抗腫瘤藥--金屬鉑配合物

中國(guó)科學(xué)院

20世紀(jì)60年代，Rosenberg等人在研究直流電場(chǎng)對(duì)大腸桿菌生長(zhǎng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)鉑電極的電解產(chǎn)物可以抑制大腸桿菌的細(xì)胞分裂。

繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在其中起作用的就是順鉑，活體實(shí)驗(yàn)更證實(shí)順鉑有抗腫瘤活性,至此開(kāi)辟了鉑配合物以及其他金屬配合物抗腫瘤研究的新領(lǐng)域。發(fā)現(xiàn)史目前,鉑類(lèi)抗癌藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物.1995年世界衛(wèi)生組織對(duì)世界上近100種抗癌藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià),順鉑的療效、市場(chǎng)等綜合評(píng)價(jià)位居第2位.BarnettRosenberg（1926-2009）鉑類(lèi)抗癌藥物發(fā)展進(jìn)程目前已上市的鉑配合物抗腫瘤藥大致經(jīng)歷了3代.

第一代鉑類(lèi)抗癌藥——順鉑

(Cisplatin,DCCP)

最早用于臨床的鉑配合物是順鉑。

化學(xué)名：順式-二氯二氨合鉑性質(zhì)：棕黃色粉末、微溶于水，水溶液中不穩(wěn)定。用法：靜脈注射、動(dòng)脈注射、胸腹腔注射。適應(yīng)癥：卵巢癌、睪丸癌、鼻咽癌、膀胱癌、肺癌、頭頸部癌、淋巴肉瘤等。是腫瘤臨床治療所使用的三種最主要藥物之一。不良反應(yīng)：主要為消化道反應(yīng)、腎毒性、骨髓抑制及神經(jīng)毒等其它反應(yīng)?？拱┳饔脵C(jī)理

第一代鉑類(lèi)抗癌藥——順鉑

(Cisplatin,DCCP)

順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，依靠影響DNA結(jié)構(gòu)和功能，殺傷腫瘤細(xì)胞，類(lèi)似于烷化劑的作用。抗癌作用機(jī)理

與順鉑相同,同屬細(xì)胞周期非特異性藥物。主要通過(guò)引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子結(jié)構(gòu)與功能而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。由于作用機(jī)理相同，卡鉑與順鉑具有交叉耐藥性(交叉度達(dá)90%)。

第二代鉑類(lèi)抗癌藥——卡鉑

(Carboplatin,CBP)

第二代鉑類(lèi)抗癌藥——卡鉑

(Carboplatin,CBP)卡鉑的特點(diǎn)有：

化學(xué)穩(wěn)定性好，水中溶解度是順鉑的16倍;

毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制；

作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于一些癌癥的治療;

與非鉑類(lèi)抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。

從上面的特點(diǎn)可以看出：卡鉑毒副作用小，療效卻與順鉑差不多。第三代鉑類(lèi)抗癌藥——奧沙利鉑

(Oxaliplatin，L-OHP)化學(xué)名：草酸合（反式-(-)-1,2-環(huán)己二胺）鉑為了克服順鉑和卡鉑的交叉耐藥性，提高其藥效，降低其毒副作用，因此研制了第3代鉑抗癌藥物。性質(zhì)：呈白色或類(lèi)白色凍干疏松塊狀物、溶于水，化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定。用法：靜脈注射。適應(yīng)癥：常用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，或輔助治療原發(fā)性腫瘤完全切除后三期結(jié)腸癌。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、血液性毒性，幾乎無(wú)腎毒性?？拱┳饔脵C(jī)理

機(jī)理仍不明確，作用靶點(diǎn)仍為DNA，通過(guò)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。

雖作用機(jī)制與順鉑類(lèi)似，但由于反式環(huán)己二胺配體較強(qiáng)的空間位阻作用，表現(xiàn)出更強(qiáng)的DNA合成抑制作用，與順鉑無(wú)交叉耐藥性。

第三代鉑類(lèi)抗癌藥——奧沙利鉑

(Oxaliplatin，L-OHP)奧沙利鉑的優(yōu)點(diǎn)：與順鉑和卡鉑相比，具有毒副作用低、口服吸收活性較好、無(wú)交叉耐藥性、抗腫瘤活性譜廣等優(yōu)點(diǎn)。水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性逐漸增強(qiáng)毒副作用、交叉耐藥性逐步改善三代鉑類(lèi)抗癌藥物比較

鉑類(lèi)抗癌藥物構(gòu)效關(guān)系近年來(lái)對(duì)鉑配合物的研究已經(jīng)不再拘泥于上訴經(jīng)典的構(gòu)效關(guān)系。陽(yáng)離子型、反式構(gòu)型、多核鉑配合物被研究用于抗腫瘤治療。

尋求高效、低毒的抗癌藥物是未來(lái)藥物發(fā)展的整體趨勢(shì)。順鉑等金屬抗癌藥物毒副作用大的重要原因是由于其對(duì)腫瘤組織的選擇性不高。提高藥物選擇性的一種方式是使藥物僅在腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出藥物活性。這是未來(lái)金屬抗癌藥物發(fā)展的一個(gè)重要方向。光活化化療藥物就是基于這一策略的新型藥物體系。展望-光活化化療

前藥（光活化化療藥物）化療藥物hv可以通過(guò)控制光照區(qū)域，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的選擇性。推薦閱讀：王夔院士順鉑—多學(xué)科探索的成果（大