后抗生素時(shí)代的抗菌治療

——優(yōu)化抗生素治療策略上海市院內(nèi)感染質(zhì)控中心Optimalantibiotictherapystrategies背景：歷史和現(xiàn)實(shí)優(yōu)化抗生素治療策略重癥感染的抗菌治療有爭(zhēng)議的問題背景：歷史和現(xiàn)實(shí)1944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對(duì)青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時(shí)代就存在，但未證明抗生素（包括抗菌藥物磺胺類）上市以來的耐藥：△1920’-60’G+葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌ESBLsAMPC金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB-多重耐藥G-桿菌

--信號(hào)和警示△“抗生素時(shí)代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時(shí)代”！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代”！（Post-antibioticera）△我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個(gè)新時(shí)代”現(xiàn)實(shí)“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來，可能尚需20-30年；感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；醫(yī)院感染；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

抗生素耐藥(%)耐藥菌全部ICU非ICU住院病人門診病人III-CS耐腸桿菌屬26.319.89.5碳青霉烯耐藥腸桿菌屬0.81.10.7III-CS耐藥肺克6.15.71.8III-CS耐藥大腸1.21.10.4FQS耐藥大腸5.85.32.4青霉素耐藥肺鏈20.619.218.2CTX/CRO耐藥肺鏈8.28.15.8

歷史和現(xiàn)實(shí)的啟示

抗生素耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢(shì)；感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)；面對(duì)感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳股?；克服耐藥需要“綜合治理”就抗生素應(yīng)用與防止耐藥而言，目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素治療策略

內(nèi)涵和目標(biāo)

美國(guó)衛(wèi)生保健流行病學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)預(yù)防耐藥聯(lián)合委員會(huì)《關(guān)于預(yù)防醫(yī)院抗菌藥物耐藥指導(dǎo)原則》（1997）

一、優(yōu)化抗生素應(yīng)用的戰(zhàn)略目標(biāo)1.經(jīng)驗(yàn)性治療和預(yù)防應(yīng)用要選擇最適宜抗生素，按最佳療程使用2.通過教育和管理手段改進(jìn)抗生素處方規(guī)范3.建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)耐藥率變化及其影響4.制訂和實(shí)施單位或衛(wèi)生保健服務(wù)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則，對(duì)重要抗菌藥物的應(yīng)用提供指導(dǎo)

控制耐藥的兩大目標(biāo)預(yù)防耐藥菌的發(fā)生減少已經(jīng)存在的耐藥抗生素控制（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié)限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素應(yīng)用，降低和預(yù)防耐藥合理使用所有抗生素確定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素種類及品種抗生素輪換或循環(huán)使用（策略性換藥或抗生素干預(yù)策略）聯(lián)合用藥預(yù)防耐藥性產(chǎn)生

（ClinInfectDis1997;25:584)優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

提高療效減少和預(yù)防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費(fèi)

已經(jīng)提出或正在推廣的策略

Tarragona策略（“降階梯”治療策略）抗生素干預(yù)策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略：

同類藥物——降級(jí)治療策略不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）優(yōu)化抗生素治療策略

De-escalation歐洲的研究（西班牙，Alvarez.Lerma等）

（IntensiveCareMed.1996）

ICU內(nèi)530例565次NP（91.9%接受MV）根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果評(píng)價(jià)抗生素治療足夠與否。標(biāo)本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)可供評(píng)價(jià)430例次，其中214例次更改抗生素治療，更改指征；未覆蓋分離菌（62.1%）、臨床療效提示治療失敗（36.0%）、治療中出現(xiàn)細(xì)菌耐藥（6.5%）、其他11.7%。病死率：足夠組16.2%Vs不足組24.7%(p=0.04)

南美的研究(阿根廷,Luna)(Cuest.1997)

內(nèi)外科ICU132例VAP;全部病例行BAL，49.2%細(xì)菌陽性。細(xì)菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB（ESBLetc.）MRSA的存在有關(guān)；BAL陽性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無關(guān)（Ｐ>0.05）;病死率：足夠組37.5%Vs不足組91.2%(P<0.01)

