多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病，特征為腦、脊髓的多發(fā)性髓鞘脫失斑塊；反復(fù)緩解復(fù)發(fā)，逐步進(jìn)展的不可逆軸索破壞和殘廢。本病北歐、北美多見，我國近年來亦不少見。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前1頁，總共90頁。M.S.流行病學(xué)上海.華山當(dāng)前2頁，總共90頁。流行病學(xué)－患病情況美國MS.患病人數(shù)比較？？我國目前還沒有正式的MS.患病情況的流行病學(xué)報(bào)告MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前3頁，總共90頁。流行病學(xué)－地理分布MS在全世界的患病情況差異較大高發(fā)區(qū)(>60/10萬)：北歐、俄羅斯、加拿大、美國北部、新西蘭和澳大利亞南部最高達(dá)300/10萬------Orkney島中等區(qū)(5-25/10萬)：澳大利亞大部、美國南部、歐洲中部和俄國遠(yuǎn)東地區(qū)低發(fā)區(qū)(<5/10萬)：南美、亞洲大部、墨西哥和整個(gè)非洲MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前4頁，總共90頁。流行病學(xué)－人群分布性別：女多于男，女性患者約為男患者的2-3倍年齡：最多見于20-40歲的青壯年種族：白種人患病率高于黃種人和黑人Scandinavia半島的拉普蘭人患病率低于其它種族美國土人患病率低于其它人群MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前5頁，總共90頁。流行病學(xué)－病因?qū)W研究環(huán)境因素移民研究：20歲以后，低發(fā)區(qū)移民至高發(fā)區(qū)，發(fā)病危險(xiǎn)不增加；12歲以下兒童，高發(fā)區(qū)移民至低發(fā)區(qū)，發(fā)病危險(xiǎn)降低。遺傳因素雙生子研究：?jiǎn)温央p生同時(shí)患病幾率為30%而異卵雙生則小于5%。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前6頁，總共90頁。M.S.臨床特點(diǎn)上海.華山當(dāng)前7頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－首發(fā)癥狀感覺障礙（50%）起于單肢或雙肢的麻木或感覺異常，Lhermitte’s征視神經(jīng)癥狀（17.5%）視物不清、黑朦、視神經(jīng)乳頭水腫等復(fù)視和/或眩暈（15%）：年輕人較多運(yùn)動(dòng)癥狀（15%）痙攣性無力、僵硬、偏癱、截癱膀胱排尿功能、性功能障礙、三叉神經(jīng)痛等（10%）－引自Weinshenkeretal.1099例臨床分析－MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前8頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－病程中常見癥狀體征運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不同程度的無力（單癱、偏癱或四肢癱）痙攣性肌張力增高，痙攣步態(tài)病理反射陽性小腦系統(tǒng)輪替動(dòng)作、快復(fù)動(dòng)作減慢共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、吟詩樣言語平衡覺減低感覺系統(tǒng)Lhermitte征感覺減退、感覺異常后柱損害體征（振動(dòng)覺、位置覺減退，Romberg征）尿失禁、尿儲(chǔ)留，便秘視神經(jīng)乳頭蒼白、視神經(jīng)萎縮，復(fù)視、核間性眼肌麻痹、眼球震顫等認(rèn)知情緒損害（抑郁、焦慮等）疲勞性功能減退MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前9頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－少見癥狀體征發(fā)作性癥狀癲癇發(fā)作三叉神經(jīng)痛發(fā)作性構(gòu)音障礙奇癢吞咽困難大便失禁Dystonia聽力減退面神經(jīng)（Bell’s）麻痹MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前10頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－臨床類型M.S.臨床類型百分比I良性10%II緩解復(fù)發(fā)型40%III緩解復(fù)發(fā)進(jìn)展或繼發(fā)進(jìn)展型40%IV慢性進(jìn)展或原發(fā)進(jìn)展型10%Ref.:Weinshenkeretal(1995)LublinandReingold(1996)PatyandEber’s(1997)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前11頁，總共90頁。臨床類型－I良性MS（BenignMS）一次發(fā)作后很少殘留后遺癥，或年輕時(shí)發(fā)作一次到50歲發(fā)作一次，EDSS在發(fā)作10-15年后仍然<3，多見于女性青年MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前12頁，總共90頁。臨床類型－II緩解復(fù)發(fā)型MS（Relapsing-remittingMS）多次發(fā)作，發(fā)作后完全或幾乎完全恢復(fù)，之后再次復(fù)發(fā)，發(fā)作頻率較多，每次發(fā)作后殘留一定體征，隨發(fā)作次數(shù)增多病殘加重，最終殘廢MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前13頁，總共90頁。臨床類型－III緩解復(fù)發(fā)進(jìn)展或繼發(fā)進(jìn)展型（SecondaryChronicProgressive）起始數(shù)次發(fā)作為RR-MS，之后發(fā)作后不能完全恢復(fù)，每次發(fā)作間逐步加重（進(jìn)展）MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前14頁，總共90頁。臨床類型－IV慢性進(jìn)展或原發(fā)進(jìn)展型（PrimaryprogressiveMS）男性多見，起病年齡較大，病程無波動(dòng)，緩慢進(jìn)展，預(yù)后差MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前15頁，總共90頁。上述臨床表現(xiàn)通常代表的是經(jīng)典型多發(fā)性硬化－即Classic-CharcotType，除此之外還存在一些變異類型：急性播散性腦脊髓炎Acute-MarburgType

