第八章細胞信號轉導第一節(jié)概述第二節(jié)細胞內受體介導的信號轉導第三節(jié)G-蛋白耦聯(lián)受體介導的信號轉導第四節(jié)酶連受體介導的信號轉導第五節(jié)信號的整合與控制1§8.1概述一、細胞通訊二、信號轉導系統(tǒng)及其特性2一、細胞通訊

細胞通訊：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質傳遞到另一個細胞并與靶細胞相應的受體相互作用，然后通過細胞信號轉導產(chǎn)生細胞內一系列生理生化變化最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應的過程。信息與信號：信號是信息的載體信號轉導與信號傳導：信號轉導：指外界信號(如光、電、化學分子)引起細胞表面受體構象改變，改變細胞內信使的濃度，進而引起細胞應答反應的一系列過程。

傳導：強調信號的產(chǎn)生、傳送。轉導：強調信號的接收、轉換、和結果。細胞通訊過程：信號分子合成、釋放、轉移、靶細胞對信號分子的識別、信號的跨膜轉導、作用于效應分子。3一、細胞通訊（一）細胞通訊的方式：

化學通訊：通過分泌化學信號進行細胞間通訊。

細胞間接觸依賴性通訊：細胞直接接觸，通過與質膜結合的信號分子影響其他細胞。

細胞間隙連接通訊：動物細胞相鄰細胞間形成間隙連接以及植物細胞間通過胞間連絲使細胞相互溝通，通過交換小分子來實現(xiàn)代謝耦連或電偶聯(lián)。

圖例4化學通訊類型5胞間通信的主要類型6（二）信號分子及受體1.信號分子：是信息的載體。物理信號，如聲、光、電和溫度變化等化學信號，如各種激素、局部介質和神經(jīng)遞質、NO等，根據(jù)溶解性分為兩類親脂性信號分子：可直接穿膜進入靶細胞，與胞內受體結合。主要代表是甾類激素和甲狀腺素。親水性信號分子：只能與細胞表面受體結合，經(jīng)信號轉換，在細胞內產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性，才能實現(xiàn)信息的跨膜傳遞。包括神經(jīng)遞質、局部介質和大多數(shù)肽類激素。

NO:明星分子，氣體信號分子，可以進入細胞直接激活效應酶，參與體內眾多的生理或病理過程中。71998年三位美國科學家因對NO信號轉導機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

Ferid

Murad

8（二）信號分子及受體2.受體：是一種能夠識別和選擇性結合某種配體(信號分子)的大分子，多為糖蛋白。至少包括兩個功能區(qū)域：配體結合區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。根據(jù)受體在靶細胞上存在的位置分為兩類：圖例

細胞內受體：與脂溶性信號分子結合。

細胞表面受體：與水溶性信號分子結合。三種類型9細胞內受體和細胞表面受體10細胞表面受體三種類型113.第二信使與分子開關：

現(xiàn)在一般將細胞外信號分子稱為第一信使。

第二信使：胞外信號分子與受體結合后在細胞內最早產(chǎn)生的信號分子，稱為第二信使。目前公認的有cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG等。主要作用是信號的轉導和放大。圖例

分子開關蛋白：

GTPase開關蛋白；蛋白激酶開關蛋白。12信號通路TheOverallFlowofInformationDuringCellSignalingBindingofligandbyareceptoractivatesaseriesofeventsknownassignaltransduction,whichrelaysthesignaltotheinteriorofthecell,resultinginspecificcellularresponsesand/orchangesingeneexpression.13二、信號轉導系統(tǒng)及其特性（一）信號轉導系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白：

四個步驟：信號識別、信號轉導、信號放大、信號終止

信號蛋白：轉承蛋白、信使蛋白、接頭蛋白、放大和轉導蛋白、傳感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潛在的調控蛋白。（二）細胞內信號蛋白的相互作用：14§8.2細胞內受體介導的信號轉導一、細胞內核受體及其對基因表達的調節(jié)

細胞內受體超家族的本質是依賴激素激活的基因調控蛋白。一般含有三個結構域：配體結合區(qū)域、DNA結合區(qū)域、轉錄激活區(qū)域。圖例二、NO作為氣體信號分子進入靶細胞直接與酶結合

