晚期非小細(xì)胞肺癌治療模式新思索

晚期非小細(xì)胞癌治療李田第1頁一線非小細(xì)胞肺癌慣用藥品吉西他濱（鍵擇，擇菲，譽捷……）多西他賽（泰索帝，艾素，多帕菲……）紫杉醇（泰素……）去甲長春花堿（諾維本，長春瑞濱……）培美曲塞（力比泰……）吉非替尼（易瑞沙。。。）厄洛替尼(特洛凱。。。)晚期非小細(xì)胞癌治療李田第2頁臨床治療面臨問題一線NSCLC治療，先用TKI還是先用化療？化療藥該選擇哪個？里程碑式研究ECOG1594結(jié)果顯示，三個第三代化療藥（吉西他濱，多西他賽，紫杉醇）沒有生存差異近年臨床研究證實按肺癌病理選擇化療方案，培美曲塞在非鱗癌患者取得生存優(yōu)勢。鱗癌患者更傾向于選擇紫杉類或吉西他濱晚期非小細(xì)胞癌治療李田第3頁晚期非小細(xì)胞癌治療李田第4頁靶向治療分子標(biāo)識物EGFR經(jīng)過檢測EGFR用于確定是否適合選擇TKI類靶向治療類藥品晚期非小細(xì)胞癌治療李田第5頁IPASS試驗設(shè)計吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者既往未接收化療年紀(jì)≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2可測量IIIB/IV期病灶觀察終點主要終點無進展生存期PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標(biāo)識物

EGFR突變

EGFR基因拷貝數(shù)

EGFR蛋白表示*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期吉非替尼進展患者給予卡鉑/紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞癌治療李田第6頁ComparisonofPFSbymutationstatus

withintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group晚期非小細(xì)胞癌治療李田第7頁晚期非小細(xì)胞癌治療李田第8頁傳統(tǒng)化療藥品分子標(biāo)識物經(jīng)過檢測ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS能夠有效選擇最適當(dāng)?shù)没熕幫砥诜切〖?xì)胞癌治療李田第9頁ERCC1用于判斷是否適當(dāng)鉑類用藥：參加最主要DNA修復(fù)路徑—核苷酸切除修復(fù)誘導(dǎo)ERCC1基因水平下調(diào)可增加腫瘤對鉑敏感性，反之可產(chǎn)生對鉑耐藥

對IALT試驗進行回顧性研究表明：只有ERCC1低表示者受益于順鉑輔助化療對于未接收輔助化療患者，ERCC1高表示者生存期長于低表示患者OlaussenKA,etal.NEngJMed,,355:983-991.ERCC1(Excisionrepaircross-complementationgroup1):切除修復(fù)交叉互補基因1晚期非小細(xì)胞癌治療李田第10頁ERCC1用于判斷是否適當(dāng)鉑類用藥：晚期非小細(xì)胞癌治療李田第11頁patientswithERCC1levelsbelowthemedianhadasignificantlylongermediansurvivalof61.6weeks(95%CI,42.4–80.7weeks)comparedwith20.4weeks(95%CI,6.9–33.9weeks)forpatientswithERCC1levelsabovethemedian原文：/content/8/7/2286.full.pdf+htmlLowERCC1ExpressionCorrelateswithProlongedSurvivalafterCisplatinplusGemcitabineChemotherapyinNon-SmallCellLungCancer—ClinicalCancerResearch晚期非小細(xì)胞癌治療李田第12頁

NCCN資料顯示：“ERCC1低表示者總生存期（14.2個月）顯著長于高表示者（4.7個月）”晚期非小細(xì)胞癌治療李田第13頁RRM1用于判斷是否適當(dāng)吉西他濱用藥參加DNA合成及吉西他濱抗腫瘤通路基研究顯示RRM1是唯一影響吉西他濱療效因子臨床研究也顯示RRM1表示情況能夠預(yù)測吉西他濱療效低表示者療效好，高表示者療效差(13.7mvs3.6m)RosellR,etal.ClinCancerRes,,10:1318-1325.BeplerG,etal.JClinOncol,,24:377s.RRM1(RibonucleotideReductaseM1)：核苷酸還原酶調(diào)整因子1晚期非小細(xì)胞癌治療李田第14頁RibonucleotideReductaseMessengerRNAExpressionandSurvivalinGemcitabine-Cisplatin-TreatedAdvancedNon-SmallCellLungCancerPatients—ClinicalCancerResearch原文：/content/10/4/1318.full.pdf+htmlA,survivalforpatientstreatedwithgemcitabinepluscisplatin.Mediansurvivalwassignificantlylongerinthegemcitabine/cisplatinarmamongpatientswithlowRRM1levels.Mediansurvivalwas13.7months(95%CI,9.6–17.8months)forpatientswithlowlevelsand3.6months(95%CI,0–8.1months)forthosewithhighlevels(P=0.009;Fig.2A

)晚期非小細(xì)胞癌治療李田第15頁D,timetoprogressionforpatientstreatedwithgemcitabinepluscisplatin

Mediantimetoprogressionwassignificantlylongerinthegemcitabine/cisplatinarmamongpatientswithlowRRM1levels.Mediantimetoprogressionwas8.4months(95%CI,5.3–11.3months)forpatientswithlowlevelsand2.7months(95%CI,2.5–2.9months)forthosewithhighlevels(P=0.020;Fig.D).晚期非小細(xì)胞癌治療李田第16頁NCCN資料顯示：“RRM1低表示者總生存期為13.7個月，高表示者為3.6個月”晚期非小細(xì)胞癌治療李田第17頁β-tubulin用于判斷是否適當(dāng)抗微管類（紫杉醇，去甲長春花堿）用藥

