第六章細(xì)胞因子（cytokine）微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室

概述細(xì)胞因子共同特點(diǎn)細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子的受體細(xì)胞因子與臨床概述一、概念

細(xì)胞因子(cytokine，CK)

由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的、通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮作用的，具調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能的小分子蛋白質(zhì)統(tǒng)稱。二、CK的命名單核因子（monokine）淋巴因子（lymphokine）趨化因子（chemokine）集落刺激因子（clony-stimulatingfactor,CSF）

細(xì)胞因子（cytokine，1974）

淋巴因子單核因子第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)①多為小分子多肽（8～30kDa）②產(chǎn)生的多源性：一種CK可由多種細(xì)胞產(chǎn)生；

一種細(xì)胞也可產(chǎn)生多種CK

IL-2IFN-TNF-細(xì)胞因子的同源性與多源性IFN-T細(xì)胞T細(xì)胞NK細(xì)胞CK＋相應(yīng)受體(CKR)生物學(xué)效應(yīng)③非特異性:

CK與靶細(xì)胞的結(jié)合，無(wú)抗原特異性。④高效性：極微量CK即可發(fā)揮顯著效應(yīng)。(pg水平)

自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌paracrine作用于鄰近細(xì)胞⑤細(xì)胞因子的作用方式作用于分泌細(xì)胞自身IL-2IL-12TNF-α⑥CK作用特點(diǎn)(1)多效性：（多相性）(2)重疊性：(3)拮抗性：(4)協(xié)同性：一種細(xì)胞因子可對(duì)多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)。幾種不同的細(xì)胞因子也可對(duì)同一種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)一種細(xì)胞因子抑制另一種細(xì)胞因子的作用一種細(xì)胞因子強(qiáng)化另一種細(xì)胞因子的作用肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4多效性活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4＋I(xiàn)L-5B細(xì)胞IL-4IFN-g拮抗作用

重疊性協(xié)同作用均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4：抑制IFN-γ誘Th0轉(zhuǎn)化為Th1BBB第二節(jié)

細(xì)胞因子的分類種類1、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)2、干擾素(Interferon,IFN)

3、腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)4、集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)5、趨化性細(xì)胞因子(Chemokine)6、生長(zhǎng)因子(Growthfactor，GF)1.白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

1979年由第二次國(guó)際淋巴因子會(huì)議統(tǒng)一命名,本來(lái)指的是介導(dǎo)白細(xì)胞之間的相互作用。按其發(fā)現(xiàn)順序以阿拉伯?dāng)?shù)字排列包括IL-1～I(xiàn)L-35。名稱主要產(chǎn)生細(xì)胞作用IL-1MO/Mφ等促進(jìn)T、B活化、增殖；發(fā)熱；前炎癥因子IL-2

(T細(xì)胞增殖因子)活化T細(xì)胞刺激T增殖、分化IL-3（多集落刺激因子）T細(xì)胞刺激造血干細(xì)胞增生(IL-7、11)IL-4Th2、NKT促進(jìn)T向Th2分化；B活化、增殖、分化、產(chǎn)生Ig；IgE產(chǎn)生IL-6MO/Mφ、T、內(nèi)皮細(xì)胞刺激T、B增殖分化，前炎癥因子IL-8MO/Mφ、內(nèi)皮細(xì)胞等趨化因子，引起炎癥，前炎癥因子IL-10MO/Mφ

、T抑制Th1的作用、抑制前炎癥因子的產(chǎn)生，抑制MOIL-12MO、B增強(qiáng)NK活性，促進(jìn)T向Th1分化，抑制IgE產(chǎn)生名稱主要產(chǎn)生細(xì)胞作用IL-13TH2促進(jìn)B活化、增殖、分化,IgE產(chǎn)生，抑制TH1活性和前炎性細(xì)胞因子IL-17TH17誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子、趨化因子、G-CSF、GM-CSFIL-23DC和吞噬細(xì)胞維持TH17細(xì)胞增殖和擴(kuò)增IL-35Treg促進(jìn)Treg分化，抑制TH17IL-1IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（endogenouspyrogen),引起發(fā)熱與內(nèi)毒素不同，IL-1對(duì)熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。IL-1引起發(fā)熱的機(jī)理之一，可能是IL-1促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞釋放PGE2，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱和感染性休克。IL-2

1976年Morgan等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持T細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)，稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（tcellgrowthfactor,TCGF）；

1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素2

（interleukin2,IL-2)。

IL-2IL-2Rα成年人T細(xì)胞白血病發(fā)生機(jī)制概念:

指由干擾素誘導(dǎo)劑或病毒感染誘導(dǎo)組織細(xì)胞產(chǎn)生的，具有廣譜抗病毒，調(diào)節(jié)免疫的小分子蛋白。分類2.干擾素(Interferon,IFN)2.干擾素(Interferon,IFN)

