ARB的藥理學(xué)特性第1頁/共46頁ARB的發(fā)現(xiàn)之旅ARB的藥理學(xué)特性ARB的療效與安全性目錄第2頁/共46頁RAS發(fā)展中的里程碑事件Dr.Timmermans&

Dr.Wong研發(fā)成功氯沙坦(ARB)19861957年，Skeggs提出了抑制RAS的三個途徑，并預(yù)言抑制腎素將是最有效的途徑Dr.Cushman&

Dr.MiguelOndetti研發(fā)成功卡托普利(ACEI)1977第3頁/共46頁ARB的研發(fā)歷程早在ACEI誕生之前，人們就已經(jīng)開始致力于研發(fā)ARB。最初研發(fā)的目光集中于血管緊張素的肽類似物1971年，沙拉新(非選擇性肽類)被用于治療高血壓和充血性心衰獲得成功，但只能靜脈給藥且價格昂貴因此，研發(fā)目標(biāo)逐漸明晰，即開發(fā)小分子非肽類物質(zhì)，同時這些非肽物質(zhì)需要具備與上述血管緊張素II肽類似物相似的對血管緊張素II受體的抑制功效和結(jié)合力在19世紀(jì)70年代，人們注意到咪唑5-乙酸衍生物可以降低由血管緊張素II升高的血壓，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，1986年第一個口服ARB氯沙坦問世之后，纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和奧美沙坦等ARB類藥物也相繼問世劉國樹.中國循環(huán)雜志.2002;17(5):331-333.第4頁/共46頁纈沙坦的研發(fā)工具與諾貝爾獎鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)柏林墻倒前夕，可能無人想到，人類抵御疾病歷史上一個重要的坐標(biāo)也落在德國。1989年11月8日，

