移植免疫

TransplantationImmunology學(xué)習(xí)內(nèi)容概述移植排斥機制移植排斥反應(yīng)的類型移植排斥反應(yīng)的防治原則與移植相關(guān)的免疫學(xué)問題21905

Carrell,小狗心臟移植1951 休姆，腎臟移植(最長存活6個月）1954 Murray，單卵雙生者腎移植成功1956

Thomas,白血病患者骨髓移植成功1959

Murray，放射線異卵雙胞胎腎移植1967 巴納德，異體心臟移植手術(shù)1979

CsA的發(fā)現(xiàn)80年后 器官移植廣泛應(yīng)用于臨床器官移植的發(fā)展史31912年諾貝爾獎獲得者AlexisCarrel(1873-1944)貢獻：1，血管縫合術(shù)2，抗菌液（次氯酸鈉溶液）4JosephE.Murray1954，同卵雙生間腎移植（存活8年，死于心肌梗塞）人類第一次成功的活體移植1990年諾貝爾獎獲得者EdwardDonnallThomas1956年，白血病患者成功進行了世界上首例骨髓移植5年代學(xué)者 主要貢獻1900Landsteiner*(1930) 確定人紅細胞主要的同種抗原1912Carrell*（1912） 器官移植1953Snell*(1980) H-2系統(tǒng)由K、D兩個位點組成1958Dausset*(1980) 發(fā)現(xiàn)第一個人類白細胞抗原（Mac）1967Benacerraf*(1980) McDevitt 發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中1975Doherty*(1996) 小鼠H-2D、K抗原對Tc殺傷病毒感染 細胞的限制作用1978Zinkernagel*(1996) MHC對T細胞發(fā)育分化的影響1990Murray和Thomas* 腎移植和骨髓移植

與器官移植相關(guān)的諾貝爾獎6器官移植現(xiàn)狀常用的移植器官：腎、心、肝、胰腺與胰島、甲狀旁腺、肺、骨髓、角膜。腎移植已成為良性終末期腎病（如慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎等）首選常規(guī)療法。一些腎移植40年的人仍然活著。7移植免疫相關(guān)概念組織移植或器官移植：

用正常的組織器官置換病變的或缺損的組織器官，以維持和重建生理功能。移植物(graftortransplant):被移植的部分供者（donor）：提供移植物的個體受者(recipient):接受移植物的個體移植免疫：組織器官移植引起的免疫應(yīng)答8移植的分類根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異分：自體移植（autotransplantation）同系移植（isotransplantation）同種異體移植（allotransplantation）異種移植（xenotransplantation）9自體移植移植物取自受者自身，不發(fā)生排斥反應(yīng)10同系移植基因完全相同的個體間（單卵雙生間、純系動物）移植，一般不發(fā)生排斥反應(yīng)11同種異體移植同種內(nèi)遺傳基因不同個體的移植，發(fā)生排斥反應(yīng)12異種移植異種動物間的移植：種間差異性更大，發(fā)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng)13

同種異體移植排斥機制14一，引起同種異體移植排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原（MHC抗原）次要組織相容性抗原(mH抗原）其它參與排斥反應(yīng)的抗原151,主要組織相容性抗原（MHC抗原）為什么MHC可導(dǎo)致強烈的移植排斥反應(yīng)？16MHC：多態(tài)性2121肽結(jié)合槽多態(tài)性肽結(jié)合槽1322m多態(tài)性MHCIMHCII主要基因座位的等位基因數(shù)目MHC：多基因性，共顯性表達19Q：為什么母親不對胎兒產(chǎn)生排斥反應(yīng)？202，次要組織相容性抗原(mH抗原）表達于機體組織細胞表面多態(tài)性基因編碼，可被MHC提呈引起GVHR21（1），與性別相關(guān)：Y染色體,表達于精子、表皮和腦細胞（2），常染色體編碼：HA1-5，可表達于機體所有組織細胞或血細胞3，其它參與排斥反應(yīng)的抗原

