHg四種ARBs臨床降壓幅度比較

第2周時(shí)SBP和DBP奧美沙坦20mg血壓改變

(mmHg)氯沙坦50mg纈沙坦80mg厄貝沙坦150mg***坐位舒張壓***坐位收縮壓0-2-4-6-8-10-12-14-10.7-9.0-7.6-9.00-2-4-6-8-10-12-14-13.0-9.2-8.9-10.8奧美沙坦20mg氯沙坦50mg纈沙坦80mg厄貝沙坦150mgOparilS,etal.JClinHypertens.2001;3:283-291.四種ARBs臨床降壓幅度比較

第8周時(shí)DBP奧美沙坦氯沙坦鉀纈沙坦厄貝沙坦50mg(n=146)80mg(n=142)150mg(n=145)20mg(n=145)***3.3mmHg3.6mmHg1.6mmHg0-2-4-6-8-10-12

DDBP(mmHg)OparilS,etal.JClinHypertens.2001;3:283-291.<140/90mmHg<130/85mmHg30.114.213.823.9010203040506052.940.335.4470102030405060病人數(shù)(%)奧美沙坦20mg/天(N=136)氯沙坦50mg/天(N=134)纈沙坦80mg/天(N=130)厄貝沙坦150mg/天(N=134)**?P=0.330P=0.004P=0.038P=0.247P=0.002P=0.002**?奧美沙坦20mg/天(N=136)氯沙坦50mg/天(N=134)纈沙坦80mg/天(N=130)厄貝沙坦150mg/天(N=134)四種ARBs血壓控制達(dá)標(biāo)率SmithDHGetal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50奧美沙坦的器官保護(hù)作用THEVIOSSTUDY

VascularImprovementwithOlmesartanMedoxomilStudy

奧美沙坦酯改善血管功能研究洗脫期篩選20mg40mg50mg100mg奧美沙坦酯維持治療增加其他抗高血壓藥物*阿替洛爾-40241252隨機(jī)并劑量滴定周活檢*氫氯噻嗪,氨氯地平,肼苯達(dá)嗪N=10028VIOS研究研究設(shè)計(jì)活檢29126±423331551±380819527±1999?37728±4087*22493±3124血管交叉面積,mm215.5±0.6*?16.0±0.8*11.1±0.5?14.9±0.8*11.0±0.6壁厚/內(nèi)徑r,

%33.0±2.3*?35.5±1.8*24.0±1.2?37.6±2.1*26.1±2.0壁厚,mm221±18233±16223±13264±17238±15內(nèi)徑,mm287±22304±19271±14?339±19290±19外徑,mm1年后治療前1年后治療前變量阿替洛爾組奧美沙坦組正常阻力動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)特征平均值

±標(biāo)準(zhǔn)差.W/Lr:血管壁厚/內(nèi)腔直徑比率,MCSA:MediaCross-SectionalArea.*和血壓正常者比較p<0.05,?

和治療前比較p<0.01,?和奧美沙坦治療1年后比較p<0.001奧美沙坦或阿替洛爾對(duì)壁厚-內(nèi)徑比例的影響正常治療前一年后治療前一年后奧美沙坦阿替洛爾血管壁厚度－內(nèi)徑比率,%101214161820***?*和正常比p<0.05,?

和治療前比p<0.01,?和奧美沙坦治療1年后比較p<0.001?奧美沙坦酯逆轉(zhuǎn)了血管管壁肥厚Smith,YokoyamaandFerrario.AmJHypertens200510.012.014.016.018.0正常第1周第52周第52周第1周阿替洛爾奧美沙坦P<0.001血管壁厚度-內(nèi)徑比率(%)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊研究（獼猴）檢驗(yàn)奧美沙坦對(duì)高膽固醇飲食喂養(yǎng)獼猴的動(dòng)脈脂質(zhì)條紋逆轉(zhuǎn)作用(獼猴)TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886研究目的HighCholesterol+placebo(n=7)HighCholesterol+olmesartan(n=6)HighCholesterolDietHighCholesterolDietOlmesartan3mg/kg/day

NormalDiet(n=7)NormalDietanalysisanalysisPlacebo(Macacafascicularies)adaptedfromTakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊研究（獼猴）設(shè)計(jì)6months6months逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊研究（獼猴）

IVUSanalysisinAortaHighCholesterol+PlaceboHighCholesterol+Olmesartan*20151050201510506months12months6months12monthsMean＋SEM(n=6-7)*p<0.05(Student’st-test)TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886內(nèi)膜容積/全容積

(%)內(nèi)膜容積/全容積

(%)TypicalphotographsofoilredＯ-stainedaorticsurface8cmNormaldietHighcholesterol+placeboHighcholesterol+olmesartanTakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊研究（獼猴）

