非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀

遏制非發(fā)酵菌肆虐

誰當擔此重任？

革蘭陰性菌會對所有的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬……這些細菌都屬于：非發(fā)酵菌什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.為何需要高度重視非發(fā)酵菌？分布廣泛分離率日益增高耐藥形勢嚴峻關(guān)注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動植物非發(fā)酵菌中的某些細菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染1993-2000年上海細菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細菌的比例由23.6%增至33.6%*

2005年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細菌比例更是高達45%**關(guān)注之二：非發(fā)酵菌分離率日益增高銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌主要非發(fā)酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.聚焦2大非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5~1.0μm，長1.5~3.0μm。無芽孢，有單鞭毛。臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。賈文祥主編.醫(yī)學(xué)微生物學(xué).人民衛(wèi)生出版社2005.銅綠假單胞菌和不動桿菌

臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌不動桿菌為革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的桿狀(球桿狀)細菌。圖中顯示的是鮑曼不動桿菌。陳翠珍等.海洋水產(chǎn)研究2005年8月第26卷第4期1999-2001年2002-2004年銅綠假單胞菌664716大腸桿菌463698不動桿菌400507克雷伯菌398403腸桿菌屬288348窄食單胞菌125221不發(fā)酵糖菌129150變形桿菌等121105枸櫞酸桿菌等13491流感嗜血桿菌5858粘質(zhì)沙雷菌等4144其它菌11954No.3協(xié)和12年鮑曼不動桿菌耐藥性變遷。北京協(xié)和醫(yī)院徐英春2006銅綠假單胞菌和不動桿菌

在院內(nèi)革蘭陰性菌感染中的分離株數(shù)分列第1、3位No.1耐藥率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟慶大霉素哌拉西林環(huán)丙沙星阿米卡星頭孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉維酸汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林復(fù)方新諾明頭孢呋辛慶大霉素亞胺培南頭孢唑啉頭孢吡肟哌拉西林氨芐西林/舒巴坦頭孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦頭孢西丁美羅培南阿米卡星耐藥率(%)頭孢他啶環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌和不動桿菌

2005年CHINET顯示嚴峻的耐藥現(xiàn)狀銅綠假單胞菌和不動桿菌

嚴重危及患者生命

銅綠假單胞菌感染者的死亡率達MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京協(xié)和醫(yī)院泛耐藥不動桿菌暴發(fā)引起的感染死亡率最高達40.2%

OsmonS,etal.CHEST2004;125:607–616.死亡率30.6%13.5%銅綠假單胞菌組P=0.007n=148MRSA組n=49碳青霉烯類耐藥的不動桿菌分子流行病學(xué)及其泛耐藥的分子機制。協(xié)和醫(yī)院王輝死亡率n=33n=15非發(fā)酵菌院內(nèi)感染形勢嚴峻原因何在？MDR（多重耐藥）5/7指細菌對包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內(nèi)的7類抗生素中的至少5類耐藥。PDR（泛耐藥）7/7指細菌除對粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對臨床上常見的7類抗生素均不同程度耐藥，PDR是MDR中的特殊類型。什么是MDR？哪些細菌容易發(fā)生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬產(chǎn)ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大腸埃希菌MRSA非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗生素濫用Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯類抗生素的過度使用

使不動桿菌耐藥率逐年增多耐藥菌的發(fā)生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯類環(huán)丙沙星廣譜頭孢菌素耐亞胺培南不動桿菌泛耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯類抗生素的過度使用

同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐藥率(%)抗生素年使用量(日界定劑量/1000人天)氨基糖甙類氟喹諾酮類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑廣譜頭孢菌素耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯銅綠假單胞菌耐頭孢噻肟肺炎克雷伯菌耐環(huán)丙沙星大腸桿菌耐頭孢噻肟大腸桿菌年非發(fā)酵菌產(chǎn)生發(fā)生MDR的主要機制賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：

ESBLs

AmpC酶非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度：

孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進入菌體內(nèi)主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外

中國已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OSA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動桿菌OXA-23OXA-23碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動桿菌論壇講稿。關(guān)注MDR機制之二：非發(fā)酵菌孔蛋白缺失外膜孔蛋白OprD2是亞胺培南進入銅綠假單胞菌的特異性通道OprD2缺失，是銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的主要機制錢小毛。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16(3):249-251如何應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌相關(guān)感染？

如何遏制MDR非發(fā)酵菌蔓延趨勢？碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動桿菌論壇講稿。合理選擇抗感染藥物是關(guān)鍵！舒普深，多重機制應(yīng)對非發(fā)酵菌多重耐藥舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機制之一：

有效滅活β-內(nèi)酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.頭孢哌酮/舒巴坦通過細胞外膜2.

舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶3.頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機制之二：

快速通過孔蛋白舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機制之三：

有效抑制外排被抑制的不動桿菌累計比例（%）舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機制之四：

兩種組分協(xié)同作用頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦

對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用

對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌相加作用JonesRN,etal.JournalofClinicalMicrobiology1987;25(9):1725-1729.*頭孢哌酮/舒巴坦0.5g/0.5g@頭孢哌酮/舒巴坦25mg/kg/25mg/kg舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機制之五：

在多種組織、體液中分布良好舒普深，應(yīng)對非發(fā)酵菌感染的明智之選舒普深敏感應(yīng)對非發(fā)酵菌[1]1汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.2上海市《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實施細則2007.?2007年最新發(fā)布的上海市《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實施細則指出，碳青霉烯類用于銅綠假單胞菌所致感染時，需注意在療程中某些菌株可出現(xiàn)耐藥[2]。細菌耐藥率(%)抗生素銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌舒普深232519亞胺培南31?3197哌拉西林/三唑巴坦345952頭孢吡肟286254頭孢他啶295927體內(nèi)試驗證實

舒普深治療耐藥銅綠假單胞菌感染療效良好存活率(%)時間(小時)PHChandrasekar,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1993;37(9):1927-1930.舒普深組頭孢哌酮組對照組舒普深與美滿霉素聯(lián)合治療PDR不動桿菌感染

療效優(yōu)于其他治療[1]

1泛耐藥鮑曼不動桿菌臨床治療初探。協(xié)和醫(yī)院石巖2006.2AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3JayPSanford.熱病/桑福德抗微生物治療指南.

ATS指南：對于不動桿菌感染，舒巴坦是抗菌活性