關于醛固酮增多癥講義第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六腎上腺知識基礎腎上腺解剖與相應激素鹽皮質激素糖皮質激素氮(性)皮質激素第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮激素的合成steroidogenicacuteregulatoryprotein(StAR)

第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮激素分泌的調節(jié)腎素－血管緊張素鉀離子ACTH其它：somatostatin,heparin,atrialnatriureticfactor,anddopamine,candirectlyinhibitaldosteronesynthesis

第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮受體分布第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮體內過多的病理生理改變醛固酮基本生理作用：潴鈉排鉀醛固酮過多：鈉潴留，細胞外液擴張，血容量增多，血管壁內與循環(huán)鈉離子增加，血管對去甲腎上腺素反應增加，導致高血壓大量排鉀，細胞外液鉀下降，細胞內鉀外移補充。大量失鉀，神經、心臟和腎臟功能受影響。細胞內鉀進一步丟失，鈉、氫增加，細胞內pH下降，相應細胞外pH上升，導致堿血癥，后者使細胞外游離鈣減少，醛固酮能促鎂離子排出，導致肢端麻木，手足搐搦鹽皮質激素脫逸現(xiàn)象第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮體內過多對心血管的損害醛固酮的損傷作用心肌纖維化和壞死鉀和鎂離子丟失炎癥，血管纖維化和損傷血栓形成前效應和纖溶障礙中心高血壓效應內皮功能紊亂自主神經功能障礙，兒茶酚胺潛能減弱，HR變異能力下降室性心律失常鈉潴留第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮過多的臨床表現(xiàn)高血壓神經肌肉功能障礙多尿，尤其使夜尿增多心律失常，Q－T間期延長，U波其它：第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮過量的臨床終點事件原發(fā)性醛固酮增多癥(124人)原發(fā)性高血壓（465人）中風心肌梗塞心房纖顫左室肥大(超聲心動圖)左室肥大(心電圖)12.94.07.334323.40.60.62414第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮增多的分類原發(fā)性醛固酮增多癥腎上腺腺瘤： 醛固酮瘤65%腎上腺腺癌： 產醛固酮1%腎上腺增生： 特醛30%

單側結節(jié)性1％[9.7%(14/145)]

原發(fā)性增生1% 糖皮質激素可抑制性(家族性)異位分泌醛固酮的腫瘤繼發(fā)性醛固酮增多癥各種血容量不足情況急性應激腎素瘤第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原發(fā)性醛固酮增多癥流行病學占所有高血壓的0.05-20%(10%)發(fā)病年齡高峰在30-50歲，以女性稍多見。在瑞金醫(yī)院內分泌科：占同期住院病人的2％男性：253例，女性：323例男女比：1:1.28年齡：21－61歲，以30－50歲最多。第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原發(fā)性醛固酮增多癥病因病理醛固酮瘤

65% 83.8% 52.4%（APA)特發(fā)性高醛固酮血癥

30-40% 16.2% 37.9%(IHA)糖皮質激素可抑制性

1-3%1例(GRA)醛固酮癌

<1% 1例 1例(adrenocortical癌) 單側腎上腺結節(jié)性增生 1~3% 9.7%(ulilateralnodularadrenalhyperplasia)

(瑞金醫(yī)院1957-20002000-2006)第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮腺瘤最多見?多一側大?。?.5～2cm，多1～2cm球帶細胞瘤瘤細胞與ACTH瘤細胞與腎素血管緊張素第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六特發(fā)性醛固酮增多癥雙側腎上腺球狀帶增生，可伴結節(jié)原因不明：球狀帶細胞對血管緊張素II敏感性增加垂體另由促醛固酮分泌因子(ASF)血清素介導：噻庚啶可抑制醛固酮分泌其他分泌醛固酮細胞作用：雙側腎上腺切除有時不解決高醛固酮血癥第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原發(fā)性醛固酮增多癥沒有腺瘤，原因不明，但與特醛的有差別：雙側腎上腺球狀帶增生，都有結節(jié)臨床表現(xiàn)與激素、生化、臨床試驗都類似醛固酮瘤單側結節(jié)？第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥從家族性原醛病人中發(fā)現(xiàn)，后在原醛病人中篩查發(fā)現(xiàn)有散發(fā)性病人常染色體顯性遺傳11β－羥化酶基因中，皮質醇合成酶的5’端調節(jié)區(qū)與醛固酮合成酶的編碼融合，產生兩種酶的混合體發(fā)病機制：11β－羥化酶的皮質醇合成酶在束狀帶表達，且受ACTH調節(jié)，在束狀帶異位表達醛固酮合成酶第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥腎上腺有大、小結節(jié)性增生血漿醛固酮與ACTH平行臨床癥狀一般不非常嚴重普通生理替代劑量糖皮質激素即可是激素分泌、血壓、血鉀恢復正常第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六產醛固酮的腎上腺癌極罕見腫瘤體積多較大混合分泌激素異位分泌醛固酮的腫瘤