視神經(jīng)脊髓炎Devic'sdisease

彌漫性硬化SchilderType

同心圓硬化BaloType

臨床表現(xiàn)－變異類型MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前16頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－自然病程MS的自然病程波動(dòng)很大，一般均持續(xù)20-30年，約85％的患者從RR-MS開始，其中30-40%在10年內(nèi)演變?yōu)镾P-MS，10年后比例可升高至57％（Weinshenkeretal1989,1995），20年后，50%的MS患者需在輪椅上度日MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前17頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－進(jìn)展與預(yù)后提示RR-MS進(jìn)展和預(yù)后不佳的因素：經(jīng)常惡化發(fā)作早期間歇時(shí)間短，發(fā)作頻繁發(fā)作后緩解不完全有多部位受累及運(yùn)動(dòng)癥狀、小腦、腦干受累男性、發(fā)病年齡偏大發(fā)病6月內(nèi)殘留錐體束和小腦體征發(fā)病5年內(nèi)，殘留短時(shí)至中度病殘（EDSS>3分）MRI有活動(dòng)和大病灶，MRSNAA水平降低，T1加權(quán)“黑洞”增加糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差－Erber,Paty,1997;Sailer1999;O’Riordanetal,1998－MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前18頁，總共90頁。臨床表現(xiàn)－總結(jié)臨床特征年齡：10-59歲，<10歲發(fā)病者罕見性別：女>男，女:男3:1病程：緩解－復(fù)發(fā)是MS的顯著特征，即“時(shí)間多發(fā)”病灶：累及多部位，同一時(shí)間多個(gè)部位或不同時(shí)間不同部位，即“空間多發(fā)”持續(xù)時(shí)間與間歇期：每次發(fā)作持續(xù)24小時(shí)以上至數(shù)周，每次間隔應(yīng)大于30天好發(fā)部位：中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)（腦室周圍）、視神經(jīng)、小腦、腦干、脊髓MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前19頁，總共90頁。M.S.診斷上海.華山當(dāng)前20頁，總共90頁。診斷方法－CSF檢查CSF免疫學(xué)檢測(cè)IgGIndexOligoclonalBand細(xì)胞因子－IL-1，IL-2/IL-2R，IL-6，TNF，INF-γ，ICAM-1－IL-10，IL-4，TGF-β，INF-β自身抗體－MAG，MOG，GM1，PLPCSF細(xì)胞學(xué)檢測(cè)細(xì)胞數(shù)可以輕度增加（50/mm3），T細(xì)胞為主淋巴細(xì)胞亞群分析：Th1/Th2；Th/TsMS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前21頁，總共90頁。診斷方法－MRI檢查影像學(xué)的進(jìn)展：為診斷提供了一種較為敏感的手段，80%-90%患者有MRI異常MRI新技術(shù)的應(yīng)用為病因及發(fā)病機(jī)理的研究以及評(píng)價(jià)治療的有效性提供了新的途徑傳統(tǒng)MRI（CSE）T1W、T2W快速M(fèi)RI（FSE）FLAIRDTPA增強(qiáng)，MTI，DWI、PWIMRS早期MSMS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前22頁，總共90頁?；颊吲?8歲“反復(fù)肢體麻木以及視物模糊18月”頭顱MRI發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室周圍白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前23頁，總共90頁。診斷方法－MRI檢查MS的MRI影像學(xué)特征病灶分布于白質(zhì)內(nèi)分布于腦室周圍，特別是側(cè)腦室前、后角較多，體部周圍其次胼胝體受侵犯具有相對(duì)特異性MS脫髓鞘斑邊緣清楚，長T1長T2信號(hào)，新鮮病灶常為均一強(qiáng)化，有時(shí)見環(huán)狀強(qiáng)化急性期病灶周圍有占位效應(yīng)，病程晚期可有萎縮性改變MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前24頁，總共90頁。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前25頁，總共90頁。診斷方法－MRI檢查MRI改變與臨床病理改變的關(guān)系病灶強(qiáng)化BBB破壞，提示為新近病灶，先于T2W改變T2W新病灶或病灶擴(kuò)大存在炎癥反應(yīng)或炎癥擴(kuò)展T2W信號(hào)變淡混合性病理改變T1W“黑洞”（Blackhole）永久性髓鞘脫失和軸索喪失MRS脂質(zhì)峰活動(dòng)性脫髓鞘MRSNAA降低軸索損害MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前26頁，總共90頁。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前27頁，總共90頁。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前28頁，總共90頁。診斷方法－電生理檢查VEP：P100異常（90%）BAEP：（80%）SEP：（60%）MEP 以上指標(biāo)可作為MS隨訪的指征MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前29頁，總共90頁。Schumacher(1965)標(biāo)準(zhǔn);AnnNYAcadSci1965;122:552-568Poser(1983)標(biāo)準(zhǔn);AnnNeurol1983;13:227-231

