藥劑學(xué)內(nèi)容一、基礎(chǔ)理論篇二、經(jīng)典劑型篇三、新劑型與新技術(shù)篇緒論藥品制劑設(shè)計(jì)與研究藥品制劑穩(wěn)定性表面活性劑與藥用高分子液體制劑（液體制劑、滅菌制劑和無(wú)菌制劑）固體制劑（散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、栓劑、膜劑等）半固體制劑（軟膏、乳膏、凝膠劑）氣體制劑（氣霧、粉霧、噴霧劑）制劑新技術(shù)緩控釋制劑靶向制劑透皮吸收制劑1液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第1頁(yè)第五章液體制劑中國(guó)藥科大學(xué)藥劑教研室霍美蓉博士/講師E-mail:huomeirong156@Tel體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第2頁(yè)3液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第3頁(yè)學(xué)習(xí)要求掌握液體制劑定義、分類(lèi)及應(yīng)用特點(diǎn)；掌握增加藥品溶解度方法；熟悉混懸劑與乳劑處方、制法與穩(wěn)定性；了解高分子溶液與溶膠型液體制劑性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性；了解非均相分散體系穩(wěn)定理論。4液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第4頁(yè)本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)慣用溶劑和附加劑第三節(jié)低分子溶液劑第四節(jié)高分子溶液劑第五節(jié)溶膠劑第六節(jié)混懸劑第七節(jié)乳劑5液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第5頁(yè)第一節(jié)概述一、定義1.液體制劑

指藥品分散在適宜分散介質(zhì)中制成液態(tài)制劑，可供內(nèi)服和外用。

6液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第6頁(yè)二、分類(lèi)（一）按分散系統(tǒng)分類(lèi)：

1.均勻分散液體制劑2.非均勻分散液體制劑熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系低分子溶液劑高分子溶液劑藥品以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中溶膠劑混懸劑乳劑藥品以分子聚集態(tài)（微?；蛞旱危┬问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中<1nm1~100nm>500nm>100nm7液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第7頁(yè)（二）按給藥路徑和應(yīng)用方法分類(lèi)1.內(nèi)服液體藥劑

2.外用液體藥劑皮膚用五官科用直腸、陰道、尿道如：合劑、混懸劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑如：洗劑、搽劑如：洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑如：灌腸劑、灌洗劑8液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第8頁(yè)三、特點(diǎn)1.

優(yōu)點(diǎn)藥品分散度大，吸收快，能快速發(fā)揮藥效。引濕性藥品或?qū)ξ赣写碳ば运幤分瞥扇芤狠^為適宜，給藥路徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚和粘膜。便于分取劑量，服用方便，尤其老人小孩。一些藥品制成液體有利于提升藥品生物利用度。

9液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第9頁(yè)2.缺點(diǎn)

藥品分散度大，易受分散介質(zhì)影響引發(fā)藥品降解；體積大，攜帶、運(yùn)輸、貯存不方便；水性液體制劑易霉變，需加防腐劑；非水溶劑常有藥理作用；非均勻性液體制劑，分散粒子物理學(xué)不穩(wěn)定包裝材料要求高、易產(chǎn)生配伍改變等。10液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第10頁(yè)四、質(zhì)量要求

均勻相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均勻相液體制劑藥品粒子應(yīng)分散均勻，液體制劑濃度應(yīng)準(zhǔn)確；口服液體制劑應(yīng)外觀良好，口感適宜；外用液體制劑應(yīng)無(wú)刺激性；一定防腐能力，保留和使用過(guò)程不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器應(yīng)適宜，方便患者攜帶和使用。11液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第11頁(yè)一、溶劑1.

