制藥工業(yè)的微生物控制第1頁/共53頁

第十章制藥工業(yè)的微生物控制第1節(jié)制藥工業(yè)中的微生物污染第2節(jié)制藥工業(yè)中的消毒與滅菌第3節(jié)制藥工業(yè)中常用滅菌法驗證

（略）

牛牛文庫文檔分享第2頁/共53頁生產過程廠房和設備原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝藥物生產過程中可能產生的微生物污染的環(huán)節(jié)

牛牛文庫文檔分享第3頁/共53頁(1)GMP空氣潔凈級別：

A、B、C、D四級1、空氣一、藥物中微生物污染來源及其控制方法懸浮粒子微生物監(jiān)測靜態(tài)動態(tài)浮游菌沉降菌表面微生物

牛牛文庫文檔分享第4頁/共53頁潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定GMP各級別空氣懸浮粒子的標準

牛牛文庫文檔分享第5頁/共53頁懸浮粒子檢測器

牛牛文庫文檔分享第6頁/共53頁GMP潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4小時表面微生物接觸(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－要求最高

牛牛文庫文檔分享第7頁/共53頁浮游菌采集器

牛牛文庫文檔分享第8頁/共53頁浮游菌采集器

牛牛文庫文檔分享第9頁/共53頁①過濾法②紫外線③化學消毒法：甲醛、戊二醛、丙二醇、臭氧、過氧乙酸、乳酸、過氧化氫氣體、環(huán)氧乙烷等(2)空氣衛(wèi)生控制方法

牛牛文庫文檔分享第10頁/共53頁口服液體和固體腔道用藥（含直腸用藥）表皮外用藥品以上藥品生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應在D級潔凈區(qū)進行（3）藥品的生產操作環(huán)境潔凈級別

牛牛文庫文檔分享第11頁/共53頁無菌藥品的生產操作環(huán)境

潔凈度級別最終滅菌產品生產操作示例C級背景下的局部A級高污染風險的產品灌裝(或灌封)C級1.產品灌裝(或灌封)2.高污染風險產品的配制和過濾3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝(或灌封)4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級1.軋蓋2.灌裝前物料的準備3.產品配制(指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制)和過濾4.直接接觸藥品的包材和器具的終洗

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牛牛文庫文檔分享第13頁/共53頁2、制藥用水（1）種類、適用范圍及衛(wèi)生標準①飲用水②純化水③注射用水④滅菌注射用水

牛牛文庫文檔分享第14頁/共53頁①

飲用水天然水經凈化處理，符合國家《生活飲用水衛(wèi)生標準》。細菌總數(shù)≤100個/ml衛(wèi)生標準藥材凈制時的漂洗制藥用具的粗洗藥材的提取溶劑適用范圍制法：總大腸菌群耐熱大腸菌群大腸埃希菌每100ml水中不得檢出

牛牛文庫文檔分享第15頁/共53頁②純化水:飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得:細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤100個/ml衛(wèi)生標準配制普通藥物制劑的溶劑試驗用水滅菌制劑所用藥材的提取溶劑非滅菌制劑用器具的精洗用水適用范圍制法

牛牛文庫文檔分享第16頁/共53頁純化水制備機械過濾器活性炭過濾器5μm精密過濾器一級反滲透二級反滲透紫外線消毒器0.22μm微濾原水用水點

牛牛文庫文檔分享第17頁/共53頁③注射用水:純化水經蒸餾所得細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤10個/100ml細菌內毒素檢查:

內毒素量應＜0.25EU/ml衛(wèi)生標準配制注射劑用的溶劑或稀釋劑配制滴眼劑的溶劑注射用容器的精洗適用范圍制法

牛牛文庫文檔分享第18頁/共53頁④滅菌注射用水:注射用水經滅菌所得無菌檢查

細菌內毒素檢查:

內毒素量應＜0.25EU/ml衛(wèi)生標準注射用無菌粉末的溶劑注射劑的稀釋劑適用范圍制法

牛牛文庫文檔分享第19頁/共53頁（2）制藥用水的衛(wèi)生控制①熱力滅菌法②過濾法③紫外線④化學消毒法制藥用純化水設備水供水設備

牛牛文庫文檔分享第20頁/共53頁3、廠房建筑物和制藥設備（1）廠房建筑：選址、廠區(qū)規(guī)劃、設施、車間表面（2）制藥設備：材料、結構、清潔潔凈區(qū)的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。

牛牛文庫文檔分享第21頁/共53頁藥廠外景

牛牛文庫文檔分享第22頁/共53頁藥廠GMP車間

牛牛文庫文檔分享第23頁/共53頁振蕩篩/震動篩壓片機

牛牛文庫文檔分享第24頁/共53頁糖衣機膠囊填充機

牛牛文庫文檔分享第25頁/共53頁①熱力滅菌：高壓蒸汽滅菌、干烤法②紫外線③化學消毒法：甲醛、戊二醛、丙二醇、臭氧、過氧乙酸、乳酸、新潔爾滅、過氧化氫氣體、環(huán)氧乙烷等（3）衛(wèi)生控制方法