由L-Arg合成，由NO合酶催化。該酶對Ca2+/CAM敏感，在血管內皮細胞和神經(jīng)細胞中合成。圖例15細胞內受體介導的信號傳遞（A）細胞內受體蛋白作用模型；（B）幾種胞內受體蛋白超家族成員

16NO介導的信號轉導途徑17§8.3G蛋白偶聯(lián)受體及信號轉導一、G蛋白耦聯(lián)受體的結構與激活二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導的細胞信號傳遞18一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結構與激活G蛋白耦連受體：是指配體-受體復合物與靶蛋白的作用要通過與G蛋白的耦連，在細胞內產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內影響細胞的行為。細胞質膜上最多也是最重要的信號轉導系統(tǒng)。G蛋白：即三聚體GTP結合調節(jié)蛋白，位于細胞質膜的胞質一側。由GαGβGγ三個亞基構成。

調節(jié)作用：相當于分子開關，Gα亞基結合GTP處于開啟狀態(tài)，結合GDP處于關閉狀態(tài)。圖例

19G蛋白結構和調節(jié)作用20一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結構與激活與G蛋白偶聯(lián)的受體：

屬于7次跨膜蛋白。胞外結構域識別信號分子，胞內結構域與G蛋白偶聯(lián)，調節(jié)相關酶活性，在細胞內產(chǎn)生第二信使，將胞外信號轉為胞內信號。圖例

相關通路：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑以及G蛋白耦連離子通道的信號通路。21G蛋白偶聯(lián)受體TheStructureofGProtein-LinkedReceptorsEachGprotein-linkedreceptorhasseventransmembraneαhelices.Theprimarymessengerbindstotheextracellularportionofthereceptor.ThisbindingcausesanintracellularportionofthereceptortoactivateanadjacentGprotein.22二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導的細胞信號傳遞（一）以cAMP為第二信使的信號通路

Gα亞基的首要效應酶是腺苷酸環(huán)化酶，通過腺苷酸環(huán)化酶活性的變化調節(jié)靶細胞內第二信使cAMP的水平，進而影響信號通路的下游事件。cAMP通路膜結合組分：

表面受體、G蛋白、效應物（腺苷酸環(huán)化酶

AC）。圖例

第二信使cAMP：

正常細胞內10-7

mol/L，誘導后可升高20倍。能激活cAMP依賴的蛋白激酶。蛋白激酶A

（PKA）：2個調節(jié)亞基和2個催化亞基構成。能被cAMP激活，催化底物［X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-ф］的Ser/Thr殘基磷酸化。圖例PKA的功能：

糖原的分解

激活CREB23腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。24cAMP信號通路膜結合組分25蛋白激酶A的激活26肝細胞中糖原分解的調節(jié)27

cAMP信號通路的滯后效應cAMP磷酸化PKA，PKA激活→PKA使基因調控蛋白CREB磷酸化→磷酸化的CREB作用于CRE序列，開啟基因轉錄。CREB：cAMP應答元件結合蛋白CRE：cAMP效應元件28（二）磷脂酰肌醇雙信使信號通路G蛋白的效應物為磷脂酶Cβ（PLCβ）。第二信使的產(chǎn)生：PI→PIP→PIP2→

IP3+DAG，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸在磷脂酶C的作用下產(chǎn)生兩個信號分子，一個是DAG(二酰甘油)，是親脂性分子，聯(lián)系在膜上，另外一個是IP3(肌醇三磷酸)，在細胞質中擴散，所以該信號通路稱為“

雙信使系統(tǒng)”。圖例

29磷脂酰肌醇代謝途徑30–IP3：可以在基質中擴散，開啟ER上的IP3-門控Ca2+通道，使Ca2+濃度升高，激活鈣調蛋白（CAM）。激活的CAM可使許多底物磷酸化，從而引起信號的傳遞和放大作用。圖例–DAG：結合與質膜上，可激活蛋白激酶C（PKC）PKC以非活性狀態(tài)存在于胞質中，當胞質Ca2+濃度升高時，PKC轉位到質膜內表面上被DAG活化，使許多底物磷酸化，并可以活化Na+/H+泵，致使細胞內pH升高。圖例（二）磷脂酰肌醇雙信使信號通路31反應鏈的終止：