極性溶劑1）水（water）

與乙醇、甘油、丙二醇等任意百分比混溶蒸餾水、純水、注射用水、滅菌注射用水

易霉變、藥品易不穩(wěn)定2）乙醇（alcohol）

溶解力強(qiáng)、防腐（>20%)、殺菌劑（75%）第二節(jié)慣用溶劑和附加劑12液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第12頁(yè)3）甘油（Glycerin）

粘稠、味甜、毒性小。能與水、乙醇、丙二醇任意混合，揮發(fā)油、脂肪油不溶外用：多用保濕劑、>30%防腐、>90%對(duì)皮膚有脫水作用和刺激性。內(nèi)服：含量在12%g/ml以上時(shí)，有甜味，能防鞣質(zhì)析出。13液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第13頁(yè)4）丙二醇（Propyleneglycol）

性質(zhì)和甘油相近口服10~15%注射液10~60%外用制劑5~8%5）聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）

能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，PEG200~600液體6）二甲基亞砜（dimethylsulfoxide,DMSO）

能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，萬(wàn)能溶劑14液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第14頁(yè)2.非極性溶劑1）脂肪油（Fattyoils）2）液體石蠟（Liquidparaffin）

3）肉豆蔻異丙酯（isopropylmyristate）

品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。

能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。

外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。

輕質(zhì)液體石蠟——外用液體制劑，亦可用于口服制劑。重質(zhì)液體石蠟——后者多用于膏劑、糊劑。15液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第15頁(yè)二、附加劑增溶劑助溶劑潛溶劑對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、苯甲酸及其鹽、山梨酸、苯扎溴銨、醋酸洗必泰等。防腐劑抗氧劑pH調(diào)整劑矯味劑著色劑金屬離子螯合劑16液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第16頁(yè)1增溶劑（solubilizer）1）增溶（solubilization）

表面活性劑在水溶液中到達(dá)臨界膠束濃度后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中溶解度可顯著增加并形成透明膠體溶液，這種現(xiàn)象稱為增溶。增溶劑（solubilizingagent）即加入表面活性劑。17液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第17頁(yè)2）影響增溶原因

①增溶劑性質(zhì)：

種類(lèi)不一樣，其增溶量不一樣。同系列增溶劑，其碳鏈↑→增溶量↑。

表活劑HLB值↑（15~18）→增溶效果↑。

②藥品性質(zhì)：

在同系列藥品中，其分子量越大，增溶量越小。18液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第18頁(yè)③加入次序：

藥品+增溶劑→混合→再加水稀釋。如：Tween80增溶維生素A棕櫚酸酯，若先將Tween80溶解，再加維生素A棕櫚酸酯則幾乎不溶。④增溶劑量：

增溶體系：水-表活劑-增溶質(zhì)三元體系增溶相圖：增溶劑最小用量、增溶最大濃度、可稀釋程度若配比不妥則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。19液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第19頁(yè)⑤增溶劑不良反應(yīng)表活劑本身性質(zhì)：陽(yáng)離子>陰離子>非離子給藥路徑來(lái)選擇：靜脈>口服>外用20液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第20頁(yè)2助溶劑（hydrotropyagent）1）助溶

在藥品溶解（配制）時(shí)，加入第三種物質(zhì),使其形成絡(luò)合物復(fù)鹽以增加其在溶媒中溶解度過(guò)程。助溶劑

在上述過(guò)程中加入第三種物質(zhì)。

I2+KI→KI3（絡(luò)合物），0.03%↗5%21液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第21頁(yè)3

潛溶劑（cosolvent）

潛溶（cosolvency）

在混合溶劑中，各溶劑在某一百分比時(shí)，藥品溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶。這種溶劑稱為潛溶劑。

如：氯霉素+水=0.25%；氯霉素+20%水+25%乙醇+55%甘油=12.5%。22液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第22頁(yè)第三節(jié)低分子溶液劑一、概述1.含義

小分子藥品以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中，供內(nèi)服或外用均相液體藥劑。2.特點(diǎn)：吸收速度，顯效速度快。均勻、澄明。屬動(dòng)力穩(wěn)定體系。23液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第23頁(yè)三、分類(lèi)

溶液劑

糖漿劑芳香水劑醑劑甘油劑涂劑24液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第24頁(yè)（一）溶液劑（Solutions）1.概念與特點(diǎn)：

1）概念

普通指化學(xué)藥品內(nèi)服或外用均相、澄明溶液劑。2）特點(diǎn)：

通常為不揮發(fā)性化學(xué)藥品；溶劑多為水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液；口服：矯味劑、著色劑→順應(yīng)性↑穩(wěn)定劑、防腐劑→穩(wěn)定性↑外用：水性溶液、含乙醇酊劑25液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第25頁(yè)2.制備