人類ABO血型抗原表達于紅細胞、肝腎組織細胞、血管內(nèi)皮細胞組織特異性抗原各組織特異性抗原的免疫原性不同排斥反應(yīng)：皮膚>腎>心>胰>肝如：VEC(血管內(nèi)皮細胞抗原）、皮膚SK抗原22排斥反應(yīng)的本質(zhì)：T細胞介導(dǎo)的、針對移植抗原的免疫應(yīng)答

識別“自己”與“非己”記憶性特異性可經(jīng)淋巴細胞轉(zhuǎn)移23二，識別同種抗原的機制T細胞是介導(dǎo)移植免疫的主要細胞無胸腺小鼠和大鼠不發(fā)生移植排斥注射T細胞后，可發(fā)生移植排斥(圖21-2）證據(jù)一初次排斥：10天初次排斥：10天輸入抗體輸入T細胞皮膚移植證據(jù)二再次排斥：3天2526證據(jù)三直接識別（directrecognition）：受者T細胞識別移植物APC表面同種異型MHC分子。間接識別（indirectrecognition）：受者T細胞識別由受者APC加工處理、來源于供者的MHC分子肽。27T細胞對同種抗原的識別機制：受28直接識別過程移植物中殘留白細胞（過客白細胞，APC)在血管接通后與受者T發(fā)生接觸。供者APC提呈MHC或pMHC，直接激活受者T細胞，形成同種異型反應(yīng)性T細胞在急性排斥反應(yīng)早期發(fā)揮重要作用特點：反應(yīng)迅速、反應(yīng)強烈29直接識別的分子機制MHC限制性：免疫細胞只能識別同種型MHC和抗原肽的細胞30現(xiàn)代免疫學(xué)觀點：TCR交叉識別pMHC復(fù)合物的復(fù)合結(jié)構(gòu)為什么受者T細胞可跨越MHC限制性，識別供者的pMHC?3132T細胞識別自身pMHCT細胞識別與自身pMHC結(jié)構(gòu)相似的供者MHCT細胞識別與自身pMHC結(jié)構(gòu)相似的供者pMHC33間接識別同種異型MHC抗原作為“非己”抗原，被APC遞呈。受者APC進入移植物攝取，提呈脫落的同種異型MHC分子TDH、活化CTL和B細胞，導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)較慢、反應(yīng)較弱。在急性排斥中、晚期以及慢性排斥中起重要作用34HostAPC受者APC吞噬供者抗原加工處理提呈抗原，激活T

CD8+T

CD4+T

CD8+THostTcell35直接識別和間接識別的比較CD4+Th363，移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機制體液免疫效應(yīng)細胞免疫應(yīng)答非特異性效應(yīng)37體液免疫應(yīng)答效應(yīng)CD4+Th2細胞激活，輔助B細胞活化；調(diào)理作用、ADCC、CDC、活化補體和免疫粘附，介導(dǎo)凝血、血小板聚集、溶解移植物細胞超急性排斥反應(yīng)和急性排斥反應(yīng)起作用

HLA抗體，ABO血型抗體，mH抗體等38細胞免疫應(yīng)答效應(yīng)CD4+Th1介導(dǎo)主要的排斥效應(yīng)Th1通過直接，間接識別移植抗原而激活產(chǎn)生CK(IL-2、TNF-、IFN-),激活Mφ單個核細胞（T,Mφ)細胞浸潤炎性CK釋放，DTH，損傷組織39Th17

重要的效應(yīng)細胞IL-17與急性排斥反應(yīng)程度正相關(guān)Treg

調(diào)控細胞數(shù)量與器官存活率正相關(guān)；誘導(dǎo)耐受CD8+CTL

直接識別殺傷移植物，發(fā)揮重要作用非特異性效應(yīng)機制移植物激活固有免疫應(yīng)答，引起炎癥反應(yīng)特異性排斥反應(yīng)始動機制：

非特異性損傷（機械性損傷；缺血/缺氧；缺血/再灌注，產(chǎn)生氧自由基），誘導(dǎo)細胞應(yīng)激，炎性“瀑布式”反應(yīng)，炎癥、損傷和死亡。41非特異性效應(yīng)分子：1，DAMP：HSP、HMGB1