Buhlmayer在瑞士巴塞爾合成了纈沙坦，那個陰冷的午后，彼時的化學(xué)家尚不知這將是高血壓制藥領(lǐng)域前所未有的珍貴發(fā)現(xiàn)與時間賽跑，Buhlmayer率領(lǐng)的團(tuán)隊，領(lǐng)先競爭對手，提前2周遞交纈沙坦的專利。1990年于瑞士優(yōu)先評審并獲得審批2000年，代文?研發(fā)小組榮獲美國化學(xué)協(xié)會“化學(xué)界英雄”殊榮2010年，三位化學(xué)家因鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)(合成纈沙坦的工具)獲得諾貝爾化學(xué)獎第5頁/共46頁ARB的發(fā)現(xiàn)之旅ARB的藥理學(xué)特性ARB的療效與安全性目錄第6頁/共46頁ARB的結(jié)構(gòu)差異從結(jié)構(gòu)上來說，此類藥物中的大部分成員(氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦)均包含一個雙苯基四氮唑基團(tuán)這個基團(tuán)的作用是協(xié)助藥物分子將其活性部分與AT1受體結(jié)合。不同的ARB中，雙苯四氮唑基團(tuán)與不同的亞基結(jié)合替米沙坦的分子中沒有雙苯四氮唑基團(tuán)，而是新型雙苯并咪唑結(jié)構(gòu)，脂溶性高SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.第7頁/共46頁ARB通過阻斷血管緊張素II與AT1受體結(jié)合抑制RAS過度激活FerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.血管緊張素I血管緊張素原腎素血管緊張素IIACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1受體AT2受體血管收縮血管平滑肌肥厚水鈉潴留交感神經(jīng)激活血管擴張參與細(xì)胞生長、修復(fù)與正常死亡ARB第8頁/共46頁AT1受體介導(dǎo)升壓和靶器官損傷等不利作用，而AT2受體介導(dǎo)降壓和靶器官保護(hù)等有利作用AT1受體功能持續(xù)表達(dá)通過腎小管介導(dǎo)腎重吸收鈉介導(dǎo)血管收縮、交感神經(jīng)激活介導(dǎo)細(xì)胞生長抑制血管內(nèi)皮功能平滑肌增殖刺激結(jié)締組織沉積促進(jìn)低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運AT2受體功能主要在應(yīng)激或損傷狀態(tài)下表達(dá)介導(dǎo)血管舒張(?)抑制細(xì)胞增殖介導(dǎo)細(xì)胞分化介導(dǎo)組織再生，凋亡UngerT,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Jun;1(2Suppl):S6-9.第9頁/共46頁細(xì)胞質(zhì)量由細(xì)胞生長和細(xì)胞凋亡之間的平衡調(diào)節(jié)決定激活A(yù)T1受體產(chǎn)生細(xì)胞生長和增殖激活A(yù)T2受體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡生理狀態(tài)下，AT1受體和AT2受體平衡調(diào)節(jié)各項功能deGasparoM,etal.RegulPept.1999May31;81(1-3):11-24.第10頁/共46頁病理狀態(tài)下，如阻斷AT1受體，則未被受體結(jié)合的血管緊張素II水平升高，進(jìn)而激活A(yù)T2受體UngerT,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Jun;1(2Suppl):S6-9.第11頁/共46頁ARB類藥物在對AT1受體親和力相同的情況下，選擇性越高，對AT2受體阻斷越小，從而帶來更多保護(hù)而且AT1受體被高選擇性阻斷后，未被受體結(jié)合的血管緊張素II水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致AT2受體被激活SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.第12頁/共46頁AT2受體拮抗，可逆轉(zhuǎn)ARB的降壓作用deGasparoM,etal.RegulPept.1999May31;81(1-3):11-24.圖示為在腎性高血壓大鼠模型中，ARB氯沙坦單獨或聯(lián)合AT2受體拮抗劑PD123319治療，對SBP的影響第13頁/共46頁AT2受體拮抗，可部分逆轉(zhuǎn)ARB抑制心肌梗死作用溶媒對照組(0.9%生理鹽水)纈沙坦組心肌梗死面積(%)無抑制劑+艾替班特+PD123319**P<0.01vs無抑制劑或溶媒對照組;?P<0.05vs無抑制劑納入雌性SpragueDawley大鼠，在心肌缺血再灌注損傷前單獨接受阿利吉侖10mg/kg/天、纈沙坦30mg/kg或與B2受體拮抗劑艾替班特0.5mg/kg/天、AT2受體拮抗劑PD12331930mg/kg/天聯(lián)合應(yīng)用，治療4周，測量血壓、心臟質(zhì)量和心肌梗死面積與溶媒對照組相比，纈沙坦可減少心肌梗死面積，但纈沙坦+AT2受體拮抗劑則可部分逆轉(zhuǎn)該作用SuangSuangKoidetal.Hypertension.2014;63:768-773.第14頁/共46頁AT2受體拮抗，可部分逆轉(zhuǎn)ARB抗動脈粥樣硬化作用IwaiM,etal.Circulation.2005,112(11):1636-43.ApoE基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)組AT2/ApoE雙基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)組納入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE雙基因敲除小鼠，分別采用正常標(biāo)準(zhǔn)飲食和高膽固醇飲食(含1.25%膽固醇)喂養(yǎng)10周，采集近端主動脈樣本，冷凍切片，采用油紅O脂類染色測定脂質(zhì)沉積，采用蘇木精復(fù)染測定病變區(qū)域纈沙坦治療可抗動脈粥樣硬化，但該作用在AT2/ApoE雙基因敲除小鼠中顯著削弱ApoE基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)+纈沙坦組AT2/ApoE雙基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)+纈沙坦組動脈粥樣硬化斑塊體積百分比(%)高膽固醇纈沙坦*P＜0.05vs高膽固醇飲食；**P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠高膽固醇飲食；?P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠+纈沙坦治療第15頁/共46頁ARB類藥物在對AT1受體親和力相同的情況下，選擇性越高，對AT2受體阻斷越小，從而帶來更多保護(hù)而且AT1受體被高選擇性阻斷后，未被受體結(jié)合的血管緊張素II水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致AT2受體被激活，帶來臨床獲益SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.第16頁/共46頁大鼠心梗實驗顯示，ARB治療3天，可使AT2受體表達(dá)增加UngerT,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Jun;1(2Suppl):S6-9.ZhuYZ,etal.JRenin