最早發(fā)現(xiàn)，能干擾病毒的感染和復(fù)制分類：IFN-α：淋巴細(xì)胞、MO/Mφ、病毒感染細(xì)胞

IFN-β：成纖維細(xì)胞

IFN-ε、κ、ω

IFN-γ：活化T細(xì)胞、NK作用：廣譜抗病毒，抗腫瘤，調(diào)節(jié)免疫I型II型3.腫瘤壞死因子超家族(tumornecrosisfactorsuperfamily,TNFSF)（1）定義：一類能殺傷腫瘤或使體內(nèi)腫瘤發(fā)生出血壞死的物（Garwell,1975）（2）類型：TNFSuperFamily，19種（3）TNF-SF的主要名稱與產(chǎn)生細(xì)胞：名稱產(chǎn)生細(xì)胞TNF-α單核巨噬細(xì)胞，T／NK細(xì)胞LTαT／B細(xì)胞CD40L活化T,NK,B和肥大細(xì)胞FasL活化T細(xì)胞(4)TNF的生物學(xué)作用殺瘤、抑瘤免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)炎癥反應(yīng)抗病毒作用致熱作用引發(fā)惡液質(zhì)集落：在軟瓊脂半固體培養(yǎng)基中，造血干細(xì)胞分化增殖產(chǎn)生大量的子代細(xì)胞，由于不能擴(kuò)散形成的細(xì)胞簇。

集落刺激因子：能刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血細(xì)胞進(jìn)行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)集落的細(xì)胞因子。

4.集落刺激因子

(Colonystimulatingfactor,CSF)

如：粒-單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

單核細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）

紅細(xì)胞生成素（Epo）

血小板生成素（Tpo）各類CK在造血中的作用

5.趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也是刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）：氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。

（1）白細(xì)胞介素-8（IL-8）為主要代表。

1）細(xì)胞來(lái)源：活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。

2)主要功能：趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2.CC亞族（β亞族）氨基端的兩個(gè)半胱氨酸相鄰MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）為主要代表（1）細(xì)胞來(lái)源：活化的T細(xì)胞。（2）主要功能：趨化并活化單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞和T細(xì)胞）。3.C亞族（γ亞族）氨基端只含有一個(gè)半胱氨酸。（1）成員：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趨化淋巴細(xì)胞。4.CX3C亞族（δ亞族）兩個(gè)半胱氨酸被三個(gè)氨基酸隔開。（1）成員：Fractalkine。（2）主要功能：趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。趨化因子類名稱受體產(chǎn)生細(xì)胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞角化細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞趨化激活中性粒細(xì)胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T細(xì)胞，單核細(xì)胞肥大細(xì)胞，成纖維細(xì)胞抗病毒，與HIV-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，促進(jìn)Th1反應(yīng)MIP-1CCR1,3,5巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與HIV-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體MCP-1CCR2B巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞成纖維細(xì)胞，角化細(xì)胞刺激骨髓巨核細(xì)胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T細(xì)胞，血小板內(nèi)皮細(xì)胞刺激嗜堿性細(xì)胞脫顆粒，激活T細(xì)胞CLymphotactinT細(xì)胞淋巴細(xì)胞的移行C3XCFanctalkine單核細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附6.生長(zhǎng)因子(Growthfactor，GF)對(duì)各種細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子。包括：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transformingGF,TGF-β)表皮生長(zhǎng)因子(epidermisGF,EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialcellGF,VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastGF,FGF）神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerveGF,NGF）血小板衍生的生長(zhǎng)因子(platelet-derivedGF,PDGF)第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答

調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答刺激造血促進(jìn)凋亡，殺傷靶細(xì)胞促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)T細(xì)胞分化第四節(jié)細(xì)胞因子受體CK通過(guò)配、受體結(jié)合發(fā)揮作用細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成CKRCRcomplementcytokine（一）細(xì)胞因子受體家族分五類

——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征免疫球蛋白超家族I類CKR家族（造血因子受體家族）II類CKR家族(干擾素受體家族)TNF受體超家族趨化因子受體家族（一）細(xì)胞因子受體家族分五類

——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征

1.免疫球蛋白超家族（IgSF)

(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)成員包括：IL-1、IL-6、IL-18、M-CSF、SCF的受體。2.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族（造血因子受體家族）

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，

X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、

IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R鏈鏈鏈鏈共同信號(hào)鏈（或共同亞單位）3.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族（干擾素受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：I型、II型IFN的受體。4.腫瘤壞死因子受體家族，或

Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族）

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序，以三聚體發(fā)揮效益。（2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。5.趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)（-螺旋結(jié)構(gòu)），胞質(zhì)區(qū)與G蛋白（結(jié)合

GTP的蛋白）結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括：CXCR

結(jié)合CXC型趨化因子（如：IL-8）CCR

結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）等（二）可溶性細(xì)胞因子受體

1.存在:血清、尿液等體液。

2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、

sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、