美國(guó)的研究（Kollef等）（Chest.1998）

130例內(nèi)科ICU內(nèi)VAP，mini-BAL陽性46.2%;細(xì)菌陽性60例中73.3%(44/60)為抗生素治療不足(病原體對(duì)經(jīng)驗(yàn)性使用的抗生素顯示耐藥),7例未予經(jīng)驗(yàn)性治療。70例細(xì)菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗(yàn)性治療足夠（N=9）；病死率：足夠組26.7%Vs不足組60.8%。多變量回歸分析顯示最初抗生素治療不足是影響病死率的最重要決定因素。

“猛擊”

首先，在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善NP/VAP患者的預(yù)后。延遲使用足夠的抗生素治療對(duì)于細(xì)菌學(xué)證實(shí)的VAP將增加其死亡危險(xiǎn)。廣譜抗生素治療應(yīng)在臨床診斷一旦建立后立即開始。細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。

KollefMH“猛擊”其次，最初經(jīng)驗(yàn)治療選用的抗生素應(yīng)能覆蓋所有可能的病原體；最初治療的基本原則：猛擊（HittingHard）；最初治療應(yīng)針對(duì)G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽性率之間高度一致。故涂片見G+菌應(yīng)加用萬古霉素。KollefMH實(shí)施降階梯治療策略的時(shí)機(jī)？

（De-EscalationTherapy）

使用降階梯治療策略，強(qiáng)調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗(yàn)性治療。DavidPaterson

降階梯治療策略的臨床意義

防止病情迅速惡化根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床反應(yīng)適時(shí)換用窄譜抗生素，可防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，并降低費(fèi)用。

Dr.KollefMH

重癥感染抗菌治療策略

有爭(zhēng)議的問題

爭(zhēng)議之一：

“降階梯”或“猛擊”能否作為普遍原則或策略推廣？

最初經(jīng)驗(yàn)性治療是“一步到位”還是“逐步升級(jí)”？ManthousCA認(rèn)為—具體病人具體分析，不宜普遍提倡“猛擊”—充分利用藥敏資料—要求合理劑量和足夠療程—避免抗生素成為“拍岸碎浪”（Surfing），判斷治療無效要有足夠時(shí)間，如果實(shí)驗(yàn)室證明藥物敏感，臨床其它情況改善，發(fā)熱本身（可以長(zhǎng)達(dá)1周）不應(yīng)視為治療失敗而頻繁更換抗生素—其他感染控制措施必須加強(qiáng)

DuponH(1999)報(bào)道-322例術(shù)后肺炎，最初治療不足占29%，病死率24.1%，足夠但病死率17.4%（p>0.05）CohenY（1999）報(bào)道-4個(gè)ICU102例NP的研究，最初治療足夠組病死率56%，最初治療不足后改用足夠組病死率53%。PatersonD認(rèn)為：抗菌治療4種策略1、開始窄譜抗生素，無效再改廣譜；2、開始廣譜，以后縮窄抗菌譜；3、抗生素輪換使用；4、電腦輔助抗生素處方傳統(tǒng)觀點(diǎn)：保留廣譜抗生素給難治和耐藥菌感染。臨床結(jié)果：重癥感染病人恢復(fù)減慢，病死率上升，增加耐藥。強(qiáng)調(diào)：1、在重癥感染開始應(yīng)用抗生素如亞胺培南是合理的選擇。2、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在獲得培養(yǎng)結(jié)果和對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估后及時(shí)縮窄抗菌譜是重要的。

“猛擊”和“降階梯”是有機(jī)的統(tǒng)一，即：經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)治療目的：改善預(yù)后，減少耐藥和不良反應(yīng)或并發(fā)癥指征：重癥感染高APACH評(píng)分存在高危因素

輕中癥感染治療分一線和二線治療藥物，可以避免藥物選擇的盲目和濫用。一線和二線區(qū)分重點(diǎn)是療效和不良反應(yīng)，也參考價(jià)格因素。不要理解為簡(jiǎn)單藥物與高檔藥物的區(qū)分，也不要理解為“逐步升級(jí)”的用藥思路！

重癥感染不同于輕中癥，初始經(jīng)驗(yàn)性治療必須是：“一步到位”！

這一策略是臨床需要；

是一種治療策略！

不要理解為藥物促銷策略！不是盲目提倡高檔、廣譜抗生素的使用！

爭(zhēng)議之二:“降階梯”治療選擇什么藥物？

*NCCLS觀點(diǎn)“產(chǎn)生SBLS腸桿菌對(duì)所有頭孢菌素耐藥”*Ramphal對(duì)56例產(chǎn)ESBLS腸桿菌感染患者應(yīng)用IV-CS與亞胺培南各12例對(duì)照研究,兩組成功率和細(xì)菌清除率相仿,凡成功者CPF的MIC均<16mg/ml.作者認(rèn)為CFP對(duì)產(chǎn)ESBLS只要在敏感范圍內(nèi)治療一樣有效,正建議NCCLS修正原來觀點(diǎn).