牛牛文庫文檔分享第26頁/共53頁4、藥物原輔料、包裝材料（1）原輔料①來源②衛(wèi)生學檢查:無菌檢查和微生物限度檢查③采用適宜方法消毒滅菌④存放條件

無菌原料非無菌原料

牛牛文庫文檔分享第27頁/共53頁（2）包裝材料①包裝用容器②包裝紙③運輸紙箱

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（3）控制方法：①植物來源中藥原料：洗凈、晾干、烘烤、輻射、微波②化學合成藥物：干熱、濕熱③中藥提取物：耐高溫的用高壓或流通蒸氣、微波；不耐高溫的用過濾除菌法④生化藥物原料：過濾除菌、環(huán)氧乙烷⑤包裝材料：高壓蒸汽滅菌、干熱、輻射、超聲波、臭氧、環(huán)氧乙烷

牛牛文庫文檔分享第29頁/共53頁制藥微波烘干殺菌設備④

牛牛文庫文檔分享第30頁/共53頁5、操作人員與工藝（1）操作人員①建立生產人員健康檔案

患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者，不得進入生物制品生產區(qū)進行操作或質量檢驗。②培養(yǎng)良好的個人衛(wèi)生習慣

牛牛文庫文檔分享第31頁/共53頁③潔凈區(qū)生產人員要求人數(shù)：少而精規(guī)范更衣消毒雙手（2）生產工藝

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牛牛文庫文檔分享第33頁/共53頁

牛牛文庫文檔分享第34頁/共53頁①注意個人衛(wèi)生②規(guī)范著裝③皮膚消毒：乙醇、新潔爾滅等（3）控制方法

牛牛文庫文檔分享第35頁/共53頁（1）熱力滅菌：干熱滅菌對耐熱固體、半固體制劑；高壓蒸汽滅菌對耐熱輸液；蒸汽滅菌法對小容量注射劑、口服液（2）過濾除菌法：對不耐熱制劑，如生物制品（3）輻射法：用途廣泛，尤其對不耐熱制劑（4）防腐劑：苯甲酸、山梨酸、硫柳汞等6、藥劑微生物控制方法：

牛牛文庫文檔分享第36頁/共53頁工業(yè)生產分發(fā)酵階段和提取階段兩過程：發(fā)酵階段：菌種→孢子制備→種子制備

→發(fā)酵（生物過程，上游）提取階段：發(fā)酵液預處理→提取和精制

→成品檢驗→成品包裝。（化學過程，下游）補充：7、微生物發(fā)酵滅菌（1）微生物發(fā)酵的一般工藝

牛牛文庫文檔分享第37頁/共53頁發(fā)酵階段（上游）提取階段（下游）

牛牛文庫文檔分享第38頁/共53頁發(fā)酵階段

牛牛文庫文檔分享第39頁/共53頁（2）發(fā)酵過程的微生物污染①雜菌：除生產菌外的任何微生物（包括噬菌體）。②污染：感染雜菌的發(fā)酵體系。

牛牛文庫文檔分享第40頁/共53頁③染菌的原因設備、管道、閥門漏損或滅菌不徹底培養(yǎng)基滅菌不徹底空氣凈化不好局部空間滅菌不徹底無菌操作不嚴或菌種不純等

牛牛文庫文檔分享第41頁/共53頁（3）發(fā)酵過程的微生物控制①培養(yǎng)基的滅菌耐高溫：濕熱滅菌不耐熱：濾過除菌法分批滅菌操作（實罐滅菌）連續(xù)滅菌操作（連消）

牛牛文庫文檔分享第42頁/共53頁②空氣的除菌方法發(fā)酵空氣的標準：連續(xù)一定流量的壓縮無菌空氣，潔凈度A級，或失敗率10－3。輻射法加熱滅菌靜電除菌化學法機械過濾：在發(fā)酵工業(yè)中，多用

牛牛文庫文檔分享第43頁/共53頁空氣過濾除菌的工藝流程粗濾提高空氣的潔凈度→壓縮除去空氣中油和水→空氣過濾器→獲得無菌空氣

牛牛文庫文檔分享第44頁/共53頁③發(fā)酵設備滅菌發(fā)酵罐種子罐計量罐空氣過濾器補料系統(tǒng)消泡系統(tǒng)相關管路發(fā)酵設備一般采用蒸汽滅菌。不同設備滅菌采用的蒸汽壓力和維持時間不同。

牛牛文庫文檔分享第45頁/共53頁二、制藥工業(yè)中常用滅菌法的驗證一般滅菌驗證用的生物指示劑：濕熱滅菌法甲醛熏蒸法過氧化氫滅菌法干熱滅菌法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法：嗜熱脂肪芽孢桿菌的芽孢菌片(ATCC7953)枯草芽孢桿菌黑色變種的芽孢菌片

(ATCC9372)短小芽孢桿菌E601的芽胞菌片(ATCC27142)

牛牛文庫文檔分享第46頁/共53頁三、藥物變質與防護

1、發(fā)生下列情況可認為藥品已被微生物污染：有病原微生物存在；無菌制劑中有活的微生物存在；非規(guī)定滅菌藥物中微生物超出一定的限度；微生物已死亡或已排除，其毒性代謝產物仍然存在；產品發(fā)生可被察覺的物理和化學變化。

牛牛文庫文檔分享第47頁/共53頁2、藥物變質的表現(xiàn)味色素粘度懸浮物沉淀藥物pH值改變產生氣泡等

牛牛文庫文檔分享第48頁/共53頁3、防止藥物微生物污染（1）了解微生物的來源,加強管理;（2）進行各項微生物檢查；（3）做好藥物保存的工作：可適當加防腐劑。

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小結制藥工業(yè)的微生物來源有水、