IP3解除：通過去磷酸化形成肌醇；Ca2+解除：被離子泵抽出細胞，或抽回ER；DAG的解除：磷酸化形成磷脂酸或水解成單酯酰甘油。（二）磷脂酰肌醇雙信使信號通路32磷脂酰肌醇信號通路簡圖33鈣離子濃度調節(jié)34（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導離子通道的調控1.離子通道偶聯(lián)受體及其信號轉導：既是信號分子受體又是離子通道，跨膜的信號轉導無需中間步驟。信號分子多為神經(jīng)遞質。圖例2.G蛋白耦聯(lián)受體介導離子通道及其調控：3.Gt蛋白耦聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關閉：

圖例35離子通道偶聯(lián)受體36視桿細胞中的信號轉導視紫紅質為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。其信號途徑為：光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內cGMP減少→Na+離子通道關閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質釋放減少→視覺反應。37§8.4酶聯(lián)受體介導的信號轉導通常與酶連接的細胞表面受體，又稱催化性受體,都是跨膜蛋白。圖例

一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

二、細胞表面其他酶聯(lián)受體（一）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（二）受體酪氨酸磷脂酶

（三）受體鳥苷酸環(huán)化酶

（四）酪氨酸激酶聯(lián)系的受體

三、細胞表面整聯(lián)蛋白介導的信號轉導38酶聯(lián)受體信號轉導模式圖39一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK）：又稱酪氨酸蛋白激酶受體，是細胞表面一大類受體家族，一般為單次跨膜蛋白，共有50余種，包括六個亞族。配體為可溶性或膜結合的多肽或蛋白類激素。主要功能是控制細胞生長、分化。

受體的激活：配體（如EGF)與受體結合，引起受體構象變化，導致受體二聚化，激活其蛋白酪氨酸激酶活性，從而相互磷酸化胞內段酪氨酸殘基。圖例

40各類受體酪氨酸激酶41受體酪氨酸激酶的活化42一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路信號傳導：磷酸化的酪氨酸殘基可被細胞質中含SH2結構域的蛋白所識別，成為細胞內信號傳導蛋白的結合位點，導致受體細胞內結構域的尾部立即裝配成信號傳導復合物，信號復合物通過幾種不同的信號轉導途徑，擴大信息，激活細胞內的一系列生化反應；或將不同的信息綜合起來引起細胞綜合性應答（如細胞增殖）。圖例

所介導的信號通路：Ras途徑、磷脂酰肌醇途徑等。43信號傳導復合物：接頭蛋白：一般具有SH結構域，其作用是耦聯(lián)活化受體與其他信號分子。但本身不具有酶活性，也不具有傳遞信號的性質。GTP酶活化蛋白（GAP）：可加強GTP酶的活性。具有SH結構域。磷脂酰肌醇代謝有關的酶類、蛋白磷酸酯酶類以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等。鳥苷交換因子(GEF)：可促使GDP的釋放。Sos蛋白具有GEF活性。GTP酶：Ras蛋白是其中較重要的一種。44Src同源區(qū)（SrcHomologyregion,SH）SH2結構域：能識別并結合含磷酸酪氨酸殘基，因有一段與Src同源性較高的序列而得名。SH3結構域：能識別并結合富含脯氨酸的蛋白分子。如生長因子受體結合蛋白2（GRB2），GTP酶活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）、磷脂酶C以及Src類的非受體酪氨酸蛋白激酶等都含有兩個高度保守的區(qū)域SH2和SH3。45RTK的激活及信號傳遞46Ras途徑：Ras蛋白：是ras基因的表達產(chǎn)物，因僅有190個氨基酸殘基被命名小G蛋白。屬于GTP結合蛋白，分布于細胞質一側，也是GTPase開關蛋白。Ras蛋白的激活

（EGFR為例）GEF為Sos蛋白（無SH2結構域），中間需接頭蛋白Grb2（生長因子受體結合蛋白2）將二者連接起來。活化的Ras蛋白引起MAP激酶磷酸化級聯(lián)反應。