1）溶解法

適合用于化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定固體藥品，普通藥廠、藥房都可配制。

2）稀釋法適合用于高濃度溶液或易溶性藥品濃貯備液等如：H2O2溶液含H2O2為30%(g/m)→2.5%(g/ml)。

3）化學(xué)反應(yīng)法

適合用于原料藥品缺乏或質(zhì)量不符合要求情況。

26液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第26頁(yè)3.舉例復(fù)方碘溶液（compoundiodicsolution）處方：I250gKI100g

水a(chǎn)q共制成1000ml制備：取碘化鉀加蒸餾水100ml溶解后，加碘攪拌使溶，再加水至全量成1000ml即可得。

主藥助溶劑溶媒27液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第27頁(yè)（二）糖漿劑（syrups）1.定義

含藥品或芳香物質(zhì)濃蔗糖水溶液。

2.質(zhì)量要求含糖量符合要求，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。65~80%本身防腐<65%需加防腐劑替換品：右旋糖酐、山梨醇、甘油等28液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第28頁(yè)3.分類(lèi)1）單糖漿單純蔗糖近飽和水溶液，不含藥品，濃度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，用作制備含藥糖漿、矯味劑、助懸劑、片劑粘合劑等。2）矯味糖漿

含芳香性物質(zhì)或果汁濃蔗糖水溶液，用于矯味及助懸。如：獲至寶單糖漿、橙皮糖漿、姜糖漿等3）含藥糖漿

含藥品或藥材提取物濃蔗糖水溶液，含有對(duì)應(yīng)治療作用如：枸櫞酸哌嗪糖漿、磷酸可待因糖漿等。29液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第29頁(yè)4.制備1）熱溶法

蔗糖溶于沸蒸餾水中→降溫加入藥品→攪拌溶解→過(guò)濾→經(jīng)過(guò)過(guò)濾器加水至全量→分裝即得。2）冷溶法

蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥溶液中→糖漿劑。3）混正當(dāng)

藥品與糖漿均勻混合→糖漿劑。適合于熱穩(wěn)定性藥品和有色糖漿制備。適合于熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥品。費(fèi)時(shí)、在生產(chǎn)過(guò)程中易污染微生物。含糖量低，注意防腐。30液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第30頁(yè)第四節(jié)高分子溶液劑一、概述高分子化合物溶解于溶劑中制成均勻液體分散體系。高分子溶液劑屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。以水為溶劑→親水性高分子溶液劑，或膠漿劑；以非水為溶劑→非水性高分子溶液劑。31液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第31頁(yè)二、高分子溶液性質(zhì)1.在溶液中帶有電荷：①帶正電：②帶負(fù)電：③蛋白質(zhì)類(lèi)：④含有電泳現(xiàn)象。如：瓊脂、血紅蛋白、明膠、殼聚糖、堿性染料（亞甲藍(lán)、甲基紫）等。如：淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、磷脂、酸性染料（伊紅、靛紅）、海藻酸鈉等。PH>等電點(diǎn)→負(fù)電PH<等電點(diǎn)→正電PH=等電點(diǎn)→不荷電32液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第32頁(yè)2.較高滲透壓

滲透壓大小與高分子溶液濃度相關(guān)。3.粘稠性

與分子量相關(guān)4.膠凝性

粘稠性流動(dòng)液體→不流動(dòng)半固體（凝膠）（溫度高）（溫度低）33液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第33頁(yè)5.高分子溶液聚結(jié)特征穩(wěn)定性→高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定親水基+水→水化膜（穩(wěn)定性高分子溶液主要原因）①加電解質(zhì)→鹽析（saltingout）向溶液中加入大量電解質(zhì)，因?yàn)殡娊赓|(zhì)強(qiáng)烈水化作用，破壞高分子水化膜，是高分子凝結(jié)而沉淀，這一過(guò)程稱為“鹽析”。②加脫水劑如：乙醇、丙酮等③加相反電荷高分子溶液→凝結(jié)④鹽、pH值、絮凝劑、射線等→絮凝枸櫞酸根>酒石酸根>SO42->AC->CL->NO3->Br->I-34液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第34頁(yè)三、高分子溶液制備溶脹過(guò)程：有限溶脹→無(wú)限溶脹有限溶脹無(wú)限溶脹普通需攪拌或加熱靜置35液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第35頁(yè)第五節(jié)溶膠劑一、概述1.定義