β-tubulin:微管蛋白β微管主要成份，參加細(xì)胞有絲分裂及紫杉類/長春堿類抗腫瘤路徑有研究顯示β-tubulin低表示，紫杉類/長春堿類化療效果好；反之則差JBR10研究：β-tubulin高表示者預(yù)后差，但更受益于NP化療SeveP,etal.MolCancerTher,,4(12):-SeveP,etal.ClinCancerRes,,258(2):191-195SaveP,etal.ClinCancerRes,,13:994-999晚期非小細(xì)胞癌治療李田第18頁β-tubulin用于判斷是否適當(dāng)抗微管類（紫杉醇，去甲長春花堿）用藥晚期非小細(xì)胞癌治療李田第19頁ＣＳＬＣ０２０１廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授一項輔助化療Ⅲ期臨床隨機對照試驗（ＣＳＬＣ０２０１），探討了βｔｕｂｕｌｉｎⅢ在預(yù)測非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療療效中價值，患者均為完全性切除非小細(xì)胞肺癌，術(shù)后輔以多西紫杉醇／卡鉑４周期化療，結(jié)果中位無復(fù)發(fā)時間βｔｕｂｕｌｉｎⅢ陽性組只有６個月，陰性組２６個月（Ｐ＝０．００６），在輔助化療無效組，６６．７％出現(xiàn)βｔｕｂｕｌｉｎⅢ陽性表示，顯著高于輔助化療有效組１４．３％（Ｐ＝０．０６３）。晚期非小細(xì)胞癌治療李田第20頁TS用于判斷是否適當(dāng)培美曲塞用藥各種NSCLC組織學(xué)類型TS表示水平存在差異鱗癌中TS水平顯著高于腺癌大細(xì)胞癌中中位TS水平顯著高于腺癌鱗癌中TS酶過表示可能降低了對培美曲塞敏感性Scagliottietal,Cancer1;107(7):1589-96ScagliottiG,etal.ASCOabstract7521.TS（Thymidylatesynthetase）：胸苷酸合成酶晚期非小細(xì)胞癌治療李田第21頁預(yù)測化療敏感性生物標(biāo)志物TS順鉑敏感性表示水平β-tubulin抗微管藥品敏感性RRM1吉西他濱敏感性ERCC1培美曲塞敏感性晚期非小細(xì)胞癌治療李田第22頁以分子標(biāo)識物選擇患者，能夠富集肺癌群體中少數(shù)特定分子變異亞型患者，針對性進行個體化藥品治療晚期非小細(xì)胞癌治療李田第23頁NSCLC患者治療選擇以經(jīng)驗為基礎(chǔ)：現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，考慮患者基本特征和體力情況以分子為基礎(chǔ)：依據(jù)肺癌生物學(xué)特征（腫瘤分子情況和宿主遺傳學(xué)特征）現(xiàn)在經(jīng)驗為基礎(chǔ)分子為基礎(chǔ)未來分子為基礎(chǔ)經(jīng)驗為基礎(chǔ)晚期非小細(xì)胞癌治療李田第24頁正確出路？雙藥聯(lián)合化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中碰到了“瓶頸”,分子靶向藥品出現(xiàn)帶來了希望,晚期非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)新一線治療模式晚期非小細(xì)胞癌治療李田第25頁新模式一化療同時分子靶向治療化療同時西妥昔單抗研究(FLEX)表明,該方案與單用化療相比含有生存優(yōu)勢(P=0.044)?；熗瑫r腫瘤血管生成抑制劑臨床研究也取得了陽性結(jié)果,如在東部腫瘤協(xié)作組研究(ECOG4599)中,中位生存期首次突破了12個月。晚期非小細(xì)胞癌治療李田第26頁新模式二化療序貫分子靶向治療先使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)會使腫瘤細(xì)胞較多進入G1期,不利于主要作用于G2M期化療藥品發(fā)揮細(xì)胞毒作用,化療之后再使用口服TKI有可能防止這一弊端。但培美曲塞是抗代謝藥品，當(dāng)前有研究認(rèn)為能夠同用。晚期非小細(xì)胞癌治療李田第27頁新模式三化療后維持分子靶向治療日本W(wǎng)JTOG0203研究中,含鉑雙藥化療后易瑞沙維持治療顯著延長了無進展生存期(PFS,P<0.001),并延長了腺癌亞組OS(P=0.03)。晚期非小細(xì)胞癌治療李田第28頁新模式四分子靶向藥品單藥一線治療IPASS研究告訴我們,在NSCLC一線治療中,易瑞沙與紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療比較,在近期療效、PFS、耐受性等方面有優(yōu)勢,EGFR突變患者從吉非替尼治療中獲益顯著。晚期非小細(xì)胞癌治療李田第29頁晚期NSCLC治療策略ERCC1低表示TS高表示TS低表示RRM1低表示吉西他濱/順鉑+/-貝伐單抗或西妥昔單抗RRM1高表示其它/順鉑+/-貝伐單抗或西妥昔單抗EGFR突變陽性厄洛替尼吉非替尼進展化療方案厄洛替尼吉非