Angiotensin

AldosteroneSyst.2000Sep;1(3):257-62.第17頁/共46頁ARB的降壓作用部分歸因于激活A(yù)T2受體deGasparoM,etal.RegulPept.1999May31;81(1-3):11-24.圖示為在腎性高血壓大鼠模型中，ARB氯沙坦單獨或聯(lián)合AT2受體拮抗劑PD123319治療，對SBP的影響第18頁/共46頁ARB抗動脈粥樣硬化作用部分歸因于激活A(yù)T2受體IwaiM,etal.Circulation.2005,112(11):1636-43.ApoE基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)組AT2/ApoE雙基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)組納入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE雙基因敲除小鼠，分別采用正常標(biāo)準(zhǔn)飲食和高膽固醇飲食(含1.25%膽固醇)喂養(yǎng)10周，采集近端主動脈樣本，冷凍切片，采用油紅O脂類染色測定脂質(zhì)沉積，采用蘇木精復(fù)染測定病變區(qū)域纈沙坦治療可抗動脈粥樣硬化，但該作用在AT2/ApoE雙基因敲除小鼠中顯著削弱ApoE基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)+纈沙坦組AT2/ApoE雙基因敲除小鼠高膽固醇飲食喂養(yǎng)+纈沙坦組動脈粥樣硬化斑塊體積百分比(%)高膽固醇纈沙坦*P＜0.05vs高膽固醇飲食；**P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠高膽固醇飲食；?P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠+纈沙坦治療第19頁/共46頁ARB抑制心肌梗死作用部分歸因于激活A(yù)T2受體溶媒對照組(0.9%生理鹽水)纈沙坦組心肌梗死面積(%)無抑制劑+艾替班特+PD123319**P<0.01vs無抑制劑或溶媒對照組;?P<0.05vs無抑制劑納入雌性SpragueDawley大鼠，在心肌缺血再灌注損傷前單獨接受阿利吉侖10mg/kg/天、纈沙坦30mg/kg或與B2受體拮抗劑艾替班特0.5mg/kg/天、AT2受體拮抗劑PD12331930mg/kg/天聯(lián)合應(yīng)用，治療4周，測量血壓、心臟質(zhì)量和心肌梗死面積與溶媒對照組相比，纈沙坦可減少心肌梗死面積，但纈沙坦+AT2受體拮抗劑則可部分逆轉(zhuǎn)該作用SuangSuangKoidetal.Hypertension.2014;63:768-773.第20頁/共46頁ARB在腎臟的抗炎作用部分歸因于激活A(yù)T2受體腎臟eNOS/β-actin

mRNA正常Na+溶媒對照纈沙坦纈沙坦+PD正常Na+溶媒對照纈沙坦纈沙坦+PD纈沙坦顯著抑制AT2受體拮抗劑PD的降低腎臟內(nèi)皮/神經(jīng)NO合酶(e/nNOS)作用腎臟nNOS/β-actin

