利尿藥老師的第一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日學(xué)習(xí)要求掌握常用利尿藥的分類和作用機(jī)制

熟悉代表藥以外其他常用利尿藥的特點(diǎn)了解脫水藥的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用重點(diǎn)學(xué)習(xí)各類代表藥呋噻咪、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)依地尼酸、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利、氯酞酮、乙酰唑胺等甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖、尿素第二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)利尿藥利尿藥是作用于腎臟、促進(jìn)體內(nèi)電解質(zhì)及水的排泄，使尿量增多的藥物。用于治療水腫,亦用于高血壓、腎結(jié)石等非水腫性疾病的治療。第三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日腎單位第四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)

PhysiologicalBasisofDiureticAgent腎小球?yàn)V過(guò)Glomerularfiltration

原尿：血液流經(jīng)腎小球，濾去血漿蛋白和有形成分外而生成的液體。正常人：24小時(shí)腎小球過(guò)濾的原尿量達(dá)180L，但最終排出的終尿僅為1～2L，說(shuō)明約99%的原尿在腎小管被重吸收。原尿量的多少取決于腎血流量及有效濾過(guò)壓。強(qiáng)心苷(Cardiacglycoside),氨茶堿(Aminophyline)第五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日B.腎小管重吸收和分泌(Tubular

reabsorption&secretion)近曲小管(Proximaltubule)原尿中Na+量的60～65%在此段被重吸收，近85%NaHCO3及60%的H2O也在此段被重吸收。Na+重吸收的方式：☆通過(guò)基側(cè)膜上的鈉泵（Na+，K+-ATP酶）驅(qū)動(dòng)腎小管細(xì)胞內(nèi)Na+移入組織間液；☆管腔膜上的Na+-H+反向轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（antiporter）按1：1比例將細(xì)胞內(nèi)的H+分泌到管腔液中，同時(shí)將管腔液中的Na+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，再由鈉泵轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間液中。第七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日1) Na+重吸收

*Na+/H+

交換子(exchanger):

H+的產(chǎn)生需碳酸酐酶（carbonicanhydrase,CA),

CAI可抑制該過(guò)程。

CA

H2O＋CO2 H2CO3H＋＋HCO3－

分泌到管腔液中，換Na＋ 第九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

*管腔pH降低，啟動(dòng)Cl-/堿交換子Cl-/base-exchanger),最終凈吸收NaCl(sodiumchloride)

2) 帶水重吸收

2.髓袢降支(Descendinglimb)

只高度通透水3.髓袢升支(Ascendinglimb)第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日1) Na+

重吸收。呋塞米(Furosemide)抑制該過(guò)程。

由Na+/K+/2CI-共轉(zhuǎn)運(yùn)子(Na+/K+/2CI-Cotransporter)驅(qū)動(dòng)

Na+和2CI-轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間液髓質(zhì)高滲

K+在細(xì)胞內(nèi)蓄積由鉀通道回管腔管腔正電位↑驅(qū)動(dòng)Ca2+、Mg2+

重吸收2) 原尿中30%~35%的Na+在此段被重吸收，而不伴有水的重吸收。第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日稀釋功能：

原尿流經(jīng)髓袢升枝時(shí)，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時(shí)，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進(jìn)而形成無(wú)溶質(zhì)的凈水(freewater,CH2O)。濃縮功能：

當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時(shí)，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴(kuò)散出集合管，大量的水被再吸收回去、稱凈水的再吸收。第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日當(dāng)髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部對(duì)NaCl的再吸收被抑制時(shí)腎的稀釋功能降低（凈水，即非滲透壓所吸引的水生成減少）腎的濃縮功能也降低（凈水再吸收減少），排出大量滲透壓較正常尿?yàn)榈偷哪蛞?，就能引起?qiáng)大的利尿作用第十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.遠(yuǎn)曲小管和集合管(Distalandcollectingtubules)

Na+重吸收

Na+-Cl-

共轉(zhuǎn)運(yùn)子(cotransporter)–噻嗪類(thiazide)Na+-K+

交換子(exchanger)，醛固酮促進(jìn)該過(guò)程–螺內(nèi)酯(spironolactone)2)水在ADH的作用下被大量重吸收。

第十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

第十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日利尿藥利尿作用機(jī)制與利尿藥分類抑制髓袢升枝粗段K+-Na+-2Clˉ同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Na+重吸收↓髓袢對(duì)尿稀釋作用與集合管對(duì)尿濃縮作用均↓排出：Na++++K++Clˉ++++、Ca2++Mg2++.呋噻米等強(qiáng)利尿藥第二十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（運(yùn)曲小管開始部）對(duì)NaCl重吸收腎稀釋功能↓排出：Na+++K++Clˉ+++噻嗪類等中效利尿藥第二十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日直接或間接抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管的Na+-K+交換排Na+保K+弱效利尿藥第二十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第二十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日Tubulartransportsystemsandsiteofactionofdiuretics.①acetazolamide，②furosemide，③thiazide,④aldosteroneantagonists.第二十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日高效能利尿藥（Highefficacydiuretics）第二十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日呋塞米 furosemide(速尿)作用:1.利尿作用使腎小管對(duì)Na+的重吸收由原來(lái)的99.4%下降為70％-80％利尿作用強(qiáng)大。