固體藥品細(xì)微粒子（多分子聚集體）分散在液體分散介質(zhì)中所形成非均勻狀態(tài)液體分散體系，亦稱疏水性膠體溶液。2.特點(diǎn)細(xì)微粒子（1~100nm），強(qiáng)烈布朗運(yùn)動(dòng)→動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢復(fù)→熱力學(xué)不穩(wěn)定滲透壓低，乳光強(qiáng)，丁鐸爾效應(yīng)，電泳現(xiàn)象藥效學(xué)改變36液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第36頁(yè)二、溶膠結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（一）溶膠雙電層結(jié)構(gòu)吸附層：由吸附帶電離子和反離子組成。擴(kuò)散層：由少數(shù)擴(kuò)散到溶液中反離子組成。雙電層（electricdoublelayer）：亦稱擴(kuò)散雙電層，即帶相反電荷吸附層和擴(kuò)散層。ξ-電位（zeta-potential）：即雙電層之間電位差。ξ-電位↑→排斥力↑→穩(wěn)定性↑吸附層反離子↑→溶液中反離子↓→ξ-電位↓37液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第37頁(yè)（二）溶膠劑穩(wěn)定性1.電解質(zhì)聚沉作用電解質(zhì)→ξ電勢(shì)↓→膠粒靜電斥力↓→膠粒易合并而聚集反離子聚沉作用：三價(jià)>二價(jià)>一價(jià)2.溶膠相互聚沉溶膠混合→電荷中和→聚沉（等電點(diǎn)聚沉最完全）3.親水性高分子溶液保護(hù)和絮凝

保護(hù)：親水性高分子→吸附在粒子表面→穩(wěn)定性↑絮凝：高分子量過(guò)少→架橋→粒子聚集→疏松絮狀沉淀38液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第38頁(yè)三、溶膠劑制備1.分散法：

大塊物質(zhì)→分散為膠體粒子①

機(jī)械分散法利用膠體磨等設(shè)備將大塊固體物料粉碎成膠體大小微粒。②超聲分散法用0Hz以上超聲波所產(chǎn)生能量分散固體。③膠溶法在細(xì)小沉淀中加入電解質(zhì)，使沉淀粒子吸附電荷逐步分散。適合用于脆而易碎藥品對(duì)于柔韌性藥品必須使其硬化后才能研磨39液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第39頁(yè)2.凝聚法

分子或離子→凝聚成膠體大小粒子①物理凝集法改變分散介質(zhì)性質(zhì)使溶解藥品凝集成溶膠。如：乳化高壓均質(zhì)法②化學(xué)凝集法借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。40液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第40頁(yè)第六節(jié)混懸劑（suspension）一、概述1.定義

難溶性固體藥品以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成非均勻液體制劑.

粒徑大→沉降→動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系表面自由能大→聚集、增加→熱力學(xué)不穩(wěn)定體系

給藥路徑：口服、外用、注射、滴眼、氣霧劑、長(zhǎng)期有效制劑粒徑0.1~10m，最大可達(dá)50m水、油類(lèi)41液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第41頁(yè)2.制成混懸劑條件難溶性藥品需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；藥品劑量超出溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；兩種溶液混合時(shí)藥品溶解度降低而析出固態(tài)藥品時(shí)；為使藥品產(chǎn)生緩釋作用

毒劇藥或劑量小藥品不應(yīng)制成混懸劑使用。3.理想混懸劑遲緩下沉、不結(jié)塊，輕微振搖能重新均勻分散適宜粘度，易傾倒，機(jī)體無(wú)不適長(zhǎng)久放置，粒徑不變42液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第42頁(yè)二、混懸劑物理穩(wěn)定性（一）混懸微粒沉淀

Stockes定律：

式中：v為沉降速度d為微粒直徑1和2分別為微粒和分散介質(zhì)密度g為重力加速度，為分散介質(zhì)粘度。

增加動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性方法：v↓→d↓

ρ1-ρ2↓

η↑43液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第43頁(yè)（二）結(jié)晶長(zhǎng)大與晶型轉(zhuǎn)變1.結(jié)晶長(zhǎng)大小粒子不停溶解，大粒子不停長(zhǎng)大→沉降速度加緊↑→穩(wěn)定性↓。