以Poser標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣M.S.診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前30頁，總共90頁。Schumacher(1965)標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)獨(dú)立的病變兩次獨(dú)立的發(fā)作，或持續(xù)6月以上的進(jìn)展體檢時(shí)有客觀的發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變年齡通常在10－50歲之間沒有能用其它疾病解釋的癥狀和體征（排除其它疾?。㎝S.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前31頁，總共90頁。Poser（1983）診斷標(biāo)準(zhǔn)A臨床肯定多發(fā)性硬化（CDMS）CDMSA1兩次發(fā)作，兩個(gè)獨(dú)立病灶并經(jīng)臨床證實(shí)CDMSA2兩次發(fā)作，兩個(gè)獨(dú)立病灶一個(gè)經(jīng)臨床證實(shí)，一個(gè)亞臨床證實(shí)如誘發(fā)電位、MRI等MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前32頁，總共90頁。Poser（1983）診斷標(biāo)準(zhǔn)B實(shí)驗(yàn)室支持肯定多發(fā)性硬化（LSDMS）LSDMSB1兩次發(fā)作，兩個(gè)獨(dú)立病灶，一個(gè)臨床證實(shí)一個(gè)亞臨床證實(shí)，CSFOB/IgG陽性LSDMSB2一次發(fā)作，兩個(gè)獨(dú)立病灶經(jīng)臨床證實(shí)，CSFOB/IgG陽性LSDMSB3一次發(fā)作，兩個(gè)獨(dú)立病灶，一個(gè)臨床證實(shí)一個(gè)亞臨床證實(shí)，CSFOB/IgG陽性MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前33頁，總共90頁。Poser（1983）診斷標(biāo)準(zhǔn)C臨床擬診多發(fā)性硬化（CPMS）CPMSC1兩次發(fā)作，一個(gè)部位病灶CPMSC2一次發(fā)作，兩個(gè)經(jīng)臨床證實(shí)的獨(dú)立病灶CPMSC3一次發(fā)作，兩個(gè)獨(dú)立病灶，一個(gè)臨床證實(shí)一個(gè)亞臨床證實(shí)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前34頁，總共90頁。Poser（1983）診斷標(biāo)準(zhǔn)D實(shí)驗(yàn)室支持臨床擬診多發(fā)性硬化（LSPMS）兩次臨床發(fā)作，CSFOB/IgG陽性MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前35頁，總共90頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)－幾點(diǎn)共識(shí)嚴(yán)格的確診M.S.需要有時(shí)間多發(fā)和空間多發(fā)的客觀證據(jù)，這些客觀的證據(jù)能夠較好的解釋患者的臨床特征MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前36頁，總共90頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)－幾點(diǎn)共識(shí)臨床證據(jù)主要依靠客觀的體格檢查獲得的臨床體征，單純的病史資料、癥狀的描述只能懷疑有M.S.的可能而不能診斷僅有臨床上時(shí)間空間多發(fā)的證據(jù)，仍不能肯定是M.S.MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前37頁，總共90頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)－幾點(diǎn)共識(shí)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括MRI、CSF檢查和視覺誘發(fā)電位是對(duì)臨床診斷M.S.的必要的補(bǔ)充，其中以MRI檢查是最為敏感和最具特異性的手段，這些輔助檢查方法的價(jià)值依賴于不同的診斷背景MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前38頁，總共90頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)－幾點(diǎn)共識(shí)以往診斷中的臨床支持診斷和實(shí)驗(yàn)室支持診斷可以不再劃分，而僅僅劃分為肯定MS、可能MS和非MS。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前39頁，總共90頁。二OOO年七月NMSS和IFMSS的資助下國際MS協(xié)作組開始制定新的適合于臨床醫(yī)生和臨床試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)是POSER標(biāo)準(zhǔn)的修訂。新標(biāo)準(zhǔn)的草案發(fā)表于AnnNeurology,50(1)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前40頁，總共90頁。兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù),可診斷M.S.不需要其它輔助檢查的證據(jù)但是通常MRI、CSF、VEP至少應(yīng)該有一項(xiàng)異常如果上述檢查均無異常，診斷應(yīng)謹(jǐn)慎，必需排除其它疾病診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前41頁，總共90頁。兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有一個(gè)病變的客觀證據(jù)MRI顯示空間的多發(fā)；或兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.臨床表現(xiàn)一致的MRI病變加陽性的CSF表現(xiàn)；或再一次不同部位的發(fā)作診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前42頁，總共90頁。M.S.腦內(nèi)病變的MRI標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)Gd增強(qiáng)的病灶或9個(gè)T2W高信號(hào)病灶至少1個(gè)天幕下病灶至少1個(gè)近皮層病灶至少3個(gè)腦室周圍病灶以上4項(xiàng)中具備3項(xiàng)1個(gè)脊髓病灶可代替1個(gè)腦內(nèi)病灶病灶在橫斷面直徑應(yīng)該在3mm以上DatafromBarkhofetalandTintoreetal.診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前43頁，總共90頁。一次發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù)；MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或第二次臨床發(fā)作診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前44頁，總共90頁。M.S.病變時(shí)間多發(fā)的MRI標(biāo)準(zhǔn)臨床發(fā)作后3月或以上,MRI出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不相符的Gd增強(qiáng)病灶；如果無增強(qiáng)病灶，需要MRI隨訪,時(shí)間推薦為3月(不嚴(yán)格)，此時(shí)出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強(qiáng)病灶,符合時(shí)間多發(fā)臨床發(fā)作后3月或以上,與臨床發(fā)作后3月以內(nèi)MRI比較，出現(xiàn)新Gd增強(qiáng)病灶，證實(shí)為時(shí)間多發(fā)；如果第二次MRI無增強(qiáng)病灶，于掃描3月后再次MRI,出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強(qiáng)病灶,符合時(shí)間多發(fā) Barkhofetal.診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前45頁，總共90頁。一次發(fā)作,臨床上有一個(gè)病變的客觀證據(jù)；MRI顯示空間的多發(fā)；或兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.一致的MRI病變,陽性的CSF表現(xiàn)；和MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或第二次臨床發(fā)作診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前46頁，總共90頁。沒有明顯的發(fā)作而表現(xiàn)為隱匿的進(jìn)展性的神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)，提示為進(jìn)展型MSCriteria:1,空間的多發(fā)：(a).9個(gè)或9個(gè)以上腦內(nèi)T2W病灶，(b).2個(gè)或2個(gè)以上脊髓病灶，(c).4-8個(gè)腦內(nèi)病灶加1個(gè)脊髓病灶；2,異常的VEP伴有MRI上4-8個(gè)腦內(nèi)病灶或4個(gè)以下腦內(nèi)病灶加一個(gè)脊髓病灶；3,MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；持續(xù)進(jìn)展1年4,CSFpositive符合上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)進(jìn)展型M.S.診斷方案MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前47頁，總共90頁。M.S.是可以通過臨床和亞臨床的手段來確診的疾病，不一定需要病理組織學(xué)的檢查診斷M.S.應(yīng)該強(qiáng)調(diào)客觀證據(jù)MRI檢查對(duì)診斷M.S.，確定其時(shí)間和空間的多發(fā)有重要意義排除診斷很必要，尤其是對(duì)不符合典型M.S.表現(xiàn)的患者M(jìn)S.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前48頁，總共90頁。