國(guó)內(nèi)有研究為中國(guó)ESBLs主要是CTX-M型(60-100%),對(duì)CTX耐藥,而頭孢他啶依然敏感，認(rèn)為“從理論上講單純CTX-M菌引起的感染，對(duì)CFD和CFP敏感，應(yīng)該可以用后兩種治療”。反對(duì)意見認(rèn)為即使中國(guó)ESBls是以CTX-M為主、體外對(duì)CFD和CFP敏感，仍不能提倡用這些藥物，因?yàn)轭^孢藥素廣泛使用是ESBLs產(chǎn)生的最主要的危險(xiǎn)因素。

中山醫(yī)院ESBLs檢測(cè)和分型

1998.3-10月檢出率14.7%SHV67.5%TEM5.7%其他27.3%

中山醫(yī)院2000.6-8月ESBLs檢出

細(xì)菌種類與ESBLs陽性率的關(guān)系

細(xì)菌檢測(cè)細(xì)菌ESBLsESBLsX2值P值

總數(shù)(株)菌株(株)陽性率大腸桿菌1485335.8%0.100.749克雷伯桿菌511733.3%合計(jì)1997035.2%標(biāo)本來源與ESBLs陽性率的關(guān)系

分析因素檢測(cè)細(xì)菌ESBLsESBLsX2值P值

總數(shù)(株)菌株(株)陽性率

門診/急診57712.3%病房1103632.7%8.210.004ICU201680.0%32.410.000干部病房121191.7%28.410.000上海10家醫(yī)院

部分腸桿菌科細(xì)菌中ESBLs的檢測(cè)率

細(xì)菌測(cè)試ESBLsESBLs檢測(cè)率范圍(%)菌株數(shù)陽性株(%)大腸肝菌305154617.915.5-21.3克雷件菌屬211870133.124.3-54.9腸肝菌屬114320317.88.2-38.6枸櫞酸桿菌屬2082713.013.4-39.0變形桿菌屬35754617.915.5-21.3沙雷菌屬13364.5摩根菌屬11021.8

產(chǎn)ESBL菌感染的治療

感染類型1線治療2線治療泌尿道感染FQSB-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑醫(yī)院肺炎碳青霉烯類FQS(CIP)敗血癥碳青霉烯類FQS(CIP)(Patersou推薦)評(píng)述意見

1、上述推薦意見必須謹(jǐn)慎看待，有報(bào)道產(chǎn)ESBL菌感染不同抗生素治療病死率有顯著差異碳青霉烯類4%FQS36%CS40%酶抑制劑復(fù)合制劑50%發(fā)病后最初5天無效抗菌治療70%

2.在中國(guó)CIP對(duì)大腸桿菌高度耐藥（60%），即使在泌尿系統(tǒng)感染也不應(yīng)該常規(guī)使用CIP。3.頭霉素對(duì)產(chǎn)ESBLS菌有一定抗藥活性，但必須與其他抗生素聯(lián)合。4.酶抑制劑對(duì)ESBLs可以有效，不同品種和不同地區(qū)有差異。爭(zhēng)議之三、聯(lián)合治療還是單藥治療

·聯(lián)合治療移征重癥感染經(jīng)驗(yàn)性治療高?；蚨嗄退幉≡腥荆ㄈ缇G膿、不動(dòng)）并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。–OPD）復(fù)合菌感染目前問題聯(lián)合治療過多、過濫！·單藥治療明確病原體有體外藥敏支持者；除外分枝桿菌，綠膿桿菌（?）不動(dòng)桿菌（?)爭(zhēng)論之四：

沒有獲得肯定病原學(xué)診斷時(shí)如何“降階梯”？（1）呼吸道分泌物培養(yǎng)結(jié)果臨床意義的評(píng)價(jià)：難