免疫妥協(xié)患者中的IFI念珠菌感染和曲霉菌感染在重癥患者中的現(xiàn)狀真菌是重癥患者感染的重要病原菌1、2一項(xiàng)國(guó)際單日ICU感染流行病學(xué)的研究顯示，在入住ICU的患者中約有51%的患者被考慮為感染2約70%的患者獲得微生物學(xué)的培養(yǎng)，17%罹患念珠菌感染，1.4%罹患曲霉菌感染251%ICU患者罹患感染17%念珠菌感染1.4%曲霉菌感染EggimannP,etal.Lancet2003;3:685-702.VincentJ-L,etal.JAMA2009;302:2323-2329.念珠菌血流感染是ICU患者中最常見(jiàn)的IFI念珠菌是ICU患者IFI的主要致病病原菌，血流感染是患者真菌主要的分離部位

33.AnnaMariaTortorano,Mycoses55,73–79中國(guó)ICU念珠菌血癥流行病學(xué)-CHINASCAN5全國(guó)涉及67家大型教學(xué)醫(yī)院時(shí)間跨度：2009年11月-2011年4月患者入選標(biāo)準(zhǔn)大于18周歲并符合以下至少一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)ⅰ無(wú)菌體液通過(guò)病理，細(xì)胞學(xué)和微生物方法檢出酵母菌ⅱ至少一份外周血念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性ⅲ

無(wú)菌體液念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性5.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt083白色念珠菌和近平滑念珠菌是最常見(jiàn)的致病真菌5.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt083在所有306位患者中有224位患者獲得了微生物的結(jié)果（由于法規(guī)限制，并非所有標(biāo)本都寄至中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行確認(rèn)）白色念珠菌為最常見(jiàn)致病病原菌(41.8%)，其次分別為近平滑念珠菌(23.8%)，熱帶念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%)致病菌株的分布藥物的敏感性白色念珠菌光滑念珠菌侵入性操作/留置導(dǎo)管是ICI的重要因素5.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt083?診斷為ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸機(jī)，導(dǎo)尿管和CVC）和抗生素病史（治療的中位值為：10天）ICI患者合并原發(fā)疾病免疫抑制侵入性操作抗生素應(yīng)用免疫抑制

免疫抑制治療HIV感染中性粒細(xì)胞缺乏留置導(dǎo)管

中心靜脈置管

導(dǎo)尿管

引流管

動(dòng)脈留置侵入性機(jī)械通氣全腸外營(yíng)養(yǎng)手術(shù)

腹部手術(shù)抗生素治療

頭孢菌素類(lèi)