多發(fā)性硬化的鑒別診斷1、多發(fā)性腦梗塞，腦白質(zhì)疏松癥：年齡在50歲以上有周身動(dòng)脈硬化有認(rèn)知障礙，伴或不伴卒中史頭顱MRI集中在腦室周邊，但不累及胼胝體CSFIgGindex偏低誘發(fā)電位可以異常MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前49頁，總共90頁。多發(fā)性硬化的鑒別診斷2、腦血管炎是一種自身免疫病，具有緩解，復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)。其鑒別要點(diǎn)：青少年發(fā)病偏癱或癲癇起病病灶分佈靠近皮層，往往是白質(zhì)與灰質(zhì)同時(shí)受累，而不均勻誘發(fā)電位檢查常常陰性MRI可有增強(qiáng)，常呈條索狀CSF檢查正常，BBB破壞激素反應(yīng)好MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前50頁，總共90頁。多發(fā)性硬化的鑒別診斷3、腦寄生蟲病、腦囊蟲病、廣州園江線蟲病，弓形體蟲病與多發(fā)性硬化易混淆，應(yīng)考慮：急性起病，伴頭痛、抽搐者無緩解復(fù)發(fā)病灶分佈不定，單個(gè)或多個(gè)，但不靠近腦室周邊NRI增強(qiáng)陽性，環(huán)狀增強(qiáng)或不對(duì)稱，水腫明顯CSF蛋白升高，但BBB破壞特異抗體陽性MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前51頁，總共90頁。多發(fā)性硬化的鑒別診斷4、皰疹病毒腦炎急性起病，意識(shí)障礙MRI示灰白質(zhì)同時(shí)受累額顳葉受累為主MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前52頁，總共90頁。多發(fā)性硬化的鑒別診斷5、其他白質(zhì)腦病髓鞘發(fā)育不良SSPE霍杰金氏病全身代謝、遺傳?。杭易逍云^痛、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥等MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前53頁，總共90頁。M.S.的治療上海.華山當(dāng)前54頁，總共90頁。治療方法免疫治療急性發(fā)作期治療:Steroid病程改型治療（Diseasemodifyingtreatment）A(Avonex)、B(Betaseron)、C(Copaxon)癥狀治療痙攣/強(qiáng)直的治療發(fā)作性癥狀的治療疲乏的處理神經(jīng)元性膀胱的處理常見問題MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前55頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）作用機(jī)理減少或消除嗜中性粒細(xì)胞移行；周圍血白細(xì)胞數(shù)增加；誘導(dǎo)嗜酸細(xì)胞調(diào)亡MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前56頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）作用機(jī)理降低巨噬細(xì)胞MHC-II型抗原的表達(dá)能力，抑制細(xì)胞因子（Cytokine），白三烯（Leukotriene）和前列腺素（Prostaglandin）的產(chǎn)生引起T-淋巴細(xì)胞的重分布，誘導(dǎo)成熟T-細(xì)胞調(diào)亡，并降低其激活，輔助，細(xì)胞毒性和抑制能力MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前57頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）作用機(jī)理抑制炎性元（Pro-inflammatory）細(xì)胞因子，包括某些IFNs,IL-1,IL-2和IL-6等產(chǎn)生及其活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞活性，特別與粘附分子表達(dá)有關(guān)的如ICAM-1,VCAM-1,ELAM-1以及T-細(xì)胞上粘附分子受體的表達(dá)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前58頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）制劑ACTHRose(1970)197例ACTH有效率2周4周ACTH57%65%對(duì)照組38%48%80年代后ACTH運(yùn)用逐步減少M(fèi)S.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前59頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）制劑甲基強(qiáng)的松龍Barnes(1997)靜滴1.0g/dayx5天口服48mg/dayx7天口服24mg/dayx7天口服12mg/dayx7天觀察80例，結(jié)果與ACTH相似。MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前60頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）英國及大部分歐洲建議方案靜滴甲強(qiáng)龍1.0g/dayx3次或0.5g/dayx5次口服強(qiáng)的松龍60mg/day，3周內(nèi)逐步遞減，方法：60mg,45mg,30mg,15mg,5mg,每個(gè)劑量5天MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前61頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）不良反應(yīng)和并發(fā)癥非特異性免疫抑制引起機(jī)會(huì)性感染高血糖、低血鉀、骨質(zhì)疏松等內(nèi)分泌代謝紊亂精神、行為紊亂消化性潰瘍高血壓因此激素治療同時(shí)應(yīng)輔以H-2阻滯劑，鉀，vitaminD和鈣劑以避免不良反應(yīng)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前62頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）結(jié)論急性復(fù)發(fā)性MS應(yīng)用激素治療可以縮短恢復(fù)時(shí)間，但一般不改變最終預(yù)后近來證明大劑量靜滴與口服效果相似凡復(fù)發(fā)性MS，應(yīng)用激素的劑量應(yīng)考慮復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性，殘廢程度等因素，并不是所有復(fù)發(fā)性MS均是有效的MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前63頁，總共90頁。免疫治療－激素（Steroid）結(jié)論慢性進(jìn)展性多發(fā)性硬化（CPMS）或原發(fā)性進(jìn)展性MS，激素效果不好，間斷沖擊可能有效長期應(yīng)用激素不是指征，除非個(gè)別已是激素依賴者M(jìn)S.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前64頁，總共90頁。免疫治療－免疫球蛋白作用機(jī)理作用于免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的作用影響免疫反應(yīng)中和自身抗體有促進(jìn)髓鞘再生的作用MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前65頁，總共90頁。IgG治療機(jī)制作用于Fc受體抑制Fc受體介導(dǎo)的吞噬作用加速自身抗體的清除阻斷抗體依賴性巨嗜細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用補(bǔ)體作用結(jié)合各種補(bǔ)體成分補(bǔ)體-IgG復(fù)合物的結(jié)合飽和活化巨嗜細(xì)胞上的補(bǔ)體受體抗異質(zhì)性抗體：中和自身抗體MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前66頁，總共90頁。IgG治療機(jī)制細(xì)胞因子途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生抗各種細(xì)胞因子的抗體保護(hù)由TNF-介導(dǎo)的損傷T細(xì)胞途徑抗T細(xì)胞受體、HLA-1抗體抗LFA-1分子抗體抗擊或超抗原抗體增強(qiáng)抑制性T細(xì)胞功能改變細(xì)胞周期和凋亡MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前67頁，總共90頁。IgG治療機(jī)制B細(xì)胞抗idiotype抗體抗CD5抗體滅活CD20（B1）自身抗體分泌細(xì)胞抑制自身抗體的產(chǎn)生細(xì)胞粘附抑制免疫活性細(xì)胞移行入靶組織糖皮質(zhì)激素受體增加受體敏感性MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前68頁，總共90頁。免疫治療－免疫球蛋白臨床應(yīng)用RRMS應(yīng)用IVIg負(fù)荷量IgG(0.4g/kg/day×5days),然后每?jī)蓚€(gè)月給以單劑量IgG0.4g/kgSPMS/CPMS仍無證據(jù)表明IgG有效IntravenousimmunoglobulinIVIg(0.15to0.2g/kg)vsplacebo，EDSSFazekasF,etal.Lancet.1997MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前69頁，總共90頁。免疫治療－環(huán)磷酰胺（CTX）作用機(jī)理Cyclophosphamide(CTX)是烷化劑，具有細(xì)胞毒和免疫抑制的雙重作用特性顯著抑制輔助性Th細(xì)胞（CD4+CDw29+）而對(duì)抑制性Ts細(xì)胞（CD4+CD45R+）的抑制作用較弱，使Th/Ts比例降低減少Bcell和FcR+cell數(shù)量，減少腦脊液IgG的產(chǎn)生量MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前70頁，總共90頁。免疫治療－環(huán)磷酰胺（CTX）臨床應(yīng)用44例患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照（葉酸）單盲臨床試驗(yàn)，單獨(dú)靜脈滴注CTX(400-500mg),5次/周直至白細(xì)胞低于4,000/cm3,12月時(shí)EDSS和AI與對(duì)照組無明顯差異－Likoskyetal，1988－