mRNA溶媒：5%葡萄糖水溶液?P＜0.01vs.正常Na+;*P＜0.05;**P＜0.01vs.低Navs.纈沙坦.低Na+低Na+納入4周齡Sprague–Dawley大鼠，攝入正常Na+一周,其中8只進(jìn)行安樂死后，其余大鼠喂養(yǎng)低Na+膳食8天，隨機接受纈沙坦10mg/kg/8h;PD12331910μgkg/min;纈沙坦+PD;單用NOS抑制劑L-NAME100ng/kg/min、NO供體SNAPl.2μg/kg/min、ODQ0.12mg/kg/min或與纈沙坦、PD聯(lián)用8h，每組8只，測量腎臟內(nèi)皮/神經(jīng)NO合酶mRNA、蛋白質(zhì)表達(dá)并進(jìn)行腎臟免疫染色HelmyM.Siragyetal.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2007;293:R1461–R1467.第21頁/共46頁AT2受體激活可抑制心梗后心室重構(gòu)YangZ,etal.Circulation.2002,106(1):106-11.與野生型小鼠相比，心臟AT2受體超表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠心梗后的左室收縮末期容積指數(shù)更小納入10只野生型小鼠和12只心臟AT2受體超表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠，采用心臟核磁共振測定基線、心梗后第1、7和28天的心臟指標(biāo)，評估AT2受體對左室重構(gòu)的影響*P＜0.05vs野生型小鼠；?P＜0.05vs基線；?P＜0.05vs心梗后第1天；#P＜0.05vs心梗后第7天左室收縮末期容積指數(shù)(μL/g)基線心梗后野生型小鼠心臟AT2受體超表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠第22頁/共46頁不僅使AT2受體不被阻斷而且AT1受體被高選擇性阻斷后，未被受體結(jié)合的血管緊張素II水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致AT2受體被激活在對AT1受體親和力相同的情況下，選擇性越高，對AT2受體的激活越多SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.高選擇性的概念A(yù)T2激活所產(chǎn)生的有益作用提示：對AT1受體的選擇性阻斷程度會影響ARB治療的獲益。對受體選擇性越高的藥物，產(chǎn)生的有益作用就越多高選擇性的優(yōu)勢AT1/AT2受體選擇性或許是不同ARB最重要的區(qū)別AT1/AT2受體選擇性影響ARB治療的獲益程度第23頁/共46頁SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.受體選擇性的概念A(yù)T1與AT2受體親和力的比值受體選擇性反映了對AT1、AT2受體親和力的差異AT1受體親和力AT2受體親和力受體選擇性第24頁/共46頁纈沙坦的受體選擇性是如何測定的？采集大鼠主動脈平滑肌和人子宮肌層細(xì)胞，并進(jìn)行預(yù)處理；實驗使用自動移液和過濾裝置進(jìn)行。簡而言之，20-30μg上述組織在[125I]-AngII(175pM)和未標(biāo)記的不同濃度的競爭物中孵育60min，后者的最終濃度為1%；結(jié)合實驗是在牛血清蛋白(BSA)的存在或不存在下進(jìn)行。通過加入2mL冰緩沖溶液終止反應(yīng)；結(jié)合和自由的放射性配基礎(chǔ)通過Whatman過濾器被立即過濾，用0.2%小牛血清的PBS預(yù)處理后，分別用2ml冷PBS洗滌3次；過濾器截留70%放射性效能，在1μM未標(biāo)記的AngII中測定非特異性結(jié)合，在培養(yǎng)過程中的放射性配體降解總是小于10%纈沙坦與大鼠主動脈平滑肌(AT1)和人子宮肌層細(xì)胞(AT2)AngII受體結(jié)合CriscioneL,etal.BrJPharmacol.1993Oct;110(2):761-71.第25頁/共46頁空白1nM2nM4nM1/結(jié)合型AngII(109M)Ki=IC50/(l+L/Kd)L是濃度放射性配體；Kd是解離常數(shù)AT1:Ki=57.7±9.4μMAT2:Ki=2.38±0.31nM在空白和三種濃度的纈沙坦(1,2,4nM)條件下，[125I]–AngII和大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞膜結(jié)合的交互性分析在纈沙坦的存在和不存在的情況下，利用[125I]–AngII的交互性分析，使用公式：Ki=[纈沙坦]/((Kd’/Kd)-1)Kd‘是纈沙坦存在時的Kd1/游離型的AngII(109M)計算纈沙坦對AT1和AT2受體的親和力CriscioneL,etal.BrJPharmacol.1993Oct;110(2):761-71.第26頁/共46頁纈沙坦受體選擇性的計算CriscioneL,etal.BrJPharmacol.1993Oct;110(2):761-71.SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.纈沙坦AT1受體親和力約為58000nM纈沙坦AT2受體親和力約為2nM58000nM