促進炎性因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞活化2，促炎介質(zhì)：炎性因子：TNF-、IL-1、IL-6,上調(diào)CAM分子表達趨化因子：IL-8，趨化中性粒，單核，DC脂類炎癥介質(zhì)：參與炎癥反應(yīng)自由基：氧自由基，NO，細胞代謝障礙，損傷細胞膜3，體液中異常激活的級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)：補體，凝血，纖溶，激肽；組織細胞損傷的效應(yīng)機制42非特異性效應(yīng)細胞：1，中性粒細胞：參與炎癥反應(yīng)最重要的細胞。向移植物浸潤，釋放氧自由基等，造成組織損傷。2，NK細胞：KAR識別移植物MHC分子，激活，介導(dǎo)移植物損傷3，NKT細胞分泌IL-4，Th2分化43炎癥反應(yīng)溶解ADCClysisIL2,IFNTNF,NO2IL2,IL4,IL5IL2,TNF,IFN移植排斥的主要分子機制44移植排斥反應(yīng)的類型45同種異型移植排斥反應(yīng)包括：宿主抗移植物反應(yīng)（hostversusgraftreaction，HVGR）

常見于實質(zhì)器官移植移植物抗宿主反應(yīng)

（graftversushostreaction，GVHR）常見于骨髓移植，其它免疫細胞移植46

根據(jù)排斥反應(yīng)發(fā)生時間，HVGR分為：超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）急性排斥反應(yīng)（acuterejection）慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection）471，超急性排斥反應(yīng)術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)發(fā)生受者體內(nèi)存在天然（預(yù)存）Ab常見于：供、受者間ABO血型不相容受者血液中含有抗供者HLA抗體一旦發(fā)生，很難控制48分子機制：Ag-Ab結(jié)合激活補體，破壞靶細胞；補體活性片段引起血管通透性增高，中性粒細胞浸潤；活化血小板4950腎移植超急性排斥反應(yīng)腎小球：內(nèi)皮層細胞損傷纖維蛋白和血小板聚集形成血栓中性粒細胞浸潤臨床表現(xiàn)：急性小動脈炎，血栓形成、缺血、變性和壞死51不可逆性缺血、變性和壞死522，急性排斥反應(yīng)多發(fā)生于術(shù)后數(shù)天至2周，三個月后強度逐漸減弱最常見，使用免疫抑制劑可緩解病理特征：實質(zhì)性細胞壞死，伴有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤表現(xiàn)為急性血管炎和急性間質(zhì)炎53急性排斥反應(yīng)的分子機制：細胞免疫應(yīng)答為主CD4+Th1：介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，主要的損傷機制CTL：殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞巨噬細胞，NK細胞：組織損傷54后期，IgG類抗體激活補體，組織損傷細胞免疫應(yīng)答發(fā)揮主要作用T細胞，巨噬細胞，Ab介導(dǎo)肌細胞和內(nèi)皮細胞損傷炎癥反應(yīng)內(nèi)皮炎細胞損傷間質(zhì)炎55腎移植急性排斥反應(yīng)（炎性細胞浸潤）563，慢性排斥反應(yīng)術(shù)后數(shù)月、甚至數(shù)年影響移植器官長期存活的主要原因移植器官功能進行性減退和衰竭，血管內(nèi)膜增生和器官實質(zhì)纖維化為主要特點57機制尚不完全明確：1．免疫學(xué)機制（細胞免疫和體液免疫）：CD4+T細胞識別HLA活化，介導(dǎo)IV型超敏反應(yīng)Th2輔助B細胞產(chǎn)生Ab，激活補體反復(fù)發(fā)作的急性排斥反應(yīng)引起內(nèi)皮細胞損傷，分泌CK，引起肌細胞增生，動脈硬化，炎性細胞浸潤。是導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)的重要原因。Th17參與慢性排斥固有免疫，DAMP582．非免疫學(xué)機制：供者年齡原有并發(fā)癥（高血壓、高血脂）早期缺血-再灌注感染損傷T、M介導(dǎo)的慢性炎癥，DTH反應(yīng)細胞附著于血管內(nèi)皮受損部位,導(dǎo)致血管增生性損傷,纖維化淋巴細胞被Ag激活,誘導(dǎo)M分泌GF,血管平滑肌增生60慢性排斥反應(yīng)：動脈硬化61動脈管壁纖維化，管腔閉塞，內(nèi)膜和管周組織有單核細胞浸潤62移植物抗宿主反應(yīng)GVHR:

移植物中的同種異型反應(yīng)性淋巴細胞，識別宿主同種異型抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)常見于骨髓移植，是影響骨髓移植成功的首要因素也可見于胸腺、小腸、脾臟和肝移植以及免疫缺陷個體接受大量輸血時63GVHR發(fā)生條件：供、受者HLA型別不合移植物中含足夠數(shù)量成熟的淋巴細胞宿主的免疫功能狀態(tài)低下GVHR發(fā)生機制：移植物T細胞被宿主MHC等組織相容性抗原激活；增殖，分化為效應(yīng)T細胞；進入血液循環(huán)，攻擊宿主組織器官。64GVHR組織損傷機制：效應(yīng)T分泌CK(IL-2,IFN-,TNF-)，進一步激活T；CK具有細胞毒效應(yīng)，激活CTL,M,NK。難逆轉(zhuǎn)，可致命65損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)急性GVHD：皮膚、肝臟和腸道等上皮細胞壞死（含APC)。臨床表現(xiàn):皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸黏膜剝落，死亡慢性GVHD:一個或多個器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官功能進行性喪失GVHR表現(xiàn)：66GVHD67皮疹上皮細胞壞死移植排斥反應(yīng)的防治原則68供者的選擇：供者與受者間HLA相符，以降低移植物組織抗原的免疫原性移植物和受者預(yù)處理使用免疫抑制劑，抑制受者的免疫應(yīng)答；誘導(dǎo)受者對移植物的特異性免疫耐受；免疫監(jiān)測防治原則691，選擇組織型別相配的供者紅細胞ABO血型抗原配型檢測預(yù)存HLA抗體受者血清與供者淋巴細胞進行交叉細胞毒試驗HLA抗原分型:HLA-DR、HLA-B和HLA-A；骨髓移植配型要求高mH抗原分型：性別等交叉配型兩者淋巴細胞互為反應(yīng)細胞，混合培養(yǎng)7071黃色細胞：irradiatedormitomycinC交叉配型（Mixedlymphocytereaction，MLR)

HLA配型的臨床意義

722，移植物和受者預(yù)處理

移植物處理：充分清除移植物中的過客白細胞；在HLA不完全相合的骨髓移植中，預(yù)先清除骨髓移植物中成熟T細胞受者預(yù)處理：ABO血型不符者的移植，對受者輸入供者特異性血小板，去除天然抗A、B抗體；脾切除等73清除骨髓移植物中成熟的T細胞743，免疫抑制治療抑制代謝藥物：硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺免疫抑制藥物：環(huán)孢酶素A(CsA)、FK506和雷帕霉素、麥考酚酸酯1979年，CsA：肝移植存活率從30%提高到70%。應(yīng)用最為廣泛，毒性強阻斷IL-2轉(zhuǎn)錄，抑制T細胞增殖其他抗免疫細胞表面抗原的McAb，用于抑制相應(yīng)免疫細胞活化及功能（如抗CD25、CD3、CD4、CD8、ICAM-1的McAb等）；可的松75免疫抑制藥物的作用機制CyP76McAb的應(yīng)用774，誘導(dǎo)同種移植耐受誘導(dǎo)受者產(chǎn)生移植耐受的機制十分復(fù)雜，涉及免疫清除、失能、抑制和調(diào)節(jié)等策略：1，封閉同種反應(yīng)性TCR2,阻斷共刺激信號3，供者特異性輸血4，過繼輸入Treg細胞，未成熟DC5，定向調(diào)控Th細胞亞群分化6，阻斷細胞的局部浸潤78淋巴細胞亞群百分比和功能測定免疫分子水平測定（CK,Ab,補體等）5，免疫監(jiān)測79美國器官移植現(xiàn)狀80器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題81