高劑量CTX對(duì)CPMS治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果不一，加拿大的一項(xiàng)雙盲研究表明，治療一年后靜脈CTX組與口服強(qiáng)的松組無顯著差異－Noseworthyetal，1990－MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前71頁，總共90頁。免疫

Interferon治療作用機(jī)理Interferon(IFN)類型TypeIIFN–α,IFN–βTypeIIIFN-γMS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前72頁，總共90頁。免疫

Interferon治療作用機(jī)理INF–β1b由165個(gè)氨基酸組成，分子量為18.5KD,與人體內(nèi)IFN–β不同；第17位上絲氨酸代替精氨酸，生物工程者為非糖基化；第1號(hào)位上無甲硫氨酸殘端MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前73頁，總共90頁。免疫

Interferon治療作用機(jī)理IFN–β1b抑制IFN–γ調(diào)節(jié)的自身免疫反應(yīng)抑制T－淋巴細(xì)胞活化抑制T－淋巴細(xì)胞表面HLA抗原的表達(dá)減少IFN–γ的產(chǎn)生增加TGF–β的生成預(yù)防輕度病毒感染MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前74頁，總共90頁。免疫

Interferon治療臨床應(yīng)用療效評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)第一點(diǎn)

年惡化率緩解百分比第二觀察點(diǎn)到第一次復(fù)發(fā)的時(shí)間復(fù)發(fā)持續(xù)時(shí)間，嚴(yán)重性殘廢評(píng)分每年MRI比較每6周常規(guī)MRI掃描1次。觀察a新病灶，b擴(kuò)大病灶，c重新出現(xiàn)病灶MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前75頁，總共90頁。免疫