2nM30000纈沙坦受體選擇性纈沙坦受體選擇性≈≈第27頁/共46頁纈沙坦是對AT1受體選擇性最高的ARB對AT1/AT2受體的選擇性纈沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦更有效阻斷AT1受體介導(dǎo)的病理作用更有效促進(jìn)AT2受體介導(dǎo)的保護(hù)作用SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.奧美沙坦說明書奧美沙坦第28頁/共46頁是否為前體藥物前體藥：也稱前藥、藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物張瑾,等.中國新藥與臨床雜志.2004,23(2):111-115.封宇飛,等.中國新藥雜志.2003,12(7):520-523.俞月萍,等主編.藥理學(xué).浙江大學(xué)出版社.2012:15-16.氯沙坦坎地沙坦奧美沙坦前體藥物非前體藥物纈沙坦替米沙坦厄貝沙坦不需肝臟酶的轉(zhuǎn)換而本身具有藥理作用第29頁/共46頁常見ARB藥代參數(shù)的比較藥物纈沙坦氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦絕對生物利用度23%33%42%60-80%50%26%血漿半衰期9h2h(代謝產(chǎn)物6-9h)9h11-15h24h13h血漿蛋白結(jié)合率94-97%≥99%99.5%約96%＞99.5%99%表觀分布容積17L≈40L0.13L≈100L500L≈15L楊世杰,等.藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社黃量,等.中國醫(yī)學(xué)百科全書——藥物學(xué)與藥理學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社

趙克健,等.現(xiàn)代藥學(xué)名稱手冊.中國醫(yī)藥科技出版社.第30頁/共46頁首過效應(yīng)：機體內(nèi)的物質(zhì)代謝主要在肝臟，由門靜脈進(jìn)入肝臟，經(jīng)肝內(nèi)藥物代謝酶作用，使血藥濃度降低，藥理作用減弱，這種現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)。(又稱首過作用：第一關(guān)卡效應(yīng))4種ARB存在首過效應(yīng)張瑾,等.中國新藥與臨床雜志.2004,23(2):111-115.封宇飛,等.中國新藥雜志.2003,12(7):520-523.纈沙坦氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦代謝涉及肝內(nèi)酶系無CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2C9UDP2葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶無第31頁/共46頁常見ARB的藥物相互作用纈沙坦氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦藥物相互作用由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響利福平、氟康唑可降低氯沙坦活性代謝產(chǎn)物水平主要由CYP2C9代謝主要由CYP2C9代謝，較少部分通過葡萄糖醛酸化代謝，抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶途徑不會導(dǎo)致臨床意義的相互作用不通過肝臟抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，不會出現(xiàn)于這些酶抑制、誘導(dǎo)或者代謝相關(guān)的藥物相互作用奧美沙坦酯不通過肝臟抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，不會出現(xiàn)于這些酶抑制、誘導(dǎo)或者代謝相關(guān)的藥物相互作用藥酶誘導(dǎo)劑：有些藥物能增加肝微粒體酶合成，增加酶的活性，從而使許多合用的治療藥物轉(zhuǎn)化大大加快，血藥濃度下降，藥效減弱，這些藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑。發(fā)生酶誘導(dǎo)時肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量增加，P450酶也增加。酶誘導(dǎo)作用也可加速前體藥物向活性物的轉(zhuǎn)變。藥酶抑制劑：藥物代謝酶活性被某些藥物抑制，減少另一種藥物的代謝，從而使作用增強或延長，這些藥物稱為藥酶抑制劑。前體藥物需要在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為活性物才有效，其他藥物的酶抑制作用可是這些前體藥物不能轉(zhuǎn)化，從而不能發(fā)揮作用。各產(chǎn)品說明書第32頁/共46頁常見ARB的排泄方式藥物纈沙坦氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦排泄方式糞便83%尿液13%糞便58%尿液35%經(jīng)尿液和糞便排泄，比例不詳糞便80%尿液20%幾乎完全隨糞便排泄尿液35-50%其余隨糞便排泄各產(chǎn)品說明書第33頁/共46頁常見ARB的特殊人群用藥纈沙坦氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦輕中度腎功能受損患者無需調(diào)整起始劑量無需調(diào)整起始劑量無需調(diào)整起始劑量無需調(diào)整起始劑量無需調(diào)整起始劑量中度至顯著腎功能不全(肌酐清除率<40ml/min)患者無需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能受損(肌酐清除率<30ml/min)患者沒有患者使用本品的資料，不推薦使用無需調(diào)整起始劑量從2mg開始服用，慎重用藥對進(jìn)行血液透析的病人，初始劑量可考慮低劑量75mg使用經(jīng)驗有限，推薦起始劑量20mg每日一次輕中度肝功能受損患者無需調(diào)整起始劑量起始劑量的50%從小劑量開始服用無變化膽道阻塞性疾病、嚴(yán)重肝功能受損患者禁用無需調(diào)整起始劑量各產(chǎn)品說明書第34頁/共46頁常見ARB的特殊人群用藥纈沙坦氯沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦老年人無需調(diào)整起始劑量無需調(diào)整起始劑量一般認(rèn)為對老年人不應(yīng)過度地降壓(有可能引起腦梗塞等)。應(yīng)在觀察患者的狀態(tài)下慎重服用75歲以上病人的初始劑量可考慮常用劑量的50%不需要調(diào)整劑量不需要調(diào)整劑量孕婦禁用禁用禁用禁用禁用禁用各產(chǎn)品說明書第35頁/共46頁各種ARB在不同適應(yīng)癥中的起始劑量和常規(guī)使用劑量中國高血壓防治指南2010ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofHypertensionintheCommunity:AStatementbytheAmericanSocietyofHypertensionandtheInternationalSocietyofHypertension中國心力衰竭診斷和治療指南20142013ACCF/AHAGuidelinefortheManagementofHeartFailure高血壓心力衰竭中國高血壓防治指南20102014ASH/ISH社區(qū)高血壓指南中國心力衰竭診斷和治療指南20142013ACCF心衰管理指南劑量(mg/d)低劑量(mg/d)常規(guī)劑量(mg/d)起始劑量(mg/d)目標(biāo)劑量(mg/d)起始劑量(mg/d)最大劑量(mg/d)纈沙坦80-1608080-32020-40160-32040-80320氯沙坦25-1005050-10025100-15025-5050-150坎地沙坦4-3248-324324-832厄貝沙坦150-300150150-30075300————替米沙坦20-804040-804080————奧美沙坦20-401020-401020-40————第36頁/共46頁ARB等效劑量劉國樹.中國循環(huán)雜志.2002;17(5):331-333.80mg纈沙坦厄貝沙坦150mg坎地沙坦8mg50mg氯沙坦40mg替米沙坦第37頁/共46頁ARB的發(fā)現(xiàn)之旅ARB的藥理學(xué)特性ARB的療效與安全性目錄第38頁/共46頁纈沙坦控制24h動態(tài)血壓顯著優(yōu)于替米沙坦24小時收縮壓較基線的降幅(mmHg)纈沙坦(160mg/d)治療后時間(小時)0–5–10–15–20–25–30 04 8 12 16 20 24P<0.001平均24小時SBP-18.6mmHg替米沙坦(80mg/d)-10.8mmHgCalvoC,etal.JHypertens.2004;22(4):837-46一項前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、平行組對照研究，納入70例輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機接受纈沙坦160mg或替米沙坦80mg單藥治療3個月，評估對24小時動態(tài)血壓的影響第39頁/共46頁纈沙坦T/P比值

