臨床試驗設(shè)計標準設(shè)計標準隨機randomization對照control重復(fù)replication盲法blinding1試驗設(shè)計三標準隨機化和盲法專家講座第1頁隨機化含義樣本是隨機抽取，總體每一個觀察單位都有同等機會被選入樣本中來，使樣本含有很好代表性，使其誤差大小能夠預(yù)計（這里總體是符合依據(jù)假設(shè)要求入選標準有限總體）受試對象被隨機分配，各處理組間均衡受試對象有同等機會進行分組，接收不一樣試驗次序/處理。2隨機化和盲法專家講座第2頁隨機化作用經(jīng)過隨機，均衡干擾原因影響，使試驗組和對照組含有均衡可比性，控制試驗誤差；防止主觀安排帶來偏倚；選擇性偏倚3隨機化和盲法專家講座第3頁

隨機≠隨便病人選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥品醫(yī)生選擇性：對病人分組其它：疾病本身規(guī)律、病人年紀、性別等后果：影響療效判斷；因為不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學(xué)原理，使統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果無效4隨機化和盲法專家講座第4頁隨機化方法簡單隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化動態(tài)5隨機化和盲法專家講座第5頁慣用隨機化方法---簡單隨機化(完全隨機分組)方法：擲硬幣隨機數(shù)字表計算機軟件產(chǎn)生偽隨機數(shù)特點：小樣本臨床試驗，組間不均衡性較大（使檢驗效能降低，降低可信度）；伴隨樣本量增大，組間均衡性變好6隨機化和盲法專家講座第6頁舉例-17隨機化和盲法專家講座第7頁慣用隨機化方法---區(qū)組隨機化區(qū)組（block）：由若干特征相同試驗對象組成區(qū)組隨機：每個區(qū)組內(nèi)處理次序要隨機受試對象按區(qū)組原因排序、編號：動物體重由輕到重，時間由前到后8隨機化和盲法專家講座第8頁慣用隨機化方法---區(qū)組隨機化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL度）是處理數(shù)倍數(shù)特點：1、各治療組例數(shù)靠近或相等；2、不能確保主要預(yù)后原因在各治療組間分布；9隨機化和盲法專家講座第9頁慣用隨機化方法---區(qū)組隨機化10以三種處理為例：對每個區(qū)組內(nèi)隨機數(shù)排序，要求由小到大分別對應(yīng)ABC組隨機化和盲法專家講座第10頁慣用隨機化方法---分層隨機化分層目標：使一些對結(jié)果影響較重原因在各組分布盡可能相同（均衡）分層原因選擇：性別、疾病類型、病程、中心等；11隨機化和盲法專家講座第11頁慣用隨機化方法---分層隨機化分層原因數(shù)量和分級：不宜太多，不然組合太多且病人搜集有一定困難分層隨機化方法：各層分別隨機，可用簡單隨機或區(qū)組隨機分層隨機化安排：病人入選時首先確定屬于哪一層，然后依據(jù)該層隨機表安排。12隨機化和盲法專家講座第12頁舉例-313隨機化和盲法專家講座第13頁動態(tài)隨機含義：臨床試驗過程中每例病人分到各組概率不適固定不變，而是依據(jù)一定條件進行調(diào)整方法；有效地確保各試驗組間例數(shù)和一些主要預(yù)后原因一致；14隨機化和盲法專家講座第14頁最小化法優(yōu)點：確保各試驗組基線各種預(yù)后原因相等或靠近；增加可信度、降低誤差，提升檢驗效能；缺點：分組過程復(fù)雜化；產(chǎn)生選擇性偏倚；適用：小樣本臨床試驗（抗癌藥品研究）15隨機化和盲法專家講座第15頁舉例-416隨機化和盲法專家講座第16頁舉例-417隨機化和盲法專家講座第17頁盲法1、含義：盲法對象；2、防止偏倚；18隨機化和盲法專家講座第18頁盲法優(yōu)點降低偏性