Interferon治療IFN–β1binRRMS2~3years年對(duì)照160萬M800萬MP病例數(shù)23112123111125115124－平均惡化率231.271.211.171.050.840.840.00010.0004至首次復(fù)發(fā)時(shí)間（天）31471992640.028中重度加重率20.450.320.230.002MRIBOD(中位百分?jǐn)?shù))12310.916.515.03.011.40.2-6.20.89.3<0.001<0.0010.002MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前76頁，總共90頁。免疫

Interferon治療IFN–β1binRRMS,MRIchanges病例數(shù)（327）對(duì)照1151.6Mu1168Mu111P平均新病灶率（年）3.572.011.800.001MRI活動(dòng)百分?jǐn)?shù)83.570.764.90.011動(dòng)態(tài)掃描（50例）171817－掃描出活動(dòng)灶中線位29.411.85.90.0062活動(dòng)性病灶百分?jǐn)?shù)34.617.015.40.0062平均新病灶數(shù)/年3.21.11.20.0026MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前77頁，總共90頁。免疫治療－Interferon治療IFN–β1b治療RRMS

歐州718例臨床試驗(yàn)（1998）劑量8Mu，時(shí)間至少治療24月結(jié)果到EDSS進(jìn)展的時(shí)間（P＝0.008）進(jìn)展病人的比例（P＝0.0048）到坐輪椅的時(shí)間（P＝0.0133）到坐輪椅患者比例（P＝0.0277）復(fù)發(fā)率減少31%（P＝0.0002）復(fù)發(fā)嚴(yán)重性（P＝0.0083）MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前78頁，總共90頁。免疫

Interferon治療IFN–β1aRebifAvonexBetaseron類型IFNβ1aIFNβ1aIFNβ－1b細(xì)胞來源CHOCHOE.coli氨基酸166166165糖蛋白是是不是特異活性27x10727x1072x107制劑形式液體凍干粉凍干粉劑量/日（mg）66~13230875給藥途徑皮下肌肉肌肉MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前79頁，總共90頁。IFN-beta1a(CHO-cells) IFN-beta1b(E.Coli)

TheNATURALone

TheMuteinonehigherpotencyGlycosilationCyssubst.bySernoGlycos.noMetCys270x106 SpecificActivity

IU/mg 20x106*IFN-beta1a與-1b結(jié)構(gòu)比較MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前80頁，總共90頁。

Interferon治療IFNB–1a6個(gè)月MRI結(jié)果增強(qiáng)增大病灶新病灶

33ug/周基線3.5(5.0)0.56(0.82)5.7(5.6)6個(gè)月后1.8(2.6)0.22(0.36)2.0(2.6)

99ug/周基線2.4(3.5)0.38(0.18)3.9(5.0)6個(gè)月后0.9(1.7)0.1(0.2)1.2(1.9)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前81頁，總共90頁。免疫

Interferon治療IFNB–1a（Rebif）2年治療結(jié)果（1998）觀察點(diǎn)安慰劑（n=187）66ug/周（n=189）132ug/周（n=184）2年平均加重?cái)?shù)2.561.82(0.0002)1.73(P<0.0001)2年無發(fā)作百分?jǐn)?shù)14.626(P=0.0022)32(P<0.0001)至第1次復(fù)發(fā)中位時(shí)間(月)4.57.6(P=0.0008)9.6(P<0.0001)至證實(shí)殘廢時(shí)間（月）11.818.2(P=0.0398)21(P=0.0136)住院1次以上的百分比252318(P=0.0382)接受激素治療1次以上5642(P=0.0129)39(P=0.003)MS.基礎(chǔ)與臨床當(dāng)前82頁，總共90頁。37%*Earlyonsetofactionathighdoseμg/weekOWIMSStudy-Group,,Neurology53,1999:679--