原因：藥品處于微粒狀態(tài)時(shí)，粒徑↓→溶解度↑2.晶形轉(zhuǎn)變亞穩(wěn)定型（溶解度大，不停溶解）→穩(wěn)定型

粒徑大小均一選取穩(wěn)定型結(jié)晶制備混懸劑高分子、表面活性劑

辦法：44液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第44頁(yè)（三）微粒荷電與水化

雙電層結(jié)構(gòu)

→本身離解或吸附分散介質(zhì)中離子而荷電

微粒間電荷排斥水化膜→阻止微粒間相互聚結(jié)穩(wěn)定性↑改變表面電荷或破壞水化膜皆可影響混懸劑穩(wěn)定性45液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第45頁(yè)

Zeta電勢(shì)>25mV→斥力>引力→微粒分散→反絮凝狀態(tài)Zeta

電勢(shì)20~25mV→斥力稍<引力→疏松易分散絮狀聚集體→絮凝狀態(tài)（更有利于混懸劑保留）電解質(zhì)→改變Zeta電位Zeta電位↓→微粒絮凝→絮凝劑Zeta電位↑→預(yù)防絮凝→反絮凝劑枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。（四）絮凝與反絮凝46液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第46頁(yè)（五）分散相濃度和溫度

分散相濃度↑→微粒碰撞幾率↑→混懸劑穩(wěn)定性↓溫度改變→藥品溶解度和分解速度改變→分散介質(zhì)粘度改變

→晶形長(zhǎng)大或轉(zhuǎn)化冷凍→可破壞混懸劑網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)→混懸劑穩(wěn)定性↓47液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第47頁(yè)（六）混懸劑流變性1.塑性流體或假塑性流體

特點(diǎn)：靜置→粘度大→粒子沉降遲緩→穩(wěn)定↑傾倒→粘度↓→液體易流動(dòng)→服用方便辦法：塑性物質(zhì)（如羧乙烯聚合物）假塑性物質(zhì)（如西黃芪膠）2.觸變性流體

特點(diǎn)：靜置→網(wǎng)狀凝膠→穩(wěn)定↑振搖→溶液→液體易流動(dòng)→服用方便作為助懸劑48液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第48頁(yè)三、混懸劑穩(wěn)定劑助懸劑潤(rùn)濕劑絮凝劑與反絮凝劑49液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第49頁(yè)(一）助懸劑

（suspendingagents）1.

概念

η↑→藥品微粒沉降速度↓

吸附在微粒表面→增加表面親水性→妨礙微粒合并使混懸劑含有觸變性→維持微粒均勻分散這種被加入混懸液中物質(zhì)叫助懸劑。50液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第50頁(yè)2.種類(lèi)1）低分子助懸劑比如：甘油、山梨醇、糖漿→助懸、矯味。2）高分子助懸劑：天然高分子比如：5~15%阿拉伯膠、0.5~1%西黃芪膠、2%淀粉漿、0.35~0.5%瓊脂、50~70%海藻酸鈉等。合成或半合成高分子

比如：MC（與鞣酸、濃鹽有配伍禁忌）、CMC-Na、HEC、HPC、PVP、PVA、卡波普、葡聚糖等。硅藻土、觸變膠易霉變或分解，需防腐劑51液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第51頁(yè)（二）潤(rùn)濕劑1.概念能增加疏水性藥品微粒被水潤(rùn)濕附加劑

2.種類(lèi)1）表面張力小但能與水相混溶液體如：乙醇、甘油2）表面活性劑（HLB值7~11）如：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)、聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)、磷脂、泊洛沙姆等。

外用制劑→多用肥皂及月桂醇硫酸鈉內(nèi)服制劑→慣用吐溫類(lèi)52液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第52頁(yè)（三）絮凝劑與反絮凝劑1.概念絮凝劑一定量電解質(zhì)（絮凝劑）→電位稍加↓→混懸劑中微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑。反絮凝劑一定量電解質(zhì)（反絮凝劑）→電位↑，妨礙微粒發(fā)生絮凝2.種類(lèi)枸櫞酸鹽，酒石酸鹽、磷酸鹽等。53液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第53頁(yè)四、制備方法1.