碳?xì)涿赶?/p>

青霉素

氨基糖苷

喹諾酮2藥聯(lián)合

單藥治療流行病學(xué)讓我們看到了全部的真菌感染嗎？多種IFI高危因素下的ICU患者.念珠菌感染高危因素

ICU患者IC危險(xiǎn)因素7，8入住ICU時(shí)間延長(zhǎng)（患者的感染風(fēng)險(xiǎn)在入住7-10天后快速增加）其他患者IC危險(xiǎn)因素7，9念珠菌定植中性粒細(xì)胞缺乏應(yīng)用激素及免疫抑制劑腫瘤化療應(yīng)用廣譜抗生素出血或腎功能衰竭應(yīng)用中心靜脈置管疾病的嚴(yán)重程度（APACHII評(píng)分）腸外營(yíng)養(yǎng)機(jī)械通氣外科手術(shù)和年齡實(shí)體器官移植曲霉菌感染高危因素10高危因素中性粒細(xì)胞缺乏血液惡性腫瘤及異基因骨髓移植中危因素入住ICU前激素治療時(shí)間延長(zhǎng)COPD肝危象并入住ICU時(shí)間>7天實(shí)體器官腫瘤肺移植及HIV患者系統(tǒng)免疫性疾病需要免疫抑制治療低危因素?zé)齻捌渌麑?shí)體器官移植激素治療<7天入住ICU時(shí)間延長(zhǎng)（>21天）心臟手術(shù)及營(yíng)養(yǎng)不良7.IntensiveCareMed2009;35:55-62.8.CritCare2008;12(1):204.9.JAntimicrobChemother2005;56:532-537.10.ClinInfectDis2007;45:205-216..ICU患者念珠菌感染和曲霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)因素存在重疊ICU真菌診斷的障礙對(duì)于ICU的患者而言，那些在血液惡性腫瘤患者中辦法IFI的診斷工具顯示更低的敏感率9診斷工具病原菌障礙培養(yǎng)所有真菌組織病理學(xué)所有真菌GM實(shí)驗(yàn)曲霉菌影像學(xué)所有真菌真菌PCR所有真菌，特殊菌屬G實(shí)驗(yàn)?zāi)钪榫颓咕噍^于細(xì)菌需要更長(zhǎng)的培養(yǎng)時(shí)間，血培養(yǎng)可能出現(xiàn)假陰性。無(wú)法通過(guò)培養(yǎng)區(qū)別致病和定植需要進(jìn)行侵入性操作，由于細(xì)胞形態(tài)相似鑒別診斷困難難以從其他炎癥反應(yīng)和細(xì)菌感染中將真菌感染區(qū)分出來(lái)。免疫受限患者影像學(xué)表現(xiàn)不顯著B(niǎo)eta-內(nèi)酰胺藥物導(dǎo)致假陽(yáng)性，在實(shí)體器官移植患者中較低的敏感率，不確定的折點(diǎn)透析患者，免疫球蛋白的應(yīng)用等的假陽(yáng)性的發(fā)生，存在爭(zhēng)議的折點(diǎn)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)商品10.Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;45:205–16.尸檢患者中的真菌流行病學(xué)日本Toho對(duì)其3個(gè)醫(yī)學(xué)中心和40個(gè)臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析，供有411例IFI。曲霉菌作為病原菌的比重會(huì)更高。約為25.5%1111.Mycoses.2012,55,435–443.日本Toho1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析發(fā)病率%所有IFI念珠菌病曲霉菌病隱球菌病分枝桿菌感染肺部是真菌常見(jiàn)侵襲部位，曲霉菌感染高發(fā)日本Toho對(duì)其3個(gè)醫(yī)學(xué)中心和40個(gè)臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析，供有411例IFI。肺部是實(shí)體器官受累的主要部位1111.Mycoses.2012,55,435–443.尸檢患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈現(xiàn)多樣性念珠菌在尸檢患者中發(fā)病率與流行病學(xué)的差別可能體現(xiàn)在血流感染對(duì)數(shù)據(jù)差異的影響念珠菌曲霉菌隱球菌結(jié)合菌屬肺部如何發(fā)現(xiàn)重癥患者中的IA？IA導(dǎo)致極高的患者高死亡率重癥患者合并IFI感染伴發(fā)高死亡率77.GueryBP,etal.IntensiveCareMed2009;35:55-62.12.OlaecheaPM,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis2004;23:323-330.

侵襲性念珠菌患者死亡率7侵襲性曲霉菌患者死亡率12早期診斷和治療是治療IA疾病的關(guān)鍵早期診斷是IPA治療的關(guān)鍵肺泡灌洗液抗原檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值WouterMeersseman等人16以0.5作為陽(yáng)性折點(diǎn)，在確證為侵襲性曲霉菌病的患者中超過(guò)50%的患者BALF培養(yǎng)和血清GM試驗(yàn)仍為陰性16.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-43,2008詹慶元教授17對(duì)34位重癥患者進(jìn)行了BALF,血清GM實(shí)驗(yàn)的比較，BALF相較于培養(yǎng)/外周血具有更好的敏感性17.Heetal.CriticalCare2012,16:R138敏感性特異性對(duì)于確證和臨床診斷患者肺泡灌洗液GM實(shí)驗(yàn)的ROC曲線(xiàn)下面積為0.830(95%CI,0.662to0.936，血清學(xué)檢測(cè)的ROC曲線(xiàn)下面積為0.784(95%CI,0.610to0.906)。18.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173曲霉菌感染類(lèi)型高分辨CT影像學(xué)表現(xiàn)急性肺支氣管炎血管侵襲性細(xì)支氣管周?chē)膶?shí)變和結(jié)節(jié)，小葉結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)有毛玻璃樣的“暈輪征”，治療后數(shù)天至數(shù)周逐漸進(jìn)展為空腔急性細(xì)支氣管炎通常為微小病灶，氣道菌斑以及粘膜增厚半侵襲性曲霉菌病上葉實(shí)變和胸膜增厚，數(shù)周或數(shù)月內(nèi)形成空腔并伴有腔內(nèi)團(tuán)狀影曲霉球腔內(nèi)可移動(dòng)的團(tuán)塊狀影；曲霉球完全填滿(mǎn)肺部空腔，則空氣征則不明顯。ABPA中央和上肺葉支氣管擴(kuò)張，伴有粘液嵌塞；肺小葉亞段支氣管陰影阻塞性支氣管曲霉菌病肺下葉粘液嵌塞，結(jié)節(jié)肺曲霉菌病影像學(xué)表現(xiàn)的若干張面孔肺曲霉菌病影像學(xué)表現(xiàn)的若干張面孔18,19、2018.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–17319.JournaldeMycologieMédicale(2013)23,64—6920.Radiology2004;230:109–110曲霉球ABPA慢性壞死性肺曲霉菌病氣道侵襲性肺曲霉菌病血管侵襲性肺曲霉菌病ESCMID指南中伏立康唑?yàn)锽I級(jí)推薦考慮近平滑念珠菌在本地的流行病學(xué)2013年ESCMID念珠菌病治療指南1中伏立康唑BI級(jí)為推薦指南中同時(shí)關(guān)注在近平滑高發(fā)地區(qū)棘白菌素的應(yīng)用21.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37對(duì)有合并IA風(fēng)險(xiǎn)患者其實(shí)即需開(kāi)始抗曲菌治療美國(guó)一項(xiàng)對(duì)COPD+IPA患者抗真菌治療策略的研究中顯示，起始是否覆蓋曲霉菌是影響患者生存率的重要因素。該研究中僅伏立康唑與氟康唑組件具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異所有治療藥物l102030405060ICU患者*非ICU患者僅具有實(shí)驗(yàn)室診斷患者*入住ICU+具有實(shí)驗(yàn)室診斷患者*氟康唑伏立康唑患者死亡率%22.JournalofMedicalEconomics.2011.14:

