阿爾茨海默癥診斷過程中模式分類方法運(yùn)用,神經(jīng)生物學(xué)論文阿爾茨海默病〔AD〕是一種老年期慢性神經(jīng)變性病，主要表現(xiàn)為記憶力及其他認(rèn)知功能減退。據(jù)世界衛(wèi)生組織〔WHO〕統(tǒng)計(jì)，2018年全球阿爾茨海默病患者約為35.60106例，相關(guān)費(fèi)用達(dá)604109美元[1],以其當(dāng)前增長速度估計(jì)，至2040年全球患病例數(shù)將達(dá)80106例[2],由此可見，阿爾茨海默病不僅嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，而且給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病早期異常感覺和狀態(tài)以記憶力減退為主，無法記住新信息；最先發(fā)生于神經(jīng)細(xì)胞功能失調(diào)和凋亡的腦組織，即構(gòu)成新記憶的腦區(qū)，此后逐步延伸至其他腦區(qū)，使更多的認(rèn)知功能缺失。除記憶障礙，阿爾茨海默病患者制定計(jì)劃和解決問題能力減退，對時(shí)間和地點(diǎn)混淆，無法讀寫單詞，回避工作和社會(huì)活動(dòng)，伴情感冷淡或抑郁等。隨著病情進(jìn)展，神經(jīng)功能全面下降，至疾病晚期失去生活自理能力，甚至失去語言溝通能力。阿爾茨海默病典型神經(jīng)病理學(xué)特征是神經(jīng)元胞外神經(jīng)炎性斑[NPs,亦稱老年斑〔SPs〕]沉積和神經(jīng)元胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔NFTs〕構(gòu)成,以及淀粉樣腦血管病〔CAA〕、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞激活.1984年，美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)〔NINCDSADRDA〕制定阿爾茨海默病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],包括醫(yī)師檢查記錄、臨床檢查、神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室評價(jià)。并在這里后的30年內(nèi)為阿爾茨海默病的臨床診斷提供可靠且合理的根據(jù)。隨著神經(jīng)影像學(xué)和生物化學(xué)等診斷技術(shù)的進(jìn)步，2018年，NINCDSADRDA對其進(jìn)行重新修訂，新版診斷標(biāo)準(zhǔn)中有兩項(xiàng)顯著變化，即明確疾病狀態(tài)的生物學(xué)標(biāo)記和疾病階段的標(biāo)準(zhǔn)化[811].生物學(xué)標(biāo)記主要分為兩大類：一類為？淀粉樣蛋白〔A〕沉積生物學(xué)標(biāo)記，包括PET顯像中示蹤劑滯留異常和腦脊液A水平較低；另一類為神經(jīng)元退行性變或損傷生物學(xué)標(biāo)記，包括腦脊液tau蛋白水平升高、18F脫氧葡萄糖〔18FFDG〕PET顯像呈現(xiàn)顳頂葉18FFDG攝取降低和構(gòu)造性MRI顯示顳頂葉萎縮[1214].新版診斷標(biāo)準(zhǔn)將阿爾茨海默病定義為正在進(jìn)行的病理生理變化經(jīng)過，而非單純臨床階段，由于其病理改變早于臨床階段[15],患者經(jīng)歷長時(shí)間無異常感覺和狀態(tài)階段時(shí)，病理生理改變即已發(fā)生，可通過相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記的檢測來判定能否已處于向臨床轉(zhuǎn)化并存在認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)的階段。因而，應(yīng)準(zhǔn)確定義阿爾茨海默病臨床前階段，以為進(jìn)入臨床階段的患者提供早期干涉時(shí)機(jī)。除上述生物學(xué)標(biāo)記外，神經(jīng)影像學(xué)[MRI、磁共振波譜〔MRS〕、灌注成像〔PWI〕、fMRI、擴(kuò)散張量成像〔DTI〕等]和神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)也是診斷阿爾茨海默病的重要方式方法。