優(yōu)于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦DestroM,etal.AdvancesinTherapy.2005;22(1):32-43.Fogarietal.CurrTherapeutRes.2002;63(1)1-14.*P<.05,?P<.01

vs奧美沙坦

治療4周的T/P比值隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究，30例門診輕至中度高血壓患者，經(jīng)4周的安慰劑洗脫后，隨機接受纈沙坦(80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰劑治療；每個治療期為4周，然后經(jīng)2周的安慰劑洗脫后，換用另1種藥物或安慰劑再治療4周。為期26周前瞻性、隨機、開放、盲終點、平行組研究，107例輕中度原發(fā)性高血壓患者(舒張壓>95且<110mmHg，年齡35-70歲），隨機接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周治療2周的T/P比值第40頁/共46頁纈沙坦平滑指數(shù)高于

奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平穩(wěn)降壓?給藥后每小時血壓變化的均值與標(biāo)準(zhǔn)差的比值，是平穩(wěn)降壓的指標(biāo)治療2周平滑指數(shù)?纈沙坦氯沙坦替米沙坦前瞻性、隨機、開放、盲終點、平行組研究，107例輕中度原發(fā)性高血壓患者(舒張壓>95且<110mmHg，年齡35-70歲），隨機接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周Destroetal.AdvTher2005;22(1):32-43.Fogariet