主動(dòng)脈表面脂質(zhì)沉積Mean＋SEM(n=6-7)*p<0.05(Student’st-test)TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊研究（獼猴）

胸主動(dòng)脈粥樣病變100806040200*Highcholesterol+placeboHighcholesterol+olmesartan12months粥樣病變面積/總面積

(%)結(jié)論:ARB奧美沙坦對(duì)獼猴動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊有消退作用TakaiSetal,JHypertens.2005;23:1879-1886逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊研究（獼猴）ORIENT

奧美沙坦減少糖尿病腎病終末期腎病發(fā)病率的臨床試驗(yàn)病人數(shù):N=500，2型糖尿病伴有明顯蛋白尿，診斷為糖尿病腎病治療方案:奧美沙坦和安慰劑對(duì)照主要終點(diǎn):如下綜合腎終點(diǎn)

(1)血清肌酐達(dá)二倍水平(2)出現(xiàn)終末期腎?。‥SRD），定義為血清肌酐5mg/dL,或必須透析或腎移植(3)死亡治療期:3-5年研究始末:2003/4–2009/3

研究中心:日本、香港

ARB在腎臟中的可能益處研究名稱藥物例數(shù)結(jié)論Oparil1奧美沙坦酯20mg，氯沙坦鉀50mg，纈沙坦80mg，厄貝沙坦150mg578奧美沙坦酯降壓幅度明顯大于其他ARBSmith2奧美沙坦20mg，氯沙坦

50mg，纈沙坦80mg，厄貝沙坦150mg534奧美沙坦酯24小時(shí)平穩(wěn)降壓，在降低晨峰血壓上優(yōu)于其他ARBChrysant

3奧美沙坦酯20mg，氨氯地平5mg410奧美沙坦酯和氨氯地平同等降幅，達(dá)標(biāo)率更高OLMEBEST

4奧美沙坦酯20mg,奧美沙坦酯40mg,奧美沙坦酯20mg+二氫氯噻12.5mg2,306奧美沙坦酯20mg治療8周有效性67%，40mg與奧美沙坦20mg聯(lián)合利尿劑12.5mg在降低DBP和SBP的效果上相當(dāng)。Treat-to-Goal

5奧美沙坦酯20，40mg，氫氯噻嗪12.5mg，氨氯地平5，10mg179奧美沙坦20-40mg/d達(dá)標(biāo)率59%，聯(lián)合利尿劑

，及再聯(lián)合氨氯地平達(dá)標(biāo)率93%。MORE6奧美沙坦酯20mg，阿替洛爾50mg154奧美沙坦酯具有減少粥樣斑塊體積的作用。VIOS7奧美沙坦酯20mg，阿替洛爾50mg100奧美沙坦逆轉(zhuǎn)高血壓引起的血管管壁增厚Eutopia奧美沙坦酯20mg（加氫氯噻嗪）,安慰劑（加氫氯噻嗪）199奧美沙坦有效降低血漿中的炎癥因子ORIENTACEI或其他降壓藥+奧美沙坦酯10，20，40mg500目的：觀察奧美沙坦減少糖尿病腎病終末期腎病發(fā)病率的臨床試驗(yàn)。ROADMAP奧美沙坦酯40mg4,400目的：觀察奧美沙坦預(yù)防糖尿病微量蛋白尿傲坦主要研究匯總1.OparilS,etal.JClinHypertens.2001;3:283-291,318.；2.SmithDHGetal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50；3.ChrysantSGetal.AmJHypertens.2003;17:425-432：4.JHypertension2005,23sup(2)S381;5.JClinHypertens.2004;6:168-174;6.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106;7.AmJHypertens2005;ORIENT

OlmesartanReducingIncidenceofEndstagerenalstageindiabeticNephropathyTrial奧美沙坦減少糖尿病腎病終末期腎病發(fā)病率的臨床試驗(yàn)ORIENT研究介紹病人:2型糖尿病伴有明顯蛋白尿，診斷為糖尿病腎病。

入組標(biāo)準(zhǔn):1)年齡在30到70歲。2)門診病人。3)白蛋白/肌酐比率

300mg/g-肌酐

4)SCr1.0-2.5mg/dl(女性),1.2-2.5mg/dl(男性)在ACE-I和/或其它降壓治療基礎(chǔ)上增加傲坦或安慰劑

*10→20→40mg(非強(qiáng)制性劑量調(diào)整)**

研究治療期開始前的ACE-I治療其劑量和服用方式不變

ORIENT病人數(shù):N=500治療方案:奧美沙坦和安慰劑對(duì)照治療期:3-5年研究始末:2003/4

–2009/3

研究中心:日本、香港主要終點(diǎn):如下綜