研究此三類特征之間的關(guān)系，并利用其區(qū)分正常老齡化、輕度認(rèn)知損害〔MCI〕和阿爾茨海默病，以實(shí)現(xiàn)輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病的定性和定量診斷，以及對病情動(dòng)態(tài)追蹤、分析和預(yù)測，此為當(dāng)前阿爾茨海默病研究的重要問題之一。形式分類方式方法通過對大量信息或數(shù)據(jù)的自動(dòng)分析而獲取阿爾茨海默病患者內(nèi)在規(guī)律，并利用這些規(guī)律對未知數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和預(yù)測。該方式方法自20世紀(jì)60年代出現(xiàn)以來，已在文字、語音、影像學(xué)、生物信號和信息等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，華而不實(shí)形式分類計(jì)算法用于疾病智能分類和預(yù)測，能夠區(qū)分不同疾病并分辨疾病不同階段，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助診斷，具有重要意義[1617].將生物學(xué)標(biāo)記、影像學(xué)特征和神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)作為關(guān)鍵信息代入形式分類計(jì)算法，經(jīng)過處理和分析后對正常老齡化、輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病進(jìn)行描繪敘述、分辨體認(rèn)、分類和解釋，對輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病之發(fā)病機(jī)制、早期診斷、轉(zhuǎn)化預(yù)測和療效評價(jià)均具有重要的研究意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。一、形式分類方式方法1.阿爾茨海默病診斷的形式分類流程〔1〕訓(xùn)練數(shù)據(jù)集：數(shù)據(jù)集須知足兩個(gè)要求，一是樣本量充足，以突出群體特點(diǎn)，進(jìn)而降低個(gè)體差異對分類的影響；二是具有突出群體特點(diǎn)之屬性或特征，此為分類的標(biāo)準(zhǔn)和根據(jù)?！?〕特征提取和數(shù)據(jù)降維：訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包括生物學(xué)標(biāo)記、MRI、PET等影像學(xué)特征和神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)。華而不實(shí)，生物學(xué)標(biāo)記和神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)的數(shù)據(jù)維度較低，無需降維即可直接應(yīng)用。而神經(jīng)影像學(xué)的體數(shù)據(jù)，由于以體素為單位，如對于512512120大小的體數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量極為龐大，即便經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后獲得差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素，一般可以達(dá)數(shù)萬甚至十?dāng)?shù)萬。關(guān)于皮質(zhì)厚度的測量，也是基于體素的方式方法，數(shù)據(jù)量亦極其龐大。如此龐大的數(shù)據(jù)，若直接將其作為特征，既增加計(jì)算量，分類時(shí)又存在大量冗余，故應(yīng)對其特征進(jìn)行降維，挑選有效特征或進(jìn)行特征轉(zhuǎn)換，以新的低維度特征表征樣本屬性?！?〕模型訓(xùn)練和最優(yōu)化：通過輸入訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和已經(jīng)知道分類標(biāo)簽，采用分類器計(jì)算獲得一項(xiàng)區(qū)分類別的規(guī)則。