第二十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日2.袢利尿藥通過(guò)對(duì)血管床的直接擴(kuò)張作用影響血流動(dòng)力學(xué)。擴(kuò)張全身靜脈,

增加心力衰竭患者全身靜脈容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量（促進(jìn)PGs的合成有關(guān))。第二十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日利尿作用機(jī)制:

抑制髓袢升支

Na+/K+/2CI-CotransporterNa+

、K+

、CI-

重吸收減少髓質(zhì)間液NaCl減少滲透壓降低集合管重吸收水減少。尿排Na+

、K+

、CI-、水、*Ca2+、*Mg2+

增加。

*K+

重吸收減少，管腔液正電位下降，

Ca2+、Mg2+

重吸收減少。

第二十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)用：1.

水腫：嚴(yán)重水腫，不常規(guī)應(yīng)用2.

急性肺水腫和腦水腫

★擴(kuò)血管★利尿3.

預(yù)防急慢性腎衰：★擴(kuò)血管增加腎血流量★利尿沖洗腎小管4.

加速毒物排出：配合輸液5.高血鉀癥和高血鈣癥第二十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)1.水與電解質(zhì)紊亂低血容量低血鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無(wú)力及心律失常等，嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。低血鈉低氯堿血癥等。注意糾正低血Mg2+第三十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日2.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。3.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時(shí)性耳聾，腎衰者易發(fā)生。原因：耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān)，耳毒性主要發(fā)生在使用高劑量利尿藥時(shí)。4.其他偶有皮疹、骨髓抑制。第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日本類其他藥物：依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸）布美他尼（bumetanide）第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日中效能利尿藥

噻嗪類 thiazide

本類藥物作用相似，僅所用劑量不同，但均能達(dá)到同樣效果。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本類藥物的原形藥物，常用的噻嗪類尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。

第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日利尿藥作用從弱到強(qiáng)的順序依次為：氯噻嗪(chlorothiazide)

氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)

氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)

芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)

環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)。其他如吲噠帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它們雖無(wú)噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，其利尿作用與噻嗪類相似。第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide作用和作用機(jī)制

1.利尿：溫和、持久

抑制遠(yuǎn)曲小管Na+

/Cl－cotransporter

抑制NaCl重吸收 尿排Na+

、Cl－、水、*K+

*遠(yuǎn)曲小管Na+

集合管Na+-K+交換第三十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

2.抗利尿減少飲水抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性3.降壓

早期：利尿血容量減少長(zhǎng)期：排Na＋血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+減少Na+-Ca2+

交換減少細(xì)胞內(nèi)內(nèi)Ca2+

降低 血管擴(kuò)張，血壓下降。見下圖。第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日1.各種原因引起的輕、中度水腫2.高血壓輕、中度高血壓3.尿崩癥腎性尿崩癥及加壓素?zé)o效的垂體性尿崩癥

4.特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者(促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的遠(yuǎn)曲小管Ca2+的重吸收抑制尿鈣的排出)。應(yīng)用第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

不良反應(yīng)1.電解質(zhì)紊亂

低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。高血氨2.高尿酸血癥

與尿酸競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制，使尿酸排出減少。3.代謝異常：升高血糖抑制胰島素的釋放和組織對(duì)葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。高脂血癥：甘油三酯、LDL升高，HDL降低第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.加重腎功能不良使腎小球?yàn)V過(guò)率下降，血尿素氮增高5.其他偶有過(guò)敏性皮炎、粒細(xì)胞減少、血小板減少反應(yīng)。第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日弱效能利尿藥螺內(nèi)酯 spironolactone(安體舒通)

其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。

作用1.利尿作用弱、慢、久2.體內(nèi)醛固酮水平升高時(shí)，作用明顯。

第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)制

本藥與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞內(nèi)醛固酮受體抑制醛固酮－受體復(fù)合物的形成產(chǎn)生醛固酮相反的作用排Na+

、水，保K+

。

是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)用

各種與醛固酮升高有關(guān)的水腫(肝、腎、心性）;

充血性心力衰竭。不良反應(yīng)： 高血鉀，是保鉀利尿藥。 性激素樣副作用。

第四十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,但作用相似，二藥的作用并非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮，它們對(duì)腎上腺切除的動(dòng)物仍有保鉀利尿作用。均作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收。同時(shí)由于減少Na+的重吸收，使管腔的負(fù)電位降低，因此驅(qū)動(dòng)K+分泌的動(dòng)力減少，抑制了K+分泌，因而產(chǎn)生排Na+、利尿、保K+的作用。Amiloride高濃度尚可抑制Na+-H+交換和Na+-Ca2+交換（antiporters)。氨苯喋啶Triamterene阿米洛利amiloride第四十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)脫水藥（dehydrants）

脫水藥又稱滲透性利尿藥（osmoticdiuretics），包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖、尿素等。

機(jī)制：（1）↑血容量→↑腎小球?yàn)V過(guò)率（2）腎小