客觀評價不良事件：撫慰劑組病人也會匯報不良事件

關(guān)于降低偏性設(shè)計階段：隨機化---評價：均衡性實施階段盲法試驗條件統(tǒng)一19隨機化和盲法專家講座第19頁1、單盲1、所謂單盲試驗是指只有研究者知道分組情況，研究對象不知道自己屬于哪一組。2、這種盲法優(yōu)點是研究者能夠更加好地觀察了解研究對象，必要時能夠及時處理研究對象可能發(fā)生意外問題，而且能夠防止研究對象主觀原因所帶來得偏倚。20隨機化和盲法專家講座第20頁2、雙盲1、雙盲試驗是指執(zhí)行研究者和研究對象都不知道每個對象被分配到哪一組，需要有第三者來負責(zé)安排、控制整個試驗。2、這種盲法主要用于藥品臨床試驗研究。它優(yōu)點是能夠防止研究者和研究對象主觀原因所帶來偏倚。3、缺點是方法復(fù)雜，較難實施。一旦研究對象在試驗過程中發(fā)生事先未預(yù)料到意外反應(yīng)，需要采取緊急醫(yī)療辦法時，負責(zé)此項試驗研究第三者若不能及時查出此對象所在組別，將耽擱對研究對象處理時機。21隨機化和盲法專家講座第21頁3、三盲1、三盲試驗是不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責(zé)資料搜集和分析第三者也不了解分組情況。2、這么能夠更客觀地評價反應(yīng)情況，但人們對使用三盲試驗還有不一樣看法。22隨機化和盲法專家講座第22頁分組隱藏1、又稱序列隱藏，指隨機化試驗中，產(chǎn)生隨機序號被保密；其它人無法猜出下一個序列號，從而知道下一個病人被分到哪個治療組；2、實施分組人員(試驗設(shè)計者和統(tǒng)計分析人員)不能納入受試對象；因為人為原因，會產(chǎn)生選擇性偏倚；(入組分配，治療結(jié)果被夸大）3、分組隱藏全部試驗都能夠做到，（有些情況盲法做不到）23隨機化和盲法專家講座第23頁盲法與分組隱藏區(qū)分1、分組隱藏防止選擇性偏倚；2、盲法防止防止對結(jié)果測量和分析產(chǎn)生影響；24隨機化和盲法專家講座第24頁對受試者實施盲法？1、病人配合；2、心里影響；3、較高期望，夸大效應(yīng)；25隨機化和盲法專家講座第25頁對研究者實施盲法？1、個人情感；2、差異治療；3、藥品劑量調(diào)整；4、不一樣治療組病人；26隨機化和盲法專家講座第26頁評價者設(shè)盲？1、主觀偏倚；（臨床終點指標）2、客觀指標不客觀；27隨機化和盲法專家講座第27頁盲法實施1．撫慰劑制備：要求：撫慰劑除不含有效成份外，在各方面與所用試驗藥品一致（顏色、味道、大小、形狀），最少確保病人和醫(yī)生無法區(qū)分。普通片劑、膠囊易做，液體制劑較難制備：資格單位，需要經(jīng)過檢驗撫慰劑使用一些問題：倫理問題2．編制隨機數(shù)字表：第三方統(tǒng)計師3．依據(jù)隨機數(shù)字表進行藥品編碼和包裝：不參加試驗第三方28隨機化和盲法專家講座第28頁盲法實施4.隨機數(shù)字表保留：密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保留

盲底：藥品按照處理編碼進行分配包裝后保密文件；5.病人篩選：篩選號，進行篩選評價6.符合方案病人進入隨機化，按次序分配隨機號，發(fā)給對應(yīng)藥品7.開始臨床觀察…

…

8.