信號通路：EGF→EGFR→Grb2→Sos→Ras→

Raf（MAPKKK）→MEK（MAPKK）→MAPK→進入細胞核磷酸化轉錄因子→調控基因表達。

圖例47Ras-蛋白GTP-GDP轉換與機制Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制。Ras蛋白從失活態(tài)到活化態(tài)的轉變，先要GDP釋放才有GTP的結合，GDP的釋放需要GEF參與；Ras蛋白從活化態(tài)到失活態(tài)的轉變，則要GAP的促進。GEF激活Ras，而GAP則抑制Ras的活性。GEF-鳥苷酸交換因子GAP-GTP酶活化蛋白48MAP激酶磷酸化級聯(lián)反應Ras與Raf結合并激活Raf（又稱MAPKKK）Raf結合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Tyr使之激活MAPK進入細胞核，使多種底物蛋白的Ser/Thr殘基磷酸化，修飾它們的活性MAPK:有絲分裂活化蛋白激酶49Ras信號通路成分及效應50磷脂酰肌醇途徑：RTK磷酸化后可與多種含SH結構域的底物結合，激活其活性。胰島素受體也屬于受體酪氨酸激酶，被激活后可磷酸化胰島素受體底物1（IRS1）然后IRS1再磷酸化PI3K和磷脂酶Cγ。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）：具有SH2結構，參與胰島素受體的信號轉導。催化底物產(chǎn)生PIP2和PIP3兩種信號分子。圖例磷脂酶Cγ：具有SH2結構域，與RTK結合而激活。參與磷脂酰肌醇信號通路。與PI3K共同作用可引起與PIP2-G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)類似的信號轉導。51IRS（insulinreceptorsubstrates）:胰島素受體底物PI3K（phosphotidy-linositol3-kinase）:磷脂酰肌醇3-激酶PI-PLCγ:磷脂酶CγPI(3,4)P2PI(3,4,5)P3磷脂酰肌醇途徑52（三）受體鳥苷酸環(huán)化酶類型：

膜結合型、胞漿型（NO的靶酶，催化產(chǎn)生cGMP）受體結構：

一次性跨膜受體，胞外（N-末端）為配體結構域，胞內（C-末端）為鳥苷酸環(huán)化酶催化結構域。所介導的信號轉導途徑：配體→受體鳥苷酸環(huán)化酶→(GTP→cGMP)→依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的Ser/Thr酸殘基磷酸化而活化。例如：血壓的調節(jié)(配體為心房肌細胞分泌的一種肽類激素心房排鈉肽ANPS)53受體鳥苷酸環(huán)化酶的兩種類型54受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結合后發(fā)生二聚化而激活，連接胞內酪氨酸蛋白激酶（如JAK），其信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。JAK（justanotherkinase或janus

kinase）是一類非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其結構不含SH2、SH3，C段具有兩個相連的激酶區(qū)。JAK的底物為STAT，即信號轉導子和轉錄激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），具有SH2和SH3兩類結構域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進入核內調節(jié)相關基因的表達，這條信號通路稱為JAK-STAT途徑（四）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體55JAK-STAT信號途徑1、配體與受體結合導致受體二聚化；2、二聚化受體激活JAK；3、JAK將STAT磷酸化；4、STAT形成二聚體，暴露出入核信號；5、STAT進入核內，調節(jié)基因表達。56三、細胞表面整聯(lián)蛋白介導的信號轉導

整聯(lián)蛋白是細胞表面的跨膜蛋白。其胞外段具有多種細胞外基質組分的結合位點。不僅可介導細胞與細胞外基質的粘附，更重要的是提供了一種信號途徑，使胞外環(huán)境調控胞內活性。由細胞表面到細胞核的信號通路：整聯(lián)蛋白和胞外配體結合→整聯(lián)蛋白簇集，定位在黏著斑結構中的酪氨酸激酶（Src）活化→黏著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→與接頭蛋白GRB2和Sos結合→活化Ras蛋白→MAPK級聯(lián)反應→基因轉錄。由細胞表面到胞質核糖體的信號通路：黏著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→PI3K激活→PI-3,4-二磷酸+PI-3,4,5-三磷酸→激酶p70s6k活化→核糖體小亞基的S6蛋白磷酸化→含有S6蛋白的小亞基優(yōu)先利用→翻譯特定的mRNA，合成細胞從G1期到S期所需要的某些蛋白。

圖例57整聯(lián)蛋白介導的信號轉導Schematicmodeloftheprotein-proteininteractionsofafocaladhesioncomplexFocaladhesionperform(1)amechanical-structuralfunction,whichiscarriedoutbytheactinfilamentsandassociatedproteins,and(2)asignalingfunction,whichiscarriedoutbythetyrosinekinases

SrcandFAK.Inthemodeldepictedhere,Src

phosphor