能夠選擇多種監(jiān)督學(xué)習(xí)的計(jì)算方式方法如支持向量機(jī)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、決策樹等，模型參數(shù)亦可根據(jù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集進(jìn)行最優(yōu)化調(diào)整。穿插驗(yàn)證法是一種廣泛應(yīng)用于參數(shù)調(diào)節(jié)的方式方法，Nfold穿插驗(yàn)證即是將數(shù)據(jù)隨機(jī)分為N份，華而不實(shí)〔N-1〕份作為訓(xùn)練，剩余1份進(jìn)行測試。不斷重復(fù)該經(jīng)過直至每一子集均進(jìn)行一次測試集，然后計(jì)算整體錯(cuò)誤率。〔4〕分類測試：經(jīng)過訓(xùn)練的模型和參數(shù)用于數(shù)據(jù)測試，一般將測試數(shù)據(jù)集和訓(xùn)練數(shù)據(jù)集分開，二者無關(guān)聯(lián)性；若數(shù)據(jù)量較少，可采用穿插驗(yàn)證法以檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆诸愋Ч?.特征選擇與降維特征是個(gè)體在某一特定經(jīng)過中可測量的屬性，通過機(jī)器學(xué)習(xí)方式方法，這些特征可進(jìn)行分類辨別。華而不實(shí)的冗余特征和非相關(guān)特征既增加運(yùn)算時(shí)間，又降低分類和預(yù)測準(zhǔn)確率[18].特征選擇是選擇原始特征的一個(gè)子集，該子集能夠較好代表原始特征，在保證準(zhǔn)確率的條件下，能夠盡可能減少數(shù)據(jù)維度，主要是減少或剔除冗余特征和非相關(guān)特征。冗余特征系指兩項(xiàng)或多項(xiàng)特征高度相關(guān)，多余特征無法提供更多的類別信息，故可通過選擇較少的獨(dú)特特征來表征數(shù)據(jù)。非相關(guān)特征系指與類別完全無相關(guān)性的特征，在分類預(yù)測中是純粹噪聲，可引起偏差，主要發(fā)生于對研究對象缺乏足夠了解時(shí)。3.分類器分類器能夠分為兩類：一類是統(tǒng)計(jì)分析方式方法，另一類是機(jī)器學(xué)習(xí)方式方法。常用的統(tǒng)計(jì)分析方式方法有樸素貝葉斯、K近期鄰法、線性判別式法、二次判別式法或貝葉斯網(wǎng)絡(luò)等；常用的機(jī)器學(xué)習(xí)方式方法包括決策樹、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[19].Chen和Herskovits[20]對7種分類器〔判別式分析、邏輯回歸、樸素貝葉斯、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、決策樹、支持向量機(jī)和多層感悟器〕診斷早期輕度認(rèn)知損害的效果進(jìn)行比擬，結(jié)果顯示，以全腦91個(gè)加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所〔MNI〕腦區(qū)為特征時(shí)，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)的區(qū)分能力較判別式分析和邏輯回歸高7%,且前兩者的錯(cuò)誤率僅為后兩者的50%;以內(nèi)側(cè)顳葉鄰近的12個(gè)MNI腦區(qū)為特征時(shí)，判別式分析和邏輯回歸的區(qū)分能力提高，其與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)的差距減少3%,且錯(cuò)誤率也接近。對模型普遍性的評價(jià)表示清楚，所有模型的訓(xùn)練效果與測試效果均存在一定差異，訓(xùn)練準(zhǔn)確率普遍高于測試準(zhǔn)確率[20].與此同時(shí)，線性模型的普遍性優(yōu)于非線性模型，測試準(zhǔn)確率與訓(xùn)練準(zhǔn)確率更接近。Plant等[21]分別采用貝葉斯分類器、支持向量機(jī)、特征區(qū)間投票對阿爾茨海默病進(jìn)行預(yù)測，三者區(qū)分正常老齡化與阿爾茨海默病的效果比擬，貝葉斯分類器、支持向量機(jī)、特征區(qū)間投票的分類準(zhǔn)確率分別為92%、90%和78%;對于輕度認(rèn)知損害轉(zhuǎn)化分類，三者的分類準(zhǔn)確率分別為91.67%、95.83%和95.83%.