227–237威凡?迅速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度25.AntimicrobAgentsChemother.2011October;55(10):4782–478826.威凡產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率如圖顯示的是對(duì)825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形?！?表示患者治療成功和治療失敗的區(qū)別-—-,表示的是患者治療有效率的動(dòng)態(tài)平均值;——,表示的是預(yù)期擬合;---,表示的是95%置信區(qū)間。ThecurvaturewassignificantatP<0.003.來(lái)自對(duì)825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4ug/ml伏立康唑單劑應(yīng)用（200mgIV）在1-2小時(shí)達(dá)到峰濃度0.9ug/ml200mgIV在1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到的峰濃度負(fù)荷劑量下24小時(shí)達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度迅速清除致病病原菌27.Lancet2005;366:1435–42一項(xiàng)涉及422位念珠菌血癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，威凡真菌清除中位天數(shù)為2天威凡理想的肺組織濃度伏立康唑（6mg/kgIVq12hond1,then4mg/kgIVq12h·3doses）對(duì)ELF極高的穿透率為9.5±2.327伏立康唑在ELF/和巨噬細(xì)胞中的藥物濃度分別為血漿濃度的5.9~9.1倍和3.9~6.5倍282.55.07.510ELF/Plasma穿透率伏立康唑伊曲康唑泊沙康唑米卡芬凈不同藥物給藥有3-4小時(shí)時(shí)對(duì)EFL的穿透率28.AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-729.ClinPharmacokinet2011;50(11):689-7049.5阿妮芬凈伏立康唑：負(fù)荷劑量6mg/kgIVq12h；維持劑量

4mg/kgIVq12h·3doses給藥方案：伊曲康唑：200mgPObid·10doses泊沙康唑：200mgPObid·10doses米卡芬凈：

150mgIV·1dose阿尼芬凈200mgIVond1,then100mgq24hond2andd3小結(jié)ESCMID念珠菌指南中關(guān)注棘白菌素對(duì)近平滑的流行病學(xué)，威凡推薦為BI級(jí)。威凡迅速達(dá)到最佳治療濃度，肺組織濃度高重癥患者尤其是應(yīng)用免疫抑制治療患者，曲菌不容忽視CHINAScan研究中顯示白色念珠菌和近平滑念珠菌為BSI主要致病菌。AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-43,2008Heetal.CriticalCare2012,16:R138JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173JournaldeMycologieMédicale(2013)23,64—69Radiology2004;230:109–110ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37JournalofMedicalEconomics.2011.14:227–237MayoClinProc.2011;86(8):805-817AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,2012AntimicrobAgentsChemother.2011October;55(10):4782–4788威凡產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)Lancet2005;366:1435–42AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7ClinPharmacokinet2011;50(11):689-704EggimannP,etal.Lancet2003;3:685-702.

VincentJ-L,etal.JAMA2009;302:2323-2329AnnaMariaTortora