發(fā)生于有腎上腺殘留組織或卵巢腫瘤第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六實驗室檢查生化檢查低血鉀同時高尿鉀血鉀往往很低，同時病人沒有明顯低鉀癥狀━慢性低鉀的標志血尿pH中性偏堿激素測定血醛固酮可高于正常，可在正常范圍內血醛固酮測定受體位、血鉀等影響，變化較大尿醛固酮高于正常腎素血管緊張素測定：兩者均低，且不能激發(fā)第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六APAUNAHBAH性別（男：女）1:1.2(34:42)1:1(7:7)1:1.1(26:29)發(fā)病年齡（歲）37.84±8.0438.64±6.8837.73±7.61高血壓時間（年）8.22±9.009.21±8.968.72±8.02收縮壓(mmHg)160.80±21.91159.29±21.56154.66±25.73舒張壓(mmHg)99.60±10.7398.79±13.4797.30±13.87血鉀(mmol/L)2.70±0.472.98±0.593.12±0.43*尿鉀(mmol/24h)48.23±22.6346.67±25.1645.66±26.71血醛固酮(pg/ml)396.88±176.18325.72±108.82319.08±195.56?尿醛固酮(μg/24h)26.73±15.7519.07±12.1815.51±9.66*血漿腎素活性0.03±0.060.02±0.020.04±0.05左心室肥厚發(fā)生率34%(26/76)28.6%(4/14)32.7%(18/55)血肌酐(umol/L)79.16±24.4275.85±31.1574.16±29.00尿微量白蛋白濃度（mg/dl）2.84±2.672.04±0.852.12±2.53第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六診斷標準臨床癥狀低血鉀同時高尿鉀低血漿腎素或血管緊張素排除高血壓病人導致低血鉀的誘因如藥物、飲食等原醛病因？第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的篩查實驗1、血鉀20％的原發(fā)性高血壓患者存在低血鉀2、血漿醛固酮濃度—該濃度受到攝鹽量的影響—濃度與前一日24小時尿量相關—與24小時尿鈉量相比照，血漿醛固酮水平不成比例地升高—這個實驗不能鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥。3、血漿腎素水平—和血漿醛固酮濃度相似，攝鹽量也影響其水平。比照前日24小時尿鈉量，降低的腎素水平提示原醛癥。—降低的腎素水平不能區(qū)分原醛癥和伴低腎素的原發(fā)性高血壓。第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的篩查實驗4、測定血漿醛固酮/腎素活性比值—為了增加該比值的可信度，應在患者保持直立體位兩小時后采集血樣—若該比值大于30，提示可能存在原醛癥，但是還不能夠診斷—若該比值存在的同時，結合血漿醛固酮濃度大于20ng/dl，則該實驗的敏感性和特異性分別提高到90％、91％—這個比值也會產生假陰性或假陽性的結果。20％到25％的原發(fā)性高血壓患者其血漿腎素水平會降低，故，確診實驗必不可少—低血鉀會降低血漿醛固酮水平