二、形式分類方式方法在阿爾茨海默病診斷中的應(yīng)用形式分類方式方法廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病的輔助診斷，例如區(qū)分正常老齡化與阿爾茨海默病、正常老齡化與輕度認(rèn)知損害[22]、正常老齡化與阿爾茨海默病病變經(jīng)過[23]、轉(zhuǎn)化型輕度認(rèn)知損害與非轉(zhuǎn)化型輕度認(rèn)知損害[24].分類所采用的特征包括診斷標(biāo)準(zhǔn)建議的多種生物學(xué)標(biāo)記，既有神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，也包括腦脊液生化標(biāo)記[12,2526],例如，A沉積的檢測，既可采用11C匹茲堡復(fù)合物B〔11CPIB〕PET,亦可直接測定腦脊液A水平，證實(shí)A沉積早于阿爾茨海默病，甚至發(fā)生于任何認(rèn)知損害異常感覺和狀態(tài)前[27].其他阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)功能變化，如突觸功能下降，既可采用18FFDGPET[28],可以直接測定腦脊液tau蛋白水平；神經(jīng)元缺失致腦萎縮，可采用構(gòu)造性MRI測定腦體積變化；白質(zhì)纖維束變化則以DTI最佳。上述生物學(xué)標(biāo)記的變化均與阿爾茨海默病病程不同階段密切相關(guān)，對預(yù)測和追蹤病情進(jìn)展有重要價(jià)值[27,29].輕度認(rèn)知損害是定義明確的臨床綜合征，包括記憶力及其他認(rèn)知功能減退[30],為正常老齡化與阿爾茨海默病之間的過渡階段。輕度認(rèn)知損害患者是進(jìn)展至阿爾茨海默病的高危人群，因而，對阿爾茨海默病及其前期輕度認(rèn)知損害階段早期診斷的需求越來越迫切，若能在疾病初期予以干涉，可延緩病情，甚至可穩(wěn)定認(rèn)知功能狀態(tài)[31].基于此，大量研究應(yīng)用形式分類方式方法診斷輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病，華而不實(shí)不同模態(tài)的數(shù)據(jù)包括構(gòu)造性MRI、fMRI、PET、DTI和腦脊液檢測，既可單獨(dú)應(yīng)用亦可聯(lián)合應(yīng)用，均可成功區(qū)分正常老齡化與阿爾茨海默病，正常老齡化與輕度認(rèn)知損害，其分類準(zhǔn)確率分別為82.70%[32]~100%[33]和71.09%[34]~100%[35].盡管多模態(tài)聯(lián)合方式方法并非均能獲得最有效結(jié)果，但大多數(shù)文獻(xiàn)仍建議采用多模態(tài)聯(lián)合方式方法作為特征以提高不同群組之間的分類準(zhǔn)確性，例如，fMRI與PET聯(lián)合應(yīng)用可使正常老齡化與輕度認(rèn)知損害的分類準(zhǔn)確率達(dá)100%,而單純應(yīng)用fMRI的分類準(zhǔn)確率僅為87%[33].這是由于腦萎縮是阿爾茨海默病的顯著標(biāo)記，早期診斷研究主要以神經(jīng)解剖學(xué)為分類根據(jù)，如以海馬為興趣區(qū)〔ROI〕可較好區(qū)分正常老齡化與阿爾茨海默病，其分類準(zhǔn)確率為94%、靈敏度96%、特異度92%,其區(qū)分正常老齡化與輕度認(rèn)知損害分別為83%、83%和84%[36].晚近研究應(yīng)用靜息態(tài)fMRI從大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)分析角度進(jìn)行分類，亦獲得類似結(jié)果[371.形式分類方式方法不僅適用于區(qū)分正常老齡化與阿爾茨海默病，對不同原因引起的癡呆亦同樣有效。Klppel等[1]研究顯示，MRI形式分類方式方法區(qū)分正常老齡化與阿爾茨海默病的準(zhǔn)確率約為95%,區(qū)分阿爾茨海默病與額顳葉癡呆〔FTD〕的準(zhǔn)確率亦可達(dá)89.20%;同時(shí)證實(shí)該項(xiàng)機(jī)器學(xué)習(xí)方式方法具有普遍性，不同研究中心獲得的數(shù)據(jù)均能到達(dá)類似效果。隨后Klppel等[39]又對機(jī)器診斷與放射科醫(yī)師人工診斷結(jié)果進(jìn)行比擬，指出計(jì)算機(jī)輔助診斷更具臨床應(yīng)用潛力。關(guān)于不同病因的癡呆分類，2018年，Dukart等[40]研究顯示，構(gòu)