臨床觀察完成…

…9.數(shù)據(jù)整理和分析29隨機化和盲法專家講座第29頁盲法實施---揭盲10.雙盲試驗揭盲打開隨機數(shù)字表信封輸入隨機數(shù)字并完成份析得知試驗組和對照組療效差異完成統(tǒng)計分析30隨機化和盲法專家講座第30頁中央隨機化1、在系統(tǒng)中，負責(zé)隨機化統(tǒng)計師在后臺事先設(shè)計好隨機化參數(shù)，由系統(tǒng)生成隨機分配表，藥品編號信息也輸入到系統(tǒng)后臺藥品庫。2、研究者經(jīng)過電話或網(wǎng)絡(luò)訪問服務(wù)器，輸入入組患者信息后，由系統(tǒng)依據(jù)隨機分配表給出對應(yīng)藥品編號。3、研究者和受試者均只知道隨機號和藥品包裝號，而不知道這些號碼所代表治療方案，有效確保了盲法實施。4、同一受試者不一樣訪視，藥品編號不一樣；5、適用試驗周期長，分批次準備藥品；31隨機化和盲法專家講座第31頁應(yīng)急信件1、保障受試者安全；2、受試者組別；3、緊急破盲；32隨機化和盲法專家講座第32頁揭盲1、試驗結(jié)束時，對每個受試者號碼，接收治療方案，進行解密；2、干預(yù)辦法與發(fā)放藥品統(tǒng)計，按試驗組與對照組將資料分類；33隨機化和盲法專家講座第33頁一次揭盲和二次揭盲一次揭盲：受試者分為A、B;比較；二次揭盲：分出試驗組，對照組；兩組樣本例數(shù)不等，只需一次揭盲；拍照存檔；34隨機化和盲法專家講座第34頁第二章樣本量估算35隨機化和盲法專家講座第35頁1、意義適當(dāng)樣本量有利于研究者用最合理資源取得最可靠研究結(jié)果或發(fā)覺有意義臨床差異；科研對象各項指標都存在變異性，假如某一項指標變異幅度較大，樣本過小，結(jié)果就不穩(wěn)定；樣本量過大，研究條件難以控制，并造成人力、物力和時間上浪費。合理樣本量估算：確保研究結(jié)論含有一定可靠性條件下確定最小觀察單位數(shù)；36隨機化和盲法專家講座第36頁三個標準變異度精確度把握度37隨機化和盲法專家講座第37頁1、變異度1、總體中（樣本）所包含個體之間差異程度；2、總體保準差（σ）或總體率()分別反應(yīng)計量資料和計數(shù)資料變異程度；實際工作中以樣本標準差s和樣本率p代替；3、預(yù)計方法：預(yù)試驗、以往臨床經(jīng)驗、資料；38隨機化和盲法專家講座第38頁2、變異度與樣本量關(guān)系1、個體變異度較大時，同時取得一定準確度水平，所需樣本量越大；2、個體變異度?。▊€體趨近同質(zhì)），取得一樣準確度水平，所需樣本量越?。?9隨機化和盲法專家講座第39頁準確度（準確度）1、測量值之間一致程度以及與其“真值”靠近程度；2、測量隨機誤差和系統(tǒng)誤差綜合反應(yīng)；3、總體均數(shù)（率）置信區(qū)間長度：即總體真實值預(yù)計范圍大??；40隨機化和盲法專家講座第40頁怎樣提升參數(shù)預(yù)計準確性1、降低研究個體之間變異度（制訂嚴格納入、排除標準）2、增加樣本量（取得更多總體信息）41隨機化和盲法專家講座第41頁把握度(檢驗效能）是用數(shù)量描述事物現(xiàn)象之間假如確定有一個真正差異存在，能被顯著性檢驗所檢出概率。數(shù)理統(tǒng)計學(xué)用β表示Ⅱ型錯誤概率，1-β稱為把握度。做研究設(shè)計時，假如要求檢出差異顯著性把握度越大，則要求樣本含量也越多。經(jīng)典檢驗功效值0.70、0.