分散法

固體藥品粉碎成微粒，再混懸于分散介質(zhì)中方法。步驟：固體→粉碎→分散。2.

凝聚法

分子或離子態(tài)藥品凝聚成不溶性藥品微粒→混懸劑1）物理凝集法(微粒結(jié)晶法)藥品+適當(dāng)溶劑→熱飽和溶液→另一個(gè)冷溶劑→析晶沉降物（80~90%<10m)→混懸于分散介質(zhì)中→即得2）化學(xué)凝集法→急速攪拌反應(yīng)54液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第54頁(yè)五、混懸劑質(zhì)量評(píng)價(jià)1.微粒大小測(cè)定2.沉降容積比測(cè)定3.絮凝度測(cè)定4.重新分散試驗(yàn)（離心）5.Zeta電位測(cè)定6.流變學(xué)測(cè)定7.熱貯試驗(yàn)和冷貯試驗(yàn)H0HHH∞加有反絮凝劑55液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第55頁(yè)第七節(jié)乳劑（emulsions）

一、概述

1.定義

互不相溶兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散在另一相液體中形成非均勻相液體分散體系。形成液滴液體→分散相，內(nèi)相或非連續(xù)相；另一液體→分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。56液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第56頁(yè)2.組成與結(jié)構(gòu)乳劑水相（W）油相（O）乳化劑油滴分散在水中乳滴（O/W）水滴分散在油中乳滴（W/O）WaterOilOilWaterO/W、W/O、W/O/W、O/W/O

57液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第57頁(yè)3.乳劑類(lèi)型判別O/W型W/O型58液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第58頁(yè)4.分類(lèi)1）按結(jié)構(gòu)分類(lèi)單乳：油包水型乳劑（W/O）水包油型乳劑（O/W）復(fù)乳（multipleemulsion）

W/O/WO/W/O2）按分散相液滴大小分類(lèi)：普通乳劑1~100m，乳白色不透明亞微乳0.1~0.5m，可靜脈注射劑微乳或膠團(tuán)乳0.01~0.1m，透明或半透明狀5.

給藥路徑

口服、外用、滴眼、注射等59液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第59頁(yè)二、乳劑形成理論和必要條件（一）乳劑形成和穩(wěn)定理論

界面表面張力學(xué)說(shuō)吸附膜層學(xué)說(shuō)分子定向排列60液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第60頁(yè)1.降低界面張力乳化劑→表面活性→界面張力降低為原來(lái)1/20~1/25→液滴表面自由能↓→不易聚合→穩(wěn)定性↑表面能↑自發(fā)61液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第61頁(yè)乳化劑分子富集在兩相界面→牢靠界面膜2.形成界面膜

液滴強(qiáng)吸附性乳化劑兩親性

→預(yù)防液滴接觸融合→穩(wěn)定性↑界面膜分類(lèi)：?jiǎn)畏肿幽ぃ罕砻婊钚詣╊?lèi)乳化劑多分子膜：親水性高分子化合物類(lèi)乳化劑→預(yù)防合并固體微粒膜：如硅皂土、氫氧化鎂等→預(yù)防合并表張力↓預(yù)防合并62液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第62頁(yè)3.形成電屏障1）O/W型乳劑

親水性表面活性劑→親水基向外→親水基解離或吸附而帶電→電屏障→預(yù)防乳滴合并2）W/O型乳劑

親油性表面活性劑→疏水基團(tuán)向外→無(wú)電屏障O/W型乳劑穩(wěn)定性>W/O型乳劑63液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第63頁(yè)（二）決定乳劑類(lèi)型類(lèi)型

乳劑類(lèi)型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O1.

乳化劑類(lèi)型

乳化劑HLB2.

相體積

相體積較大一相易成為外相

分散相濃度10%~50%64液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第64頁(yè)三、乳化劑

乳化劑作用

降低界面張力在分散相液滴周?chē)纬蓤?jiān)固界面膜形成電屏障65液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第65頁(yè)（一）乳化劑種類(lèi)1.