第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的篩查實驗4、測定血漿醛固酮/腎素活性比值—在測量腎素和醛固酮之前，應至少停藥6周β受體阻滯劑會降低腎素水平并產生假陽性結果。鈣通道阻滯劑會降低醛固酮水平并產生假陰性結果。同樣地，通過提高腎素水平，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能會帶來假陰性結果。在診斷原醛癥過程中，短期應用α-受體阻滯劑和a-甲基多巴(愛道美)似乎不會影響腎素和醛固酮水平。不同的腎素化驗導致測定的下限值出現(xiàn)差異，由此給醛固酮/腎素比值帶來巨大的影響。第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的篩查實驗5、服卡托普利后的醛固酮/腎素比值增加了診斷原醛癥的準確度—比值大于35，則該實驗的敏感性和特異性分別達到100％和67－91％，—該實驗需在采血前兩小時口腹卡托普利25mg。第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的確診實驗1、三天高鹽飲食（>200meg/day）后測定24小時尿醛固酮含量—24小時尿鈉和尿肌酐也應該同時測定，以確認攝入高鹽和充足的尿樣采集—高鹽飲食不能將尿醛固酮抑制到低于11ug/24h,可確診原醛癥—該實驗對確診原醛癥有96％的敏感性和93％的特異性第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的確診實驗2、氟氫可的松抑制實驗。—每6小時口服氟氫可的松0.1mg或每12小時口服0.2mg，同時連續(xù)4天，每日口服氯化鈉大于200mmol。第4天測定，若直立體位的醛固酮水平未被抑制到5ng/100ml以下，則可確診原醛癥—第4日測得的直立位血漿腎素水平應該被抑制1ng/ml/h以下—由于低血鉀抑制了醛固酮的分泌，因此，應該提供足夠的氯化鉀以維持血鉀水平接近正常—該實驗是確診原醛癥最為敏感的實驗第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛癥的確診實驗3、鹽抑制實驗—首先測量直立位醛固酮水平，之后靜脈滴注0.9％氯化鈉溶液500ml/h，4小時后測量臥位醛固酮水平。實驗最后，若不能將醛固酮水平抑制到6ng/100ml以下，則證實原醛癥的診斷成立—該實驗易于在門診病人中采納。第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六氟氫可的松和鹽抑制實驗禁用于患重度高血壓或充血性心力衰竭的病人第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六醛固酮瘤與特醛癥的鑒別方法臨床表現(xiàn)的差別影像學檢查腎上腺CT，可發(fā)現(xiàn)直徑0.5cm腫瘤，注意事項腎上腺MRI，可發(fā)現(xiàn)腫瘤、結節(jié)，但丟失密度信息，注意事項同CT腎上腺B超，現(xiàn)在可以超0.5cm腫塊，但放射性碘化膽固醇腎上腺掃描臨床動態(tài)試驗與特殊檢查第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六臨床動態(tài)試驗評價立臥位血醛固酮濃度變化立位APA降低，特醛升高——70％的雙側腎上腺增生的患者其醛固酮濃度升高50％以上非常好的試驗，但影響因素較多并有例外噻庚啶試驗特醛病人在服8mg藥后下降明顯，APA無明顯變化實際測定時受患者基礎狀態(tài)影響，很多例外地賽米松抑制試驗臨床證實GRA的唯一方法：2mg×3周第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六臨床動態(tài)試驗評價安體舒通試驗，都可以使血壓、血鉀糾正，血醛固酮升高，但特醛更高卡托普利試驗APA無明顯變化，特醛血漿醛固酮稍下降重疊較多第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六一些特殊檢查組別例數(shù)血18-羥皮質醇尿18-羥皮質醇正常213.5±1.4266.3±136.5APA2613.9±8.7*1778.2±1113.7*IHA105.7±1.8562.3±202.5EHT254.6±1.5368.1±153.618－羥皮質醇測定第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六一些特殊檢查確診為原醛病人腎上腺雙側增生：一側增生有優(yōu)勢，特別是一側有明顯結節(jié)，另一側無明顯結節(jié)單側結節(jié)性增生：單結節(jié)增生，Ф小于1cm；多結節(jié)增生，對側無明顯增生腎上腺靜脈插管采血第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六結果分析腎上腺靜脈Ｆ濃度比外周應大于1.5左右腎上腺靜脈Ｆ比應小于1.5左右腎上腺靜脈Ｆ比大于2，應分析原因采血部位腎上腺單側優(yōu)勢分泌第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六腎上腺單側優(yōu)勢分泌Laldo/LF：Raldo/RF值大于10，確定為單側分泌大于2，確定為優(yōu)勢分泌小于1.5，確定為均等分泌2～1.5，不均衡分泌，隨訪，重復左右腎上腺靜脈Ｆ比應小于1.5可直接計算兩側aldo值第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六一些特殊檢查APAIHA

腎上腺病變側

2785.05±1344.93**1349.37±998.69

腎上腺另一側

676.25±520.091196.77±1063.36**P<0.01腺瘤及增生患者插管部位血醛固酮比較Aldo(pg/dl)第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六病因診斷小結大部分，超過80％原醛病人能通過臨床、普通生化激素測定和CT檢查，能夠明確APA或特醛不能明確的只有小部分APA和特醛，經過上述臨床動態(tài)試驗又能有15％明確一部分無法區(qū)分的原醛病人本身原醛的診斷也有疑問對疑難病人，任何區(qū)分APA與特醛的方法都不能定性，必須多種方法聯(lián)合分析第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛與其它疾病的鑒別分泌腎素的腫瘤原發(fā)性低腎素性高血壓繼發(fā)性腎素增高致繼發(fā)性醛固酮增多先天性激素合成酶缺陷導致腎上腺皮質增生Liddle氏綜合癥庫興綜合癥第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六分泌腎素的腫瘤多為腎小球旁細胞腫瘤，其它尚有一些神經節(jié)細胞瘤(Wilms瘤)或卵巢腫瘤中可能含分泌腎素的細胞極少見臨床表現(xiàn)類似原醛中的醛固酮瘤表現(xiàn)血漿中，醛固酮水平高同時腎素水平很高需與腎動脈狹窄鑒別B超、CT、MRI仍不能明確腫瘤部位者，腎靜脈插管，確定部位，再血管造影，再CT、MRI分析藥物治療：用ACEI類，最終需要手術治療第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原發(fā)性低腎素性高血壓與特醛極易誤診的病種病人有或無家族史，多以在降壓治療中，部分病人由于降壓療效不滿意，由于藥物或飲食等原因出現(xiàn)低血鉀臨床可出現(xiàn)與特醛一致的生化、激素表現(xiàn)最終鑒別需要臨床隨訪，找到合適的針對病人的藥物第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六繼發(fā)性腎素高的繼發(fā)性醛固酮增多惡性進展性高血壓腎素高的原因：血管痙攣，腎臟缺血臨床特點：舒張壓高血壓不斷升高或多種降壓藥聯(lián)合治療效果不明顯臟器功能損傷低血鉀多與降壓藥有關代謝性酸中毒治療第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六腎動脈狹窄多由多動脈炎引起，根據(jù)狹窄程度，累及程度，臨床表現(xiàn)輕重不同狹窄的腎動脈可以是大的入腎動脈，可以是腎內小動脈血管雜音不常聽到腎動脈造影前應檢查同位素腎圖確診需要腎動脈造影治療：動脈支架；藥物由于原因不能解除，多只減輕一定程度；一側腎萎縮或無功能，應切除第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六先天性腎上腺皮質增生癥臨床表現(xiàn)有鹽皮質激素過多癥群的有17－羥化酶缺陷11β－羥化酶缺陷11β－羥類固醇脫氫酶缺陷其它先天性腎上腺皮質增生沒有高血壓低血鉀：21－羥化酶缺陷：男性化伴或不伴失鹽3α－羥類固醇脫氫酶缺陷：腎上腺功能不足加男性女性化，女性男性化20,22－碳鏈酶缺陷：腎上腺功能嚴重不足，出生后很快死亡第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六17(α)－羥化酶缺陷鹽皮質激素過多性激素低下血尿皮質醇低下臨床：高血壓、低血鉀女性不發(fā)育，男性女性化糖皮質激素缺乏癥狀治療：補充糖皮質激素；性激素locus第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六11β－羥化酶缺陷DOC有很強的鹽皮質激素活性糖皮質激素不足雄激素合成增加臨床：高血壓、低血鉀女性雄性化，男性性早熟治療：補充糖皮質激素locus第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六11β－羥類固醇脫氫酶缺陷Aldosterone下降Cortisol相對增加臨床：鹽皮質激素多癥狀血尿皮質醇正常排鈣致抗VitD治療：安體舒通，部分病人加地噻米松皮質素cortisone第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六Liddle氏綜合癥假性醛固酮增多癥：腎素低，醛固酮也低病因：腎小管上皮細胞膜上鈉通道蛋白(一種腎單位控制鈉重吸收的限速因子)發(fā)生異常，多為蛋白的的β,γ亞基基因突變。這些突變使鈉通道常處激活狀態(tài)臨床：除醛固酮低外，與原醛幾乎一致治療：安體舒通無效，直接作用腎小管改變鈉重吸收的藥物，如氨苯喋啶第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛鑒別診斷小結疾病 PRA ALDO 其它惡性高血壓 ↑ ↑ 高血壓，血鉀低低腎素性PHBP ↓ → 血鉀多正常腎動脈狹窄 ↑ ↑ 腎素瘤 ↑↑ ↑11β羥化酶缺乏 → ↓ 17－KS↑,DOC↑17羥化酶缺乏 ↓ →DOC↑皮質酮↑17－KS↑17－OHCS↓11β－HSD缺乏 ↓ ↓ 對小劑量DX反應好Liddle’sSyndrome↓ ↓ 對氨苯喋啶反應好甘草次酸 ↓ ↓ 有服藥史第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期六原醛診斷流程符合原醛指標腎上腺CT或MRI正?；蚩梢?異常

體位試驗雙測腎上腺腫塊>1cm腫塊<1cm腫塊Aldo↑>33%18-OHB<100ng/dlIHAAldo↓18-OHB>100ng/dl可能為APA

藥物治療進一步檢查：碘化膽固醇掃描腎上腺靜脈采血