天然乳化劑

親水性高分子，在水中粘度大，對(duì)乳化液有較強(qiáng)穩(wěn)定作用，O/W型乳化劑。易需變而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。如：阿拉伯膠、西黃蓍膠、白芨膠、卵黃、羊毛脂、明膠、瓊膠、蜂蠟、桃膠、海藻酸鈉等。66液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第66頁(yè)2.表面活性劑類(lèi)乳化劑

O/W型乳劑：Tween，硬脂酸鈉（鉀）、泊洛沙姆等W/O型乳劑：Span，硬脂酸鈣（鋁）等3.固體微粒乳化劑

O/W型乳劑：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等接觸角<90，易被水潤(rùn)濕。W/O型乳劑：Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸鎂等接觸角>90，易被油潤(rùn)濕。67液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第67頁(yè)4.輔助乳化劑（auxilialyemulsifyingagents）

本身乳化能力很弱或無(wú)乳化能力，但使乳劑粘度↑

→乳劑穩(wěn)定性↑1）增加水相粘度輔助乳化劑：MC、CMCNa、HPC、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原(collagagen)、皂土等。2）增加油相粘度輔助乳化劑：鯨蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。68液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第68頁(yè)（二）乳化劑選擇1.乳化劑HLB值及其應(yīng)用

HLB3~6→W/O型乳劑HLB8~18→O/W型乳劑所選擇乳化劑HLB值≈乳化油所需HLB值穩(wěn)定乳劑混合乳化劑使用69液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第69頁(yè)2.不一樣用途乳劑對(duì)乳化劑要求①口服乳劑：可選取無(wú)毒，無(wú)刺激性乳劑，O/W型多項(xiàng)選擇取高分子化合物，如多糖類(lèi)蛋白質(zhì)類(lèi)。②外用乳劑：無(wú)刺激，如肥皂類(lèi)。③注射用乳劑：肌肉注射→非離子型表面活性劑，如：Tween-80靜注乳劑→磷脂、poloxamer。70液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第70頁(yè)四、乳劑穩(wěn)定性轉(zhuǎn)相分層（可再分散）合并與破裂絮凝敗壞71液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第71頁(yè)1.轉(zhuǎn)相O/W型→W/O型或W/O型→O/W型例：硬脂酸鈉穩(wěn)定O/W乳劑→硬脂鈣乳劑2.分層或乳析因?yàn)榉稚⑾嗯c連續(xù)相存在密度差,使流體系分散相會(huì)逐步集中在頂部或底部現(xiàn)象→搖后應(yīng)很快均勻分散減小乳滴直徑；增加連續(xù)相粘度；降低分散相與連續(xù)相之間密度差；增加相容積分?jǐn)?shù)。辦法：72液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第72頁(yè)3.合并與破裂乳劑乳化膜破壞造成乳滴變大，稱為合并；合并深入發(fā)展使乳劑分為油、水兩相當(dāng)為破裂。4.絮凝乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆聚集現(xiàn)象稱為絮凝。粒子表面電位↓→絮凝乳滴和乳化膜仍保持完整，還未出現(xiàn)合并現(xiàn)象，但預(yù)示乳劑穩(wěn)定性下降。73液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第73頁(yè)5.酸敗

受光、熱、空氣、微生物等影響，使乳劑組成發(fā)生變性，引發(fā)乳劑發(fā)霉、酸敗等變質(zhì)現(xiàn)象。辦法：抗氧劑、防腐劑等，適宜包裝及貯存方法如：油相酸敗、水相霉敗、乳化劑及一些藥品水解、氧化等。74液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第74頁(yè)五、乳劑制備（一）制備方法1.水中乳化法（emulsifierinwatermethod），又稱濕膠法將乳化劑先溶解或混懸于水中→然后逐步加入油相研磨使之分散成乳，最終加水至全量，即得。2.油中乳化法（emulsifierinoilmethod），又稱干膠法將乳化劑先與油相混合研磨均勻→再加一定量水，繼續(xù)研磨使其分散成乳→最終加水至全量，即得。

75液體制劑hmrh精簡(jiǎn)專(zhuān)家